Спирива Респимат раствор для ингаляций 2,5 мкг/инг картридж с ингалятором Респимат 4 мл 60 ингаляций

действующее вещество: тиотропия бромида моногидрат, соответствующий тиотропию;

1 ингаляция содержит тиотропия бромида моногидрата 3,124 мкг, что соответствует 2,5 мкг тиотропия;

вспомогательные вещества: бензалкония хлорид, динатрия эдетат, вода очищенная, кислота хлористоводородная разведенная.

Раствор для ингаляций.

Основные физико-химические свойства:  картриджи объемом до 4,5 мл, заполненные жидкостью, зажатые в алюминиевые цилиндры для ингалятора РЕСПИМАТ, с вдавленной защитной прокладкой.

Другие препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей, ингаляционные средства. Антихолинергические средства. Тиотропия бромид.

Код АТХ R03B B04.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Тиотропия бромид является специфическим антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия. Тиотропий имеет сходное сродство с подтипами рецепторов от М1 до М5. В дыхательных путях тиотропия бромид конкурентно и обратимо связывается с М3-рецепторами бронхиальной гладкой мускулатуры, противодействуя холинергическому (бронхосуживающему) влиянию ацетилхолина, что приводит к расслаблению бронхиальных гладких мышц. Эффект был дозозависимым и длился более 24 часов. Поскольку тиотропий является местным бронхоселективным N-четвертичным антихолинергиком, при ингаляционном применении он демонстрирует приемлемый терапевтический диапазон до появления системных антихолинергических эффектов.

Фармакодинамические эффекты

Диссоциация тиотропия бромида, особенно из М3-рецепторов, является очень медленной. При этом период полувыведения значительно длиннее, чем у ипратропия. Диссоциация с M2-рецепторов является более быстрой, чем с M3, что в функциональных исследованиях in vitro выявило большую селективность (кинетически контролируемую) к субтипу рецептора М3, чем М2. Было обнаружено, что высокая активность, очень медленная диссоциация с рецепторов и местное селективное действие при ингаляционном введении клинически коррелировали со значительной и длительной бронходилатацией у пациентов с ХОБЛ и астмой.

Клиническая эффективность и безопасность для пациентов с ХОБЛ

Программа клинической разработки фазы III включала два одногодичные, два 12-недельные и два 4-недельные рандомизированные вдвойне слепые исследования с участием 2901 пациента с ХОБЛ (1038 пациентов получали по 5 мкг тиотропия). Однолетняя программа включала два плацебо-контролируемых испытания. Два 12-недельных испытания предусматривали контроль как активным препаратом (ипратропий), так и плацебо. Все шесть исследований предусматривали измерение легочной функции. Кроме того, два однолетних исследования включали определение частоты одышки, оценку качества жизни, связанного со здоровьем, и оценку влияния на частоту обострений.

Плацебо-контролируемые исследования. Легочная функция

Тиотропия раствор для ингаляции, который вводили 1 раз в сутки, обеспечил существенное улучшение легочной функции (объем форсированного выдоха за одну секунду и форсированная жизненная емкость легких) в течение 30 минут после первой дозы по сравнению с плацебо (среднее улучшение ОФВ1 через 30 минут: 0,113 литра; 95 % доверительный интервал (ДИ): от 0,102 до 0,125 литра, p< 0,0001). Улучшение легочной функции сохранялось в течение 24 часов в стабильном состоянии по сравнению с плацебо (среднее улучшение ОФВ1: 0,122 литра; 95 % ДИ: от 0,106 до 0,138 литра, p< 0,0001).

Фармакодинамически стабильное состояние было достигнуто через одну неделю.

Препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ существенно улучшил показатель утренней и вечерней максимальной объемной скорости выдоха в соответствии с ежедневными измерений пациентом по сравнению с плацебо (среднее улучшение максимальной объемной скорости выдоха: среднее улучшение утром на 22 & nbsp;л/мин; 95 & nbsp;% ДИ: от 18 до 55 & nbsp;л/мин, p & lt; 0,0001; вечером на 26 & nbsp;л/мин; 95 & nbsp;% ДИ: от 23 до 30 & nbsp;л/мин, p & lt; 0,0001). Применение препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ привело к снижению частоты применения бронходилататоров для неотложной помощи по сравнению с плацебо (среднее снижение частоты применения препаратов для неотложной помощи на 0,66 случая в сутки, 95% ДИ: от 0,51 до 0,81 случая в сутки, p< 0,0001).

Бронходилатирующие эффекты препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ сохранялись на протяжении всего однолетнего периода применения без признаков непереносимости.

Одышка, качество жизни, связанное со здоровьем, обострение ХОБЛ в долгосрочных 1-летних исследованиях.

Одышка. Препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ существенно снизил частоту возникновения одышки (по оценке на основе индекса транзиторной одышки) по сравнению с плацебо (среднее улучшение на 1,05 балла; 95 & nbsp;% ДИ: от 0,73 до 1,38 балла, p & lt; 0,0001). Улучшение продолжалось в течение всего периода лечения.

