Розувастатин IC таблетки покрытые пленочной оболочкой 20 мг блистер №30

действующее вещество: розувастатин;

1 таблетка содержит розувастатина кальция 5,2 мг (в пересчете на розувастатин 5 мг) или розувастатина кальция 10,4 мг (в пересчете на розувастатин 10 мг), или розувастатина кальция 20,8 мг (в пересчете на розувастатин 20 мг), или розувастатина кальция 41,6 мг (в пересчете на розувастатин 40 мг);

вспомогательные вещества: MicroceLac® 100 (лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая), кальция гидрофосфат дигидрат, кросповидон, натрия гидрокарбонат, магния стеарат, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), титана диоксид (Е 171), триацетин, полисорбат.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета.

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Розувастатин. Код АТХ С10А А07.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, определяющего скорость реакции и превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для уменьшения уровня холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), таким образом уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамические эффекты

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ) и повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он также уменьшает уровень аполипопротеина В (АпоВ), холестерина, не связанного с липопротеинами высокой плотности (ХС-неЛПВП), ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и повышает уровень аполипопротеина А-И (АпоА-И) (см. табл. 1). Розувастатин также уменьшает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и АпоВ/АпоА-И.

Таблица 1

Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IІb

(откорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала терапии лекарственным средством, 90 % максимального эффекта - через 2 недели. Максимальный терапевтический ответ обычно достигается через 4 недели и продолжается в дальнейшем.

Клиническая эффективность и безопасность

Розувастатин эффективен в лечении взрослых с гиперхолестеринемией - с гипертриглицеридемией или без нее - независимо от расы, пола или возраста, а также в лечении пациентов особых групп, таких как больные сахарным диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией.

По объединенным данным исследований фазы III розувастатин эффективно снижал уровень ХС-ЛПНП у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний начальный уровень ХС-ЛПНП примерно 4,8 & nbsp; ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза (EAS; 1998); примерно у 80 % пациентов, принимавших розувастатин в дозе 10 мг, удалось достичь нормативного целевого уровня ХС-ЛПНП по EAS (< 3 ммоль/л).

В большом исследовании с участием 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, которые принимали розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы, отмечали благоприятное влияние лекарственного средства на показатели липидов и достижения целевых уровней при применении всех доз. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения) уровень ХС-ЛПНП снизился на 53 %. У 33 % пациентов был достигнут нормативный уровень ХС-ЛПНП по EAS (< 3 ммоль/л).

В открытом исследовании усиленного титрования доз ответ на применение розувастатина в дозах 20-40 мг изучали у 42 пациентов (включая 8 детей) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. В общей популяции уровень ХС-ЛПНП снизился в среднем на 22 %.

В клинических исследованиях с участием ограниченного количества пациентов наблюдали аддитивный эффект розувастатина на снижение уровня триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и на повышение уровня ХС-ЛПВП при применении в комбинации с ниацином (никотиновой кислотой) (см. раздел «Особенности применения»).

В многоцентровом, вдвойне слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациента в возрасте 45-70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (определенным как риск по Фрамингемской шкале < 10 % в течение 10 лет), средним значением ХС-ЛПНП 4,0  ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом [определенным по увеличению толщины комплекса интима-медиа сонной артерии (ТКИМСА)] были рандомизированы в две группы и принимали 1 раз в сутки или розувастатин в дозе 40 мг, или плацебо в течение 2 лет. По сравнению с плацебо розувастатин значимо замедлял прогрессирование максимальной ТКИМСА в 12 точках сонной артерии на -0,0145 мм/год [95 % доверительный интервал -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. Изменение по сравнению с исходным уровнем составило -0,0014 мм/год [-0,12 %/год (статистически незначимое)] в группе розувастатина по сравнению с прогрессированием +0,0131 мм/год [1,12 %/год (p < 0,0001)] в группе плацебо. Прямой корреляции между уменьшением ТКИМСА и снижением риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы продемонстрировано не было. В это исследование были привлечены пациенты с низким риском ишемической болезни сердца, которые не являются представителями целевой популяции применения розувастатина в дозе 40 мг. Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых расстройств (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В исследовании JUPITER (Обоснование применения статинов для первичной профилактики: интервенционное исследование розувастатина) влияние розувастатина на частоту значительных атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний оценивали у 17 802 мужчин (≥ 50 лет) и женщин (≥ 60 лет). Участники исследования были случайным образом рандомизированы в две группы и принимали 1 раз в сутки или розувастатин в дозе 20 мг (n = 8901), или плацебо (n = 8901) в среднем в течение 2 лет. Концентрация ХС-ЛПНП уменьшились на 45 % (p < 0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо.