Качество жизни, связанное со здоровьем. Улучшение средней общей оценки пациентами качества жизни (измеренной на основе анкеты Госпиталя Святого Георгия для оценки дыхательной функции) при приеме препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ по сравнению с плацебо по результатам двух однолетних исследований на 3,5 балла (95 % ДИ: от 2,1 до 4,9, p< 0,0001). Снижение на 4 балла считается клинически значимым.

Обострение ХОБЛ

Результаты трех однолетних рандомизированных вдвойне слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний лечения препаратом СПИРИВА РЕСПИМАТ продемонстрировали существенное снижение риска обострения ХОБЛ по сравнению с плацебо. Обострение ХОБЛ определяли как комплекс по меньшей мере двух явлений/симптомов в органах дыхания продолжительностью три дня или более, для которых требуется изменение лечения (назначение антибиотиков и/или системных кортикостероидов и/или существенное изменение назначенных лекарственных средств для лечения органов дыхания). Лечение препаратом СПИРИВА РЕСПИМАТ привело к снижению риска госпитализации из-за обострения ХОБЛ (значительное снижение риска в крупномасштабном исследовании с участием пациентов с обострением).

Результаты совокупного анализа результатов двух испытаний фазы III и отдельного анализа дополнительного исследования с участием пациентов с обострением представлены в таблице 1. Все лекарственные средства для органов дыхания, за исключением антихолинергических средств и β-агонистов длительного действия, допускались в качестве сопутствующей терапии, то есть β-агонисты быстрого действия, ингаляционные кортикостероиды и ксантины. В исследовании влияния на обострение у пациентов с обострением также допускался прием β-агонистов длительного действия.

Таблица 1

Статистический анализ случаев обострения ХОБЛ и случаев госпитализации из-за обострения ХОБЛ у пациентов с ХОБЛ от умеренной до очень тяжелой степени

a Время до первого события: количество дней лечения до того момента, как у 25 % пациентов возникнет по меньшей мере одно обострение ХОБЛ/ случай госпитализации из-за обострения ХОБЛ. В исследовании A в 25 % пациентов, получавших плацебо, наблюдалось обострение до дня 112, тогда как в 25 % пациентов, получавших препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ, отмечалось обострение до дня 173 (p=0,09); в исследовании B в 25 % пациентов, получавших плацебо, наблюдалось обострение до дня 74, тогда как в 25 % пациентов, получавших препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ, отмечалось обострение до дня 149 (p< 0,0001).

b Соотношение рисков оценивали на основе модели пропорциональных рисков Кокса. Процентное соотношение снижения риска составляет 100 (1 ─ соотношение рисков).

c Пуасоновская регрессия. Снижение риска составляет 100 (1 ─ относительный риск).

d Объединение результатов было указано при разработке дизайна исследований. Конечные точки оценки обострения значительно улучшились в отдельных анализах результатов двух однолетних исследований.

Активно контролируемое долгосрочное исследование тиотропия

Долгосрочное крупномасштабное рандомизированное двойное слепое активно контролируемое исследование с периодом наблюдения до 3 лет было проведено для сравнения эффективности и безопасности применения препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ и СПИРИВА с ингаляционным устройством ХЕНДИХЕЙЛЕР (СПИРИВА) (5 711 пациентов получали препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ; 5 694 пациенты получали препарат СПИРИВА). Основными конечными точками были время до первого обострения ХОБЛ, время до наступления смерти по любой причине и в подопытном исследовании (906 пациентов) - минимальный ОФВ1 (до введения дозы).

Время до первого обострения ХОБЛ во время исследования был численно подобным при применении препаратов СПИРИВА Респимат и СПИРИВА (коэффициент риска (СПИРИВА Респимат/СПИРИВА) 0,98 с 95% ДИ от 0,93 до 1,03). Средний показатель времени до первого обострения ХОБЛ составил 756 дней при применении препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ и 719 дней при применении препарата СПИРИВА.

Бронхолитический эффект препарата СПИРИВА Респимат сохранялся в течение 120 недель и был подобен эффекту препарата СПИРИВА. Средняя разница в минимальном ОФВ1 в группе применения препарата СПИРИВА Респимат и группе применения препарата СПИРИВА составляла -0,010 & nbsp;л (95 & nbsp;% ДИ -0,038 до 0,018 & nbsp;л).

В постмаркетинговом сравнительном исследовании TIOSPIR препаратов СПИРИВА РЕСПИМАТ и СПИРИВА с устройством ХЕНДИХЕЙЛЕР продемонстрировано подобные показатели летальности по всем причинам, включая контроль жизненно важных состояний, в исследуемых группах препаратов (соотношение рисков (СПИРИВА с устройством ХЕНДИХЕЙЛЕР/СПИРИВА РЕСПИМАТ): 0,96, 95 % ДИ 0,84-1,09). Экспозиция лечения составляла соответственно 13 135 и 13 050 пациенто-лет.

В плацебо-контролируемых исследованиях с отслеживанием жизненных показателей до конца запланированного периода лечения в группе препарата СПИРИВА Респимат зарегистрировано увеличение показателя смертности по любой причине по сравнению с группой плацебо (соотношение показателей (95  % доверительный интервал) 1,33 (0,93, 1,92) с продолжительностью лечения препаратом СПИРИВА РЕСПИМАТ 2574 пациенто-лет; повышение уровня смертности наблюдалось у пациентов с известными нарушениями сердечного ритма. В группе препарата СПИРИВА наблюдалось снижение риска смерти на 13 % (соотношение рисков, включая контроль жизненных показателей (тиотропий/плацебо), = 0,87; 95 % ДИ от 0,76 до 0,99). Экспозиция лечения препаратом СПИРИВА составляла 10 927 пациенто-лет.  Повышение  риска смерти не наблюдалось  в подгруппе пациентов с известными нарушениями сердечного ритма в плацебо-контролируемом исследовании препарата СПИРИВА, а также в исследовании TIOSPIR сравнения препаратов СПИРИВА РЕСПИМАТ и СПИРИВА.

Клиническая эффективность и безопасность для пациентов с астмой

Клиническая программа фазы III для взрослых пациентов с персистирующей астмой включала два 1-летние рандомизированные вдвойне слепые плацебо-контролируемые исследования с участием 907 пациентов с астмой (453 пациенты, которые получали препарат СПІРИВА РЕСПІМАТ), которым применяли комбинированное лечение ингаляционным кортикостероидом (ИКС) (≥  800 мкг будесонида/сутки или эквивалент) и β-агонистами длительного действия. Исследование включало измерение легочной функции и оценку тяжелых обострений как первичные конечные точки.

Исследование PrimoTinA с участием пациентов с астмой

В двух однолетних исследованиях у пациентов, у которых сохранялись симптомы астмы на фоне поддерживающего лечения, включавшего по крайней мере ИКС (≥ 800 мкг будесонида/сутки или эквивалент) в комбинации с β-агонистами длительного действия, препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ демонстрировал клинически значимое улучшение легочной функции по сравнению с плацебо при применении в комбинации с основным лечением.

На 24 неделе среднее улучшение показателей пикового и минимального ОФВ1 составило 0,110 литра (95 % ДИ: от 0,063 до 0,158 литра, p< 0,0001) и 0,093 литра (95 % ДИ: от 0,050 до 0,137 литра, p< 0,0001) соответственно. Улучшение функции легких по сравнению с плацебо сохранялось в течение 24 часов.

В исследованиях PrimoTinA у больных с астмой лечение пациентов (N=453) комбинацией ИКС с β-агонистами длительного действия и тиотропием снизило риск развития тяжелых обострений астмы на 21 % по сравнению с лечением пациентов (N=454) комбинацией ИКС с β-агонистами длительного действия и плацебо. Снижение риска с точки зрения средней частоты тяжелых обострений астмы за один пациенто-год составляло 20 %.

Эти результаты подтверждались снижением риска ухудшения астмы на 31 % и снижением риска на 24 % с точки зрения средней частоты ухудшения астмы за один пациенто-год (см. таблицу 2).

Таблица 2

Обострение у пациентов, у которых сохранялись симптомы астмы на фоне применения ИКС (≥800 мкг будесонида/сутки или эквивалент) в комбинации с β-агонистами длительного действия (исследование PrimoTinA с участием больных астмой)

a ≥ 800 мкг будесонида/сутки или эквивалент.

b Соотношение рисков, доверительный интервал и p-значение, полученные на основе модели пропорциональных рисков Кокса, при учете только эффективного лечения. Процентное соотношение снижения риска составляет 100 (1 ─ соотношение рисков).

c Время до первого события: количество дней до лечения до того момента, как у 25 %/50 % пациентов возникло по крайней мере одно серьезное обострение астмы/ухудшение астмы.

d Относительный риск был установлен на основе пуасоновской регрессии с использованием логарифмической экспозиции (в годах) в качестве коррекции. Процентное снижение риска составляет 100 (1 ─ относительный риск).

Пациенты детского возраста

ХОБЛ

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства подавать результаты исследований препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ во всех подгруппах пациентов детского возраста с ХОБЛ (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении пациентам детского возраста).

Астма

Все исследования фазы III для пациентов детского возраста с персистирующей астмой (1─17 лет) представляли собой рандомизированные двойные слепые и плацебо-контролируемые испытания. Все пациенты получали основное лечение, которое включало ИКС (ингаляционные кортикостероиды).

Тяжелая астма

Подростки 12─17 лет

В 12-недельное исследование PensieTinA-asthma было зачислено 392 пациента (130 лечились препаратом СПИРИВА РЕСПИМАТ), у которых сохранялись симптомы астмы на фоне получения высокой дозы ИКС (ингаляционные кортикостероиды) с одним препаратом базисной терапии или средней дозы ИКС с двумя препаратами базисной терапии.

Для пациентов в возрасте 12─17 лет высокая доза ИКС составляла 800─1600 мкг будесонида/сутки или эквивалент, а средняя доза ИКС (ингаляционные кортикостероиды) - 400─800 мкг будесонида/сутки или эквивалент. Кроме того, пациенты в возрасте 12─14 лет могли получать дозу ИКС > 400 мкг будесонида/сутки или эквивалент и по меньшей мере один препарат базисной терапии или ≥ 200 мкг будесонида/сутки или эквивалент и по меньшей мере два препарата базисной терапии;

В этом исследовании при применении препарата СПІРИВА РЕСПІМАТ как вспомогательного средства к основному лечению наблюдалось значительное улучшение функции легких по сравнению с таковым при применении плацебо, однако различия в пиковом и остаточном значениях ОФВ1 (объема воздуха при форсированном выдохе за 1 секунду) не были статистически значимыми.