По результатам post-hoc анализа данных подгруппы пациентов высокого риска с исходным значением > 20 % по Фрамингемской шкале (1558 участников) отмечали значимое снижение частоты комбинированной конечной точки, включавшей смерть вследствие сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р = 0,028), в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо. Абсолютное снижение риска, выраженного по частоте событий, составило 8,8 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности оставался неизменным в этой подгруппе высокого риска (р = 0,193). По результатам post-hoc анализа данных подгруппы высокого риска (9302 участника в целом) с исходным значением ≥ 5  % по шкале SCORE (экстраполировано с целью включения данных участников старше 65 лет) отмечали значимое снижение частоты комбинированной конечной точки, включавшей смерть вследствие сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р = 0,0003), в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо. Абсолютное снижение риска, выраженного по частоте событий, составило 5,1 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности в этой подгруппе высокого риска оставался неизменным (р = 0,076).

В исследовании JUPITER 6,6 % участников группы приема розувастатина и 6,2 % участников группы плацебо прекратили применение исследуемого лекарственного средства из-за нежелательных явлений. Наиболее частыми нежелательными явлениями, которые приводили к прекращению лечения, были миалгия (0,3 % в группе розувастатина, 0,2 % - плацебо), боль в животе (0,03 % в группе розувастатина, 0,02 % - плацебо) и сыпь (0,02 % в группе розувастатина, 0,03 % - плацебо). Наиболее частыми нежелательными явлениями, которые наблюдали в группе розувастатина с частотой, большей или равной отмеченной в группе плацебо, были инфекции мочевых путей (8,7 % в группе розувастатина, 8,6  % - плацебо), назофарингит (7,6 % в группе розувастатина, 7,2 % - плацебо), боль в спине (7,6 % в группе розувастатина, 6,9 % - плацебо) и миалгия (7,6 % в группе розувастатина, 6,6 % - плацебо).

Дети

В дважды слепом, рандомизированном, многоцентровом, плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n = 176; 97 участников мужского и 79 - женского пола) с последующим 40-недельным периодом (n = 173; 96 участников мужского и 77 - женского пола) открытого титрования дозы розувастатина пациенты в возрасте 10-17 лет (II-V стадии развития по Таннеру, девушки, у которых менструации начались не менее 1 года назад) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 12 недель получали розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг в сутки или плацебо, после чего все участники ежедневно принимали розувастатин в течение 40 недель. В начале исследования примерно 30 % пациентов были в возрасте 10-13 лет и примерно 17 %, 18 %, 40 % и 25 % из них находились на II, III, IV и V стадии развития по Таннеру соответственно. Уровень ХС-ЛПНП уменьшился на 38,3 %, 44,6 % и 50,0 % соответственно в группах приема розувастатина в дозе 5, 10 и 20 мг по сравнению с 0,7 % в группе плацебо. В конце 40-недельного периода открытого титрования дозы для достижения целевого уровня (максимальная доза составляла 20 мг 1 раз в сутки) у 70 из 173 пациентов (40,5 %) удалось достичь целевого уровня ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л. После 52 недель исследуемого лечения не было выявлено никакого влияния на рост, массу, индекс массы тела (ИМТ) или половое созревание (см. Раздел «Особенности применения»). Это исследование (n = 176) не приемлемо для сравнения редких нежелательных явлений.