На 12 неделю среднее улучшение в пиковом и остаточном значениях ОФВ1 составило 0,090 л (95 % ДИ: от -0,019 до 0,198 л, p=0,1039) и 0,054 л (95 % ДИ: от -0,061 до 0,168 л, p=0,3605) соответственно.

На 12 неделю препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ значительно улучшил утреннюю и вечернюю максимальную скорость выдоха (МШВ) (утренняя 17,4 & nbsp;л/мин; 95 & nbsp;% ДИ: от 5,1 до 29,6 & nbsp;л/мин; вечерняя 17,6 & nbsp;л/мин; 95 & nbsp;% ДИ: от 5,9 до 29,6 & nbsp;л/мин).

Дети (6─11 лет)

В 12-недельное исследование VivaTinA-asthma было зачислено 400 пациентов (130 лечились средством СПИРИВА РЕСПИМАТ), у которых сохранялись симптомы астмы на фоне получения высокой дозы ИКС с одним препаратом базисной терапии или средней дозы ИКС с двумя препаратами базисной терапии. Высокая доза ИКС составляла > 400 мкг будесонида/сутки или эквивалент, а средняя доза ИКС ˗ 200 ─ 400 мкг будесонида/сутки или эквивалент.

В этом исследовании при применении препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ как вспомогательного средства к основному лечению наблюдалось значительное улучшение функции легких по сравнению с таковым при применении плацебо.

На 12 неделю среднее улучшение пикового и остаточного значений ОФВ1 составило 0,139 л (95 % ДИ: от 0,075 до 0,203 л, p< 0,0001) и 0,087 л (95 % ДИ: от 0,019 до 0,154 л, p=0,0117) соответственно.

Умеренная астма

Подростки (12─17 лет)

В 1-летнем исследовании RubaTinA-asthma у 397 пациентов (134 лечились препаратом СПИРИВА РЕСПИМАТ), у которых сохранялись симптомы астмы на фоне получения средней дозы ИКС (200─800 мкг будесонида/сутки или эквивалент у пациентов в возрасте 12─14 лет или 400─800  мкг будесонида/сутки или эквивалент у пациентов в возрасте 15─17 лет), при применении препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ в качестве вспомогательного средства к основному лечению наблюдалось значительное улучшение функции легких по сравнению с таковым при применении плацебо.

Дети (6─11 лет)

В 1-летнем исследовании CanoTinA-asthma у 401 пациента (135 лечились препаратом СПИРИВА РЕСПИМАТ), у которых сохранялись симптомы на фоне получения средней дозы ИКС (200─400 мкг будесонида/сутки или эквивалент) при применении препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ как вспомогательного средства к основному лечению наблюдалось значительное улучшение функции легких по сравнению с таковым при применении плацебо.

Дети (1─5 лет)

Одно 12-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы II/III (NinoTinA-asthma) было проведено с участием 101 ребенка (31 лечился средством СПИРИВА РЕСПИМАТ) с астмой, которые получали основное лечение, включавшее ИКС. У 98 пациентов для применения испытуемого препарата использовали портативный клапанный спейсер Aerochamber Plus Flow-Vu® с медицинской маской.

Первичной целью исследования была оценка безопасности, а оценка эффективности была поисковой целью.

Количество и процент пациентов, которые сообщили о побочных явлениях, независимо от связи с препаратом, приведены в таблице 3. В группе препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ количество побочных явлений астмы было ниже, чем при применении плацебо. Поисковая оценка эффективности не выявила различий между препаратом СПИРИВА Респимат и плацебо.

Таблица 3

Количество пациентов с побочными явлениями, зарегистрированными у ≥ 5 пациентов в исследовании NinoTinA-asthma (дети в возрасте от 1 до 5 лет)

*Термины низкого уровня по MedDRA в контексте преобладающего термина «бронхиальная астма»: «усиление бронхиальной астмы» или »обострение бронхиальной астмы»

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства подавать результаты исследований средства СПИРИВА РЕСПИМАТ в подпопуляции педиатрических пациентов в возрасте до 1 года (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении пациентам детского возраста).

Фармакокинетика.

Тиотропия бромид является нехиральным четвертичным аммониевым соединением, умеренно растворяющимся в воде. Тиотропия бромид доступен в виде раствора для ингаляций, применяемого с помощью ингалятора Респимат. Примерно 40 % ингалируемой дозы накапливается в легких, а остальная доза оседает в желудочно-кишечном тракте. Некоторые фармакокинетические данные, описанные ниже, были получены при применении более высоких доз, чем рекомендовано для терапии.

Абсорбция. Данные по мочевыделению после ингаляции раствора здоровым добровольцам дают возможность предположить, что примерно 33 % ингалированной дозы попадает в системный кровоток. Не ожидается влияния пищи на абсорбцию этого четвертичного аммониевого соединения. Абсолютная биодоступность раствора тиотропия для перорального применения составляет 2─3 %. Максимальная концентрация тиотропия в плазме наблюдалась через 5─7 минут после ингаляции. При стабильном состоянии максимальный уровень тиотропия в плазме у пациентов с ХОБЛ составлял 10,5 пг/мл и быстро снижался многостадийным образом. Стабильное состояние концентрации в плазме составлял 1,60 пг/мл. Состояние стабильной максимальной концентрации тиотропия в плазме 5,15 пг/мл устанавливалось через 5 минут после ингаляционного введения такой же дозы пациентам с астмой.

Системное действие тиотропия после ингаляционного введения последнего с помощью ингалятора РЕСПИМАТ было подобно системному действию тиотропия после ингаляционного введения с помощью устройства ХЕНДИХЕЙЛЕР.

Распределение Препарат на 72 % связывается с белками плазмы, объем распределения составляет 32 л/кг. Локальная концентрация в легких неизвестна, но, учитывая способ применения, предполагается высокая концентрация в легких. Исследования на крысах показали, что тиотропий не проникает сквозь гематоэнцефалический барьер каким-либо образом.

Биотрансформация. Степень биотрансформации малая. Это видно из выделения с мочой 74 % неизмененной субстанции после внутривенного введения здоровым молодым добровольцам. Эфир тиотропия бромида неферментативно распадается до спирта (N-метилскопина) и кислоты (дитиенилгликолевой кислоты), которые не связываются с мускариновыми рецепторами. Результаты исследования в условиях in vitro с микросомами печени человека и гепатоцитами человека свидетельствуют о том, что некоторая часть лекарственного средства (20 % дозы после внутривенного введения) метаболизируется путем зависимого от цитохрома P450 (CYP) зависимого окисления и последующей конъюгации глутатиона и образования различных метаболитов в фазе II биотрансформации.

Исследования in vitro на микросомах печени показали, что ферментативный путь может ингибироваться ингибиторами CYP 2D6 (и 3A4) хинидином, кетоконазолом и гестоденом. Таким образом, CYP 2D6 и 3A4 участвуют в метаболическом пути, который отвечает за выведение меньшей части дозы.

Тиотропия бромид даже в концентрациях, превышающих терапевтические, не ингибирует CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A в микросомах печени человека.

Элиминация. Величина эффективного периода полураспада тиотропия находится в пределах 27─45 ч после ингаляции у здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ. Величина эффективного периода полураспада тиотропия составляла 34 ч после ингаляции у пациентов с астмой. После внутривенного введения здоровым молодым добровольцам общий клиренс был 880 мл/мин. Тиотропий, введенный внутривенно, выделяется преимущественно с мочой (74 %). После ингаляции раствором у пациентов с ХОБЛ до установления состояния равновесия выделение с мочой составляет 18,6 % дозы (0,93 мкг), остаток не абсорбируется кишечником и выводится с калом.

После ингаляции раствором у здоровых добровольцев выделение с мочой составляет 20,1─29,4 % дозы, остаток не абсорбируется кишечником и выводится с калом.

У пациентов с астмой 11,9 % (0,595 мкг) дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение более 24 ч после применения в состоянии равновесия.

Почечный клиренс тиотропия превышает клиренс креатинина, что указывает на выделение в мочу.

После длительного применения ингаляции один раз в день у пациентов с ХОБЛ фармакокинетическое состояние равновесия достигалось на 7 день без дальнейшей кумуляции тиотропия.

Линейность / нелинейность. Тиотропий демонстрирует линейные фармакокинетические свойства в терапевтическом диапазоне независимо от фармацевтической формы.

Пациенты пожилого возраста. Как и для всех других лекарственных средств, которые в основном выводятся почками, применение тиотропия у пациентов пожилого возраста связано со снижением его почечного клиренса (347 мл/мин у пациентов с ХОБЛ < 65 лет по сравнению с 275 мл/мин у пациентов с ХОБЛ > 65 лет). Это не приводило к соответствующему увеличению величин AUC0-6,ss или Cmax,ss. У пациентов с астмой не было определено различий влияния тиотропия в зависимости от возраста пациента.

Пациенты с нарушениями функции почек.

После введения тиотропия (один раз в день путем ингаляций) у пациентов с ХОБЛ до получения состояния равновесия незначительная почечная недостаточность (клиренс креатинина 50─80  мл/мин) обусловила определенное повышение показателя AUC0-6,ss (на 1,8─30 %) и подобные показатели Cmax,ss по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 80 мл/мин).

У пациентов с ХОБЛ с нарушениями функции почек от умеренных до тяжелых (клиренс креатинина < 50   мл/мин) внутривенное введение разовой дозы тиотропия привело к удвоению общего воздействия (AUC0-4ч выше на 82   % и Cmax выше на 52 %) по сравнению с пациентами с ХОБЛ и нормальной функцией почек, что подтверждалось концентрацией тиотропия в плазме крови после ингаляций лекарственной формы сухой порошок. У пациентов с астмой со слабым нарушением функции почек (клиренс креатинина 50─80 мл/мин) тиотропий в виде ингаляций не приводил к соответствующему увеличению экспозиции по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушениями функции печени. Печеночная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тиотропия. Тиотропий в основном выделяется путем почечной элиминации (до 74 % у молодых здоровых добровольцев) и путем простого неферментативного расщепления эфира до фармакологически неактивных продуктов.