Эффективность и безопасность применения розувастатина также изучали в 2-летнем открытом исследовании с целевой титрацией дозы у 198 детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 17 лет (88 участников мужского пола и 110 - женского пола, < II-V стадии развития по Таннеру). Начальная доза для всех пациентов составляла 5 мг розувастатина 1 раз в сутки. Пациентам в возрасте от 6 до 9 лет (n = 64) дозу титровали до максимальной дозы 10 мг 1 раз в сутки, а пациентам в возрасте от 10 до 17 лет (n = 134) - до максимальной дозы 20 мг 1 раз в сутки. После 24 месяцев лечения розувастатином среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное по методу наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 236 мг/дл, месяц 24: 133 мг/дл). Для каждой возрастной группы - от 6 до < 10 лет, от 10 до < 14 лет и от 14 до < 18 лет - среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное по методу наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл), -45 % (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл) и -35 % (исходный уровень: 241 мг/дл, месяц 24: 153 мг/дл) соответственно. Результатом применения розувастатина в дозах 5, 10 и 20 мг также были статистически значимые средние изменения таких вторичных переменных величин липидов и липопротеинов по сравнению с исходными показателями: ХС-ЛПВП, общий ХС, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ТГ/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП, АпоВ, АпоВ/АпоА-И. Изменения каждого из этих показателей демонстрировали улучшение липидных реакций и сохранялись в течение 2 лет. После 24 месяцев лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Особенности применения»).

В рандомизированном, вдвойне слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом, перекрестном исследовании изучали эффективность применения розувастатина в дозе 20 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо с участием 14 детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Исследование включало активную 4-недельную подготовительную фазу с соблюдением диеты, во время которой пациенты принимали розувастатин в дозе 10 мг, перекрестную фазу, состоящую из 6-недельного периода лечения розувастатином в дозе 20 мг с предыдущим или последующим 6-недельным лечением плацебо, и 12-недельную поддерживающую фазу, в течение которой все пациенты получали розувастатин в дозе 20 мг. Пациенты, которые находились на терапии эзетимибом или аферезом, продолжали получать это лечение на протяжении всего исследования. Статистически значимое (p = 0,005) снижение уровня ХС-ЛПНП (22,3 %; 85,4 мг/дл, или 2,2 ммоль/л) наблюдалось через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Наблюдали статистически значимое снижение общего ХС (20,1 %, р = 0,003), ХС-неЛПВП (22,9 %, р = 0,003) и АпоВ (17,1 %, р = 0,024). Также наблюдалось снижение уровня ТГ, соотношения ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и АпоВ/АпоА-И после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Снижение уровня ХС-ЛПНП через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг с последующим 6-недельным применением плацебо сохранялось в течение 12 недель непрерывной терапии. У одного пациента наблюдали дальнейшее снижение уровня ХС-ЛПНП (8,0 %), общего ХС (6,7 %) и ХС-неЛПВП (7,4 %) после 6 недель лечения с титрованием дозы до 40 мг. При продолжении открытого лечения розувастатином в дозе 20 мг у 9 из этих пациентов снижение уровня ХС-ЛПНП сохранялось в пределах от -12,1 % до -21,3 % до 90 недель.

В открытом исследовании усиленного титрования доз у 7 оцениваемых детей и подростков (в возрасте от 8 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. выше) процент снижения уровня ХС-ЛПНП (21,0 %), общего ХС (19,2 %) и ХС-неЛПВП (21,0 %) от исходного уровня после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг соответствовал тому, что наблюдали в вышеупомянутом исследовании у детей и подростков с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований применения розувастатина во всех подгруппах детей с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, первичной комбинированной (смешанной) дислипидемией и для профилактики нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Фармакокинетика.

Всасывание

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови (Сmax) достигается примерно через 5 часов после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 20 %.