Пациенты с ХОБЛ японской национальности. Во время перекрестного сравнения средние максимальные концентрации тиотропия в плазме крови через 10 мин после введения дозы в состоянии равновесия были на 20─70 % выше у японских пациентов по сравнению с европейцами после ингаляций тиотропия, но признаков повышенной смертности или риска осложнений сердечных состояний у японских пациентов по сравнению с европейцами не было. Относительно других рас или этнических групп существует недостаточно фармакокинетических данных.

Пациенты детского возраста

Бронхиальная астма

Пиковая и общая экспозиция (AUC и мочевая экскреция) тиотропия у пациентов с астмой в возрасте 6─11 лет, 12─17 лет и ≥18 лет была сопоставимой. Учитывая мочевую экскрецию общая экспозиция тиотропия у пациентов в возрасте от 1 до 5 лет была на 52─60 % ниже, чем в других возрастных группах. После корректировки по площади поверхности тела данные относительно общей экспозиции во всех возрастных группах были сопоставимыми. Пациентам в возрасте от 1 до 5 лет для применения препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ использовали портативный клапанный спейсер с медицинской маской.

ХОБЛ

В программе ХОБЛ не принимали участия пациенты детского возраста (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Взаимосвязь фармакокинетика/фармакодинамика. Нет прямой взаимосвязи между фармакокинетикой и фармакодинамикой.

ХОБЛ

Препарат Спирива Респимат назначают для поддерживающей бронходилатирующей терапии для облегчения симптомов у пациентов с хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОБЛ).

Астма

Препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ назначают для дополнительной поддерживающей бронходилатирующей терапии взрослых и детей в возрасте от 6 лет с тяжелой астмой, перенесших одно или более тяжелых обострений астмы в течение предыдущего года (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакодинамика».).

Гиперчувствительность к тиотропия бромида, атропина или его производных, например к ипратропия или окситропия, или к другим компонентам препарата.

Несмотря на то, что специальные исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились, тиотропия бромид применяли совместно с другими препаратами, применяемыми в лечении ХОБЛ и астмы, включая симпатомиметические бронходилататоры, метилксантины, пероральные и ингаляционные стероиды, антигистаминные препараты, муколитики, модификаторы лейкотриенов, кромоны, антииммуноглобулин Е, без клинических данных о побочных реакциях.

Применение агонистов бета-адренорецепторов длительного действия и ингаляционных кортикостероидов не выявило влияния на тиотропий.

Сопутствующее применение тиотропия бромида с другими антихолинергическими препаратами не исследовалось и поэтому не рекомендуется.

Тиотропия бромид является бронходилататором, который назначают один раз в сутки для поддерживающей терапии. Препарат не предназначен для начального лечения острых приступов бронхоспазма, то есть для неотложной помощи. В случае острого приступа необходимо применять быстродействующие бета-2-агонисты.

Препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ нельзя применять как монотерапию для лечения астмы. Больные астмой должны продолжать принимать противовоспалительные лекарственные средства, например ингаляционные кортикостероиды, не изменяя дозу после введения препарата СПИРИВА Респимат, даже в случае возможного облегчения симптомов.

Могут возникать реакции гиперчувствительности немедленного типа после применения раствора для ингаляций тиотропия бромида.

Учитывая его антихолинергическую активность тиотропия бромид следует применять с осторожностью пациентам с закрытоугольной глаукомой, гиперплазией предстательной железы или обструкцией шейки мочевого пузыря.

Применение ингаляционных лекарственных средств может вызвать бронхоспазм, вызванный самой ингаляцией.

Тіотропій следует с осторожностью применять пациентам с недавно перенесенным инфарктом миокарда (< 6 месяцев), любой неустойчивой или опасной для жизни сердечной аритмией или же сердечной аритмией, что требовала вмешательства или изменения терапии в течение последнего года; госпитализацией из-за сердечной недостаточности (класс NYHA III или IV) в течение последнего года. Эти пациенты были исключены из клинических испытаний, поскольку могут испытывать антихолинергическое влияние препарата.

Поскольку концентрация препарата в плазме крови повышается со снижением почечной функции у пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин) тиотропия бромид можно применять только в случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Нет длительного опыта применения препарата пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности (см. раздел «Фармакокинетика»)

Пациентов необходимо проинструктировать о недопустимости попадания аэрозоля в глаза, поскольку это может привести к ускорению возникновения или ухудшения закрытоугольной глаукомы, боли или дискомфорта в глазах, временной нечеткости зрения, ощущение появления ореола или цветных пятен перед глазами в комбинации с покраснением глаза в виде гиперемии конъюнктивы и отека роговицы. При появлении указанных симптомов в любой комбинации следует прекратить применение тиотропия бромида и обратиться за специализированной медицинской помощью.

Сухость слизистой оболочки ротовой полости, наблюдаемая при антихолинергической терапии, может быть связана с зубным кариесом в случае длительной терапии.

Тиотропия бромид не следует применять чаще одного раза в сутки (см. раздел «Передозировка»).

СПИРИВА Респимат не рекомендуется при муковисцидозе. В случае применения пациентам с муковисцидозом препарат СПИРИВА Респимат может усилить проявления и симптомы муковисцидоза (например, серьезные побочные явления, обострение легочных заболеваний, инфекции дыхательных путей).