Распределение

Розувастатин значительным образом захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (примерно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является неспецифическим субстратом для метаболизма, опосредованного ферментами цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6. Основными определенными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметиловый метаболит примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение

Примерно 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (вместе всосавшееся и невсосавшееся действующее вещество), остальное выводится с мочой (примерно 5 % - в неизмененном виде). Период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 19 часов и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение плазменного клиренса розувастатина составляет примерно 50 л/ч (коэффициент вариации - 21,7 %). Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, печеночный захват розувастатина происходит при участии мембранного транспортера OATP-C, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не изменяются.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых не наблюдали. Экспозиция розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была подобной или ниже по сравнению с экспозицией у взрослых пациентов с дислипидемией (см. подраздел «Дети» этого раздела).

Раса

Исследования фармакокинетики показали, что у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медианные значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) примерно вдвое выше, чем у представителей европеоидной расы; у индийцев медианные значения AUC и Cmax повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимой разницы между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Почечная недостаточность

В исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек изменений концентрации розувастатина или N-десметилового метаболита в плазме крови у пациентов с нарушениями легкой или умеренной степени тяжести отмечено не было. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови была в 3 раза выше, а концентрация N-десметилового метаболита в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность

В исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции печени признаков повышенной экспозиции розувастатина у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлда - Пью, выявлено не было. Однако у двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлда - Пью системная экспозиция розувастатина была по меньшей мере вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатина пациентам, состояние которых оценивается более чем в 9 баллов по шкале Чайлда - Пью, отсутствует.

Генетический полиморфизм

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. Отдельные формы полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА ассоциированы с повышением экспозиции (AUC) розувастатина по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина.

Дети

Два исследования фармакокинетики розувастатина (в лекарственной форме таблеток) у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет или от 6 до 17 лет (всего 214 пациентов) показали, что экспозиция розувастатина у детей подобна или ниже по сравнению с экспозицией у взрослых пациентов. Экспозиция розувастатина была предсказуемой в соответствии с дозой и продолжительностью приема в течение более чем 2 лет наблюдений.

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым, подросткам и детям старше 6 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа ІІа, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией (типа IІb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств (например физических упражнений, снижение массы тела) является недостаточным.

Взрослым, подросткам и детям старше 6 лет при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и других липидоснижающих средств лечения (например афереза ЛПНП) или в случае, когда такое лечение является неуместным.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Для предотвращения значительных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, грозит высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. раздел «Фармакологические свойства»), в качестве дополнения к коррекции других факторов риска.

Гиперчувствительность к розувастатину или к любому другому компоненту лекарственного средства.

Заболевания печени в активной фазе, в том числе стойкое повышение сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любое повышение трансаминаз в сыворотке, что в 3 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН).

Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Миопатия.

Одновременное применение комбинации софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение циклоспорина.

Период беременности или кормления грудью.

Лекарственное средство противопоказано женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надлежащие средства контрацепции.

Доза 40 мг противопоказана пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:

умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин);

гипотиреоз;

наличие в личном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;

злоупотребление алкоголем;

ситуации, которые могут привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови;

принадлежность к монголоидной расе;

сопутствующее применение фибратов (см. разделы «Фармакологические свойства», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Влияние сопутствующих лекарственных средств на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе транспортера печеночного захвата ОАТР1В1 и ефлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, подавляющими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» (таблица 2), «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Циклоспорин

В период сопутствующего применения розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Розувастатин противопоказан пациентам, которые одновременно получают циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Сопутствующее применение розувастатина не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно повышать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обдумывания коррекции дозы розувастатина, учитывая ожидаемый рост его экспозиции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» (таблица 2), «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к росту AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

Учитывая данные специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы ниацина (никотиновой кислоты) (≥ 1 г/сут) увеличивают риск миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, вероятно, за счет того, что они могут вызывать миопатию, когда их применяют отдельно. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (см. таблицу 2). Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом, что может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные лекарственные средства

Одновременное применение розувастатина с суспензиями антацидов, содержащих гидроксид алюминия и магния, снижало концентрацию розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выраженным в случае применения антацидных средств через 2 часа после применения розувастатина. Клиническую значимость этого взаимодействия не изучали.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20 %, а Cmax - на 30 %. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника вследствие действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не индуцирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является неспецифическим субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдали клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Тикагрелор

Тикагрелор может влиять на почечную экскрецию розувастатина, повышая риск его кумуляции. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня креатинкиназы (КК) и развитию рабдомиолиза.

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. таблицу 2)

При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу розувастатина нужно скорректировать. Если ожидается, что экспозиция (AUC) розувастатина возрастет примерно в 2 или более раз, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, которая отмечается при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с ним; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир - 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза). Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу розувастатина снижать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина до дозы, превышающей 20 мг.

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина

(AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

* Данные, представленные как изменение в «х» раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой % разницу относительно показателей при применении розувастатина отдельно.

Увеличение обозначено значком «↑», уменьшение - «↓».

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице 2 указано наиболее значимое соотношение.

Такие лекарственные средства/комбинации не имели клинически значимого влияния на AUC розувастатина при их одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг, 7 дней; фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки, 7 дней; флуконазол 200 мг 1 раз в сутки, 11 дней; фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 8 дней; кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней; рифампин 450 мг 1 раз в сутки, 7 дней; силимарин 140 мг 3 раза в сутки, 5 дней.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале терапии розувастатином или при увеличении его дозы у пациентов, которые одновременно применяют антагонисты витамина К (например варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение международного нормализованного соотношения (МНС). Прекращение применения розувастатина или уменьшение его дозы может привести к снижению МЧС. В таких случаях желателен надлежащий мониторинг МЧС.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такие повышения концентраций в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данные по фармакокинетике розувастатина и препаратов гормонозаместительной терапии при их сопутствующем применении отсутствуют, поэтому нельзя исключать подобного эффекта в случае применения такой комбинации. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и переносилась хорошо.

Другие лекарственные средства

Дигоксин

По данным специальных исследований клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидовая кислота

Исследований взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводили. Риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза, может быть увеличен из-за сопутствующего применения препаратов фузидовой кислоты системного действия со статинами. Механизм такого взаимодействия (фармакодинамического или фармакокинетического, или одновременно обоих видов взаимодействия) пока не выяснен. Были сообщения о случаях рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших эту комбинацию лекарственных средств. Если применение препарата фузидовой кислоты системного действия необходимо, лечение розувастатином следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Также см. раздел «Особенности применения».

Дети

Исследование взаимодействия проводили только с участием взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Влияние на почки

Протеинурия преимущественно канальцевого происхождения, выявленная в результате анализа по тест-полоскам, наблюдалась у пациентов, которые лечились высокими дозами розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острой или прогрессирующей болезни почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях розувастатина выше при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих розувастатин в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек.

Влияние на скелетную мускулатуру

Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, например миалгию, миопатию и изредка рабдомиолиз, наблюдали у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Очень редко случаи рабдомиолиза отмечали при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), а потому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, в постмаркетинговый период выше при применении дозы 40 мг.

Уровень креатинкиназы

Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходный уровень КК значительно повышен (5 раз выше ВГН), в течение 5-7 дней необходимо сделать повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК более чем в 5 раз превышает ВГН, применение лекарственного средства начинать не следует.

Перед началом лечения

Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:

нарушение функции почек;

гипотиреоз;

наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;

наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;

злоупотребление алкоголем;

возраст - 70 лет;

ситуации, которые могут привести к повышению уровня розувастатина в плазме (см. разделы «Фармакологические свойства», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»);

сопутствующее применение фибратов.

У таких пациентов связанный с лечением риск нужно оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходный уровень КК значительно повышен (> 5 × ВГН), лечение начинать не следует.

В период лечения

Пациентов следует проинформировать о необходимости немедленно сообщить врачу о появившейся мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов нужно измерять уровень КК. Применение лекарственного средства следует прекратить, если уровень КК значительно повышен (> 5 × ВГН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровень КК ≤ 5 × ВГН). В случае исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно возобновить терапию розувастатином или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в наименьшей дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно проверять уровень КК у асимптоматических пациентов нет необходимости. Очень редко сообщали о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ является слабость проксимальных мышц и повышение уровня КК в сыворотке, что сохраняется даже после прекращения применения статинов.