Вспомогательные вещества

Бензалкония хлорид может вызвать бронхолегочную обструкцию и затруднение дыхания. Пациенты с астмой подвержены повышенному риску этих побочных явлений. Препарат содержит 0,0011 мг бензалкония хлорида на каждую ингаляцию. Ингаляция - это доза, доступная пациенту после ее прохождения через мундштук. 2 ингаляции соответствуют одной терапевтической дозе.

Беременность

Существует очень мало данных по применению тиотропия беременными женщинами. Исследования на животных не показали отсутствие прямого или косвенного негативного влияния с точки зрения репродуктивной токсичности при применении препарата в клинически значимых дозах.

В качестве меры предосторожности желательно избегать применения препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ во время беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли тиотропия бромид с грудным молоком. Хотя исследования на грызунах продемонстрировали, что тиотропия бромид выделяется в грудное молоко лишь в небольших количествах, применение препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ не рекомендуется во время кормления грудью. Тиотропия бромид является соединением длительного действия. Решение о продлении/прекращении кормления грудью или о продлении/прекращении терапии препаратом СПИРИВА Респимат следует принимать, принимая во внимание преимущества кормления грудью для ребенка и преимущества терапии препаратом для матери.

Фертильность

Клинические данные о влиянии тиотропия на фертильность отсутствуют. Доклиническое исследование тиотропия показало отсутствие какого-либо негативного влияния на фертильность.

Исследований относительно способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось.

Головокружение или затуманивание зрения может влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Способ применения

Лекарственное средство предназначено только для ингаляционного применения. Картридж можно использовать только с ингаляционным устройством Респимат.

Два вдоха с помощью ингалятора Респимат содержат одну дозу.

Рекомендуемая доза для взрослых составляет 5 мкг тиотропия в виде двух ингаляций с помощью ингалятора РЕСПИМАТ один раз в сутки в одно и то же время суток.

Не следует превышать рекомендуемую дозу.

При лечении астмы польза от препарата в полной мере проявляется после нескольких доз лекарственного средства. Взрослым пациентам с тяжелой астмой тиотропий следует применять в дополнение к ингаляционным кортикостероидам (ИКС) (≥ 800 мкг будесонида/сутки или эквивалент) и по меньшей мере одного препарата поддерживающей терапии.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста могут применять препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ в рекомендованных дозах.

Пациенты с почечной недостаточностью могут применять препарат СПИРИВА Респимат в рекомендованных дозах. Относительно применения пациентам с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин, см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Пациенты с печеночной недостаточностью могут применять препарат в рекомендованных дозах (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети

Астма

Рекомендуемая доза для пациентов в возрасте от 6 до 17 лет составляет 5 мкг тиотропия в виде двух ингаляций с помощью ингалятора РЕСПИМАТ один раз в сутки в одно и то же время суток.

Подросткам (12─17 лет) с тяжелой астмой тиотропий следует применять в дополнение к ингаляционным кортикостероидам (800─1600 мкг будесонида/сутки или эквивалент) и одному препарату поддерживающей терапии или в дополнение к ингаляционным кортикостероидам (400─800 мкг будесонида/сутки или эквивалент) с двумя препаратами поддерживающей терапии.

Детям (6─11 лет) с тяжелой астмой тиотропий следует применять в дополнение к ингаляционным кортикостероидам (> 400 мкг будесонида/сутки или эквивалент) и одному препарату поддерживающей терапии или в дополнение к ингаляционным кортикостероидам (200─400 мкг будесонида/сутки или эквивалент) с двумя препаратами поддерживающей терапии.

Безопасность и эффективность препарата СПИРИВА Респимат для детей в возрасте 6─17 лет с умеренной астмой не установлено. Безопасность и эффективность препарата СПИРИВА Респимат для детей в возрасте до 6 лет не установлена. Имеющаяся информация представлена в разделах  «Фармакодинамика» и  «Фармакокинетика», но рекомендации по дозировке не могут быть предоставлены.

ХОБЛ

Опыта применения препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ детям (в возрасте до 18 лет) нет.

Муковисцидоз

Эффективность и безопасность применения препарата СПИРИВА Респимат не установлены (см. раздел «особенности применения»).

Способ применения

Это лекарственное средство предназначено только для ингаляционного применения. РЕСПИМАТ - это ингалятор, который генерирует спрей для ингаляции. Он предназначен для использования одним пациентом и применения многократных доз, выпускаемых одним картриджем.

Пациентам необходимо прочитать инструкцию по пользованию ингалятором Респимат перед началом применения препарата СПИРИВА Респимат.

Для обеспечения надлежащего применения лекарственного средства врач или другой специалист здравоохранения должен продемонстрировать пациенту, как применять ингалятор.

Инструкции по пользованию ингалятором РЕСПИМАТ и уходу за ним

Дети должны применять препарат СПИРИВА Респимат с помощью взрослого.

Пациенту необходимо использовать ингалятор ОДИН РАЗ В СУТКИ.

Каждый раз при применении делать ДВА ВДЫХАНИЯ.

Если препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ не применялся более 7 дней, вывельните одну ингаляцию, направив ингалятор вниз.