В нескольких случаях сообщалось, что лечение статинами вызывало возникновение de novo или приводило к обострению уже имеющейся миастении гравис или глазной формы миастении (см. раздел «Побочные реакции»). Применение лекарственного средства Розувастатин ИС следует прекратить в случае усиления симптомов. Сообщали о рецидивах после повторного применения того же или другого статина.

В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие лекарственные средства. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечали у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, с циклоспорином, ниацином (никотиновой кислотой), азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому применять розувастатин в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Польза дальнейших изменений уровней липидов при применении розувастатина в комбинации с фибратами или ниацином (никотиновой кислотой) нужно тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Розувастатин не следует применять одновременно с препаратами фузидовой кислоты системного действия или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, у которых применение препаратов фузидовой кислоты системного действия считается жизненно необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Сообщали о случаях рабдомиолиза (в том числе несколько случаев с летальным исходом) у пациентов, получавших комбинацию фузидовой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентов следует проинформировать о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью, если они испытывают любые симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности. Терапию статинами можно возобновить через 7 дней после приема последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходима длительная терапия препаратами фузидовой кислоты системного действия, например, для лечения тяжелых инфекционных заболеваний, необходимость одновременного применения розувастатина и фузидовой кислоты нужно рассматривать в каждом конкретном случае и осуществлять под тщательным медицинским контролем.

Розувастатин не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможность развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (такими как сепсис, артериальная гипотензия, масштабное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства или неконтролируемые судороги).

Влияние на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, которые злоупотребляют алкоголем и/или имеют в анамнезе заболевания печени.

Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца после. Применение розувастатина следует прекратить или необходимо уменьшить дозу, если уровни трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза превышают верхнюю границу нормы. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровней трансаминаз печени) в постмаркетинговый период выше при применении дозы 40 мг.

В постмаркетинговый период применения розувастатина изредка сообщали о случаях печеночной недостаточности, в том числе с летальным исходом, у пациентов, принимавших статины, в частности розувастатин. Если на фоне лечения розувастатином развивается серьезное поражение печени с клинической симптоматикой и/или гипербилирубинемией или желтухой, следует немедленно прекратить применение розувастатина. Если других причин не выявлено, не следует возобновлять лечение розувастатином.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основную болезнь, прежде чем начинать терапию розувастатином.

Тяжелые кожные побочные реакции

При применении розувастатина сообщали о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса - Джонсона и индуцированную лекарственным средством реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу (см. раздел «Побочные реакции»). Перед началом терапии лекарственным средством Розувастатин ИС пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций. Во время лечения необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов на предмет появления этих характерных симптомов. В случае появления симптомов, указывающих на тяжелые кожные побочные реакции, следует немедленно прекратить прием лекарственного средства и рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента в связи с применением лекарственного средства Розувастатин ІС развилась такая серьезная реакция, как синдром Стивенса - Джонсона или DRESS-синдром, такому пациенту возобновлять лечение препаратом нельзя.

Расовая принадлежность

Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции розувастатина у пациентов монголоидной расы примерно в 2 раза по сравнению с представителями европеоидной расы (см. разделы «Фармакологические свойства», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы протеазы

Повышенную системную экспозицию розувастатина наблюдали у лиц, которые применяли розувастатин сопутствующе с различными ингибиторами протеазы в комбинации с ритонавиром. Следует оценить как пользу от снижения уровней липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентрации розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы розувастатина у этой группы пациентов. Одновременное применение розувастатина с некоторыми ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Непереносимость лактозы

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство.

Интерстициальная болезнь легких

Во время применения некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщали об исключительных случаях интерстициальной болезни легких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (повышенная утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае подозрения на интерстициальную болезнь легких применение статинов следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые факты свидетельствуют, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым угрожает высокий риск развития сахарного диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение сахарного диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль согласно национальным руководствам.

В клиническом исследовании JUPITER зарегистрирована общая частота сахарного диабета составляла 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% - в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Дети

Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей в возрасте от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года. После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Фармакологические свойства»). В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК > 10 × ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдали чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»).