Если препарат СПИРИВА Респимат не применялся более 21 дня, повторите шаги 4─6 «Подготовка к использованию», пока не появится облачко аэрозоля. Затем повторите шаги 4─6 еще три раза.

Как ухаживать за ингалятором РЕСПИМАТ

Чистить мундштук, в том числе металлическую часть внутри мундштука, необходимо только влажной салфеткой из ткани или тканью минимум один раз в неделю.

Любое минимальное изменение цвета мундштука не влияет на функционирование ингалятора РЕСПИМАТ.

При необходимости протрите снаружи ингалятор РЕСПИМАТ влажной тканевой салфеткой.

Когда следует приобрести новый препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ

Ингалятор с препаратом СПИРИВА Респимат содержит 60 вдохов (30 доз) при применении согласно показаниям (два вдоха один раз в сутки).

Индикатор дозы показывает примерное количество остатка препарата.

Когда индикатор доходит до красной зоны шкалы, это означает, что раствора осталось примерно на 7 дней (14 вдохов).

Как только индикатор дозы достиг конца красной шкалы, ингалятор с препаратом СПИРИВА РЕСПИМАТ будет автоматически заблокирован - больше нет доз для высвобождения. С этого момента вернуть прозрачную основу будет невозможно.

Не позднее чем через три месяца после первого использования ингалятор с препаратом СПИРИВА РЕСПИМАТ необходимо выбросить, даже если не весь раствор был использован.

Подготовка к первому использованию

Ежедневное применение

Дети

Астма

Безопасность и эффективность препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ для детей в возрасте до 6 лет не установлено (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»).

ХОБЛ

Опыта применения препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ детям (в возрасте до 18 лет) нет.

Высокие дозы препарата могут вызвать антихолинергические признаки и симптомы.

Однако не наблюдалось системных антихолинергических побочных эффектов у здоровых добровольцев после разовой ингаляции дозы до 340 мкг тиотропия бромида. Дополнительно никаких существенных побочных эффектов, кроме сухости слизистых оболочек ротовой полости/горла и носовой полости, не наблюдалось после 14 дней применения при дозировке до 40 мкг тиотропия, раствора для ингаляций, у здоровых добровольцев, за исключением явного уменьшения выделения слюны после 7 дней применения.

Краткая информация о безопасности лекарственного средства

Многие из указанных нежелательных эффектов можно отнести к антихолинергическим свойствам тиотропия бромида.

Сводная таблица побочных реакций

Частота развития указанных ниже побочных реакций, наблюдавшихся в группе пациентов, принимавших тиотропия бромид, была рассчитана на основе сводных данных, полученных в результате проведения 7 плацебо-контролируемых клинических испытаний с участием больных ХОБЛ (3 282 пациента) и 12 плацебо-контролируемых клинических испытаний с участием взрослых пациентов и пациентов детского возраста, больных астмой (1930 пациентов), с периодами лечения от четырех недель до одного года.

Критерии оценки частоты развития побочных реакций:

очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 - <1/10); нечасто (≥1/1 000 - <1/100); редкие (≥1/10 000 - <1/1 000); редкие (<1/10 000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным).

Таблица 4

Описание отдельных побочных реакций

В ходе контролируемых клинических исследований с участием пациентов с ХОБЛ частыми нежелательными явлениями, ассоциирующимися с антихолинергическим воздействием, были такие, как сухость в ротовой полости. Они возникали примерно у 2,9 % пациентов. У больных астмой частота сухости в ротовой полости составила 0,83 %.

В ходе 7 клинических испытаний с участием больных ХОБЛ сухость в ротовой полости стала основанием для досрочного выхода из исследования 3 из 3 282 пациентов, получавших тиотропий (0,1 %). В ходе 12 клинических испытаний с участием больных астмой ни одного случая досрочного выхода из исследования из-за сухости в ротовой полости зафиксировано не было (1930 пациентов).

Серьезные побочные реакции, ассоциирующиеся с антихолинергическим влиянием, включают глаукому, запор, непроходимость кишечника, что включает паралитическую непроходимость кишечника и задержку мочи.

Пациенты детского возраста

База данных по безопасности включает 560 пациентов детского возраста (296 пациентов в возрасте 1─11 лет и 264 пациенты в возрасте 12─17 лет), принявших участие в 5 плацебо-контролируемых клинических испытаниях, в которых периоды лечения варьировались от 12 недель до одного года. Частота, тип и тяжесть нежелательных реакций у пациентов детского возраста подобны таковым у взрослых.

Другие категории пациентов.

Усиление антихолинергического влияния препарата может развиваться с увеличением возраста пациента.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителем следует сообщить обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua».

3 года.

Срок годности после первого применения ─3 месяца.

Хранить при температуре не выше 25°С. Не замораживать! Хранить в недоступном для детей месте!

По 4 мл в картридже (60 ингаляций); по 1 картриджу в комплекте с 1 ингалятором РЕСПИМАТ в картонной коробке.

По рецепту.

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ/Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

или

Берингер Ингельхайм Эспана, СА/Boehringer Ingelheim Espana, SA.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм на Рейне, Германия/Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.

или

Прат де ла Риба, 50, 08174 Сант Кугат дел Валлес (Барселона), Испания/Prat de la Riba, 50, 08174 Sant Cugat del Valles (Barcelona), Spain.