Лекарственное средство противопоказано в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать надлежащие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от угнетения ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения розувастатина в период беременности. Данные исследований на животных относительно токсического влияния на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период применения лекарственного средства Розувастатин ИС, лечение следует немедленно прекратить.

Розувастатин попадает в молоко крыс. Данных о проникновении розувастатина в грудное молоко у человека нет (см. раздел «Противопоказания»).

Исследование влияния розувастатина на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами не проводили. Однако, учитывая фармакодинамические свойства розувастатина, маловероятно, что лекарственное средство будет влиять на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться и в течение лечения. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, руководствуясь рекомендациями текущих общепринятых руководств.

Лекарственное средство Розувастатин ИС можно принимать в любое время дня, независимо от приема пищи.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, которые ранее не применяли статины, так и для пациентов, переведенных на прием розувастатина с приема другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы следует учитывать уровень холестерина у каждого отдельного пациента и риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития нежелательных реакций. При необходимости повышать дозу до следующего уровня можно через 4 недели (см. раздел «Фармакологические свойства»). Учитывая то, что на фоне применения лекарственного средства в дозе 40 мг нежелательные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах (см. раздел «Побочные реакции»), окончательно титровать дозу до 40 мг следует только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений (в частности пациентам с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь цели лечения при применении дозы 20 мг и которые будут находиться под регулярным наблюдением (см. раздел «Особенности применения»). В начале приема лекарственного средства в дозе 40 мг рекомендовано наблюдение врача.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

В исследовании снижения риска сердечно-сосудистых событий розувастатин применяли в дозе 20 мг в сутки (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая начальная доза для пациентов в возрасте > 70 лет составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Другая коррекция дозы с учетом возраста не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушениями функции почек умеренной степени (клиренс креатинина < 60 мл/мин) составляет 5 мг. Доза 40 мг таким пациентам противопоказана. Применение розувастатина пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек противопоказано в любых дозах (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Противопоказания»).

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени, которые оценивались в 7 или менее баллов по шкале Чайлда - Пью, повышение системной экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако у пациентов с нарушениями в 8 и 9 баллов по шкале Чайлда - Пью системная экспозиция возрастала (см. раздел «Фармакологические свойства»). У таких пациентов целесообразна оценка функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Опыт применения розувастатина пациентам, набравшим более 9 баллов по шкале Чайлда - Пью, отсутствует. Розувастатин противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе (см. раздел «Противопоказания»).

Расовая принадлежность

У пациентов монголоидной расы наблюдали повышенную системную экспозицию розувастатина (см. разделы «Фармакологические свойства», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Рекомендуемая начальная доза для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг. Доза 40 мг таким пациентам противопоказана.

Генетический полиморфизм

Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина.

Пациенты со склонностью к развитию миопатии

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с факторами риска развития миопатии составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующее применение

Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например ОАТР1В1 и BCRP). Риск миопатии (в том числе рабдомиолиза) возрастает при одновременном применении розувастатина с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатина в плазме крови вследствие взаимодействия с этими транспортными белками (например с циклоспорином и определенными ингибиторами протеазы, в том числе комбинациями ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Если это возможно, следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и в случае необходимости временно прервать терапию розувастатином. Если сопутствующего применения этих лекарственных средств с розувастатином избежать невозможно, следует тщательно оценить соотношение польза/риск одновременного применения лекарственных средств и соответствующим образом откорректировать дозу розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Применение лекарственного средства детям должен проводить только специалист.

Дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет (II-V стадии развития по Таннеру)

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг в сутки.

Обычная доза для детей в возрасте от 6 до 9 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5-10 мг перорально 1 раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах более 10 мг пациентам этой популяции не исследовали.

Обычная доза для детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5-20 мг перорально 1 раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах более 20 мг пациентам этой популяции не исследовали.

Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимости лекарственного средства, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Рекомендуемая максимальная доза для детей в возрасте от 6 до 17 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 20 мг 1 раз в сутки.

Рекомендуемая начальная доза составляет 5-10 мг 1 раз в сутки в зависимости от возраста, массы тела и предыдущего применения статинов. Повышать дозу до максимальной - 20 мг 1 раз в сутки - следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью лекарственного средства, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения.

Опыт применения розувастатина в дозах более 20 мг пациентам этой популяции ограничен.

Таблетки по 40 мг не применяют детям.

Дети в возрасте до 6 лет

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям в возрасте до 6 лет не изучали. Поэтому лекарственное средство не рекомендуется применять детям в возрасте до 6 лет.

Специфического лечения передозировки нет. Лечение должно быть симптоматическим, в случае необходимости следует принимать поддерживающие меры. Нужно проводить мониторинг функции печени и уровня креатинкиназы. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Нежелательные реакции, отмечаемые при применении розувастатина, обычно легкие и временные. В контролируемых клинических исследованиях менее 4 % пациентов, которые применяли розувастатин, вышли из исследования из-за нежелательных реакций.

Ниже приведен профиль нежелательных реакций, связанных с применением розувастатина, по данным клинических исследований и большого опыта послерегистрационного применения. Нежелательные реакции классифицированы по частоте и системно-органным классам.

По частоте нежелательные реакции распределены следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестной частоты (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; очень редко - полиневропатия, потеря памяти; частота неизвестна - периферическая невропатия, расстройства сна (в том числе бессонница и ночные кошмары), миастения гравис.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - глазная форма миастении.

Со стороны психики: частота неизвестна - депрессия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - запор, тошнота, абдоминальная боль; редко - панкреатит; частота неизвестна - диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко - повышение уровней печеночных трансаминаз; очень редко - желтуха, гепатит.

Со стороны эндокринной системы: часто - сахарный диабет [частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе)].

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: частота неизвестна - кашель, одышка.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - зуд, сыпь, крапивница; частота неизвестна - синдром Стивенса - Джонсона, индуцированная лекарственным средством реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: часто - миалгия; редко - миопатия (в том числе миозит), рабдомиолиз, волчаночноподобный синдром, разрыв мышц; очень редко - артралгия; частота неизвестна - нарушения со стороны сухожилий, иногда осложненные разрывами, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко - гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко - гинекомастия.

Общие расстройства: часто - астения; частота неизвестна - отек.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы.

Влияние на почки

Протеинурию преимущественно канальцевого происхождения, выявленную в результате анализа по тест-полоскам, наблюдали у пациентов, которые применяли розувастатин. Изменения содержания белка в моче от 0 или следов до значения «++» или более наблюдали у < 1 % пациентов в некоторых временных точках при применении розувастатину в дозах 10 и 20 мг и в примерно 3 % - в дозе 40 мг. Небольшое увеличение частоты изменения содержания белка в моче от 0 или следов до значения «+» наблюдали при применении розувастатина в дозе 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или протеинурия исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений на сегодня не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения розувастатина отмечали случаи гематурии; по данным клинических исследований частота их незначительна.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в частности миозит) и изредка рабдомиолиз, в том числе с острой почечной недостаточностью, отмечали при применении розувастатина в любых дозах, особенно > 20 мг.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдали дозозависимое повышение уровня креатинкиназы; в большинстве случаев явление было незначительным, асимптоматическим и временным. Если уровень КК повышен (> 5 × ВГН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние на печень

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечали дозозависимое повышение уровней трансаминаз; в большинстве случаев явление было незначительным, асимптоматическим и временным.

На фоне применения некоторых статинов отмечали такие нежелательные явления, как расстройство половой функции; отдельные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении (см. раздел «Особенности применения»).

Частота сообщений о рабдомиолиз, серьезные нарушения со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) больше при применении розувастатина в дозе 40 мг.

Дети

Повышение уровня креатинкиназы > 10 × ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдали чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей был подобен таковому у взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в пачке.

По рецепту.

Общество с дополнительной ответственностью «ИНТЕРХИМ».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 65025, г. Одесса, 21-й км. Старокиевской дороги, 40-А.