Рибавирин-Астрафарм капсулы 200 мг блистер №60

действующее вещество: ribavirin;

1 капсула содержит рибавирина в пересчете на 100% вещество 200 мг;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал картофельный, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный;

состав оболочки капсулы: желатин, диоксид титана (Е 171), индигокармин голубой (Е 132), хинолиновый желтый (Е 104).

Капсулы.

Основные физико-химические свойства: жесткие желатиновые капсулы № 0 цилиндрической формы с полусферическими концами: корпус белого цвета, крышечка зеленого цвета; Содержание капсул – порошок белого или почти белого цвета.

Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозиды и нуклеотиды, за исключением ингибиторов обратной транскриптазы. Код ATX J05А B04.

Фармакодинамика.

Рибавирин – синтетический аналог нуклеозидов, активный in vitro в отношении некоторых РНК- и ДНК-вирусов. Механизм, благодаря которому рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b влияет на вирус гепатита С, неизвестен. Монотерапия рибавирином хронического гепатита С не приводит к элиминации вируса (РНК-вируса гепатита С) или улучшению гистологической картины печени после 6-12 месяцев терапии и в течение 6 месяцев последующего наблюдения. Однако комбинация рибавирина с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b в ходе клинических исследований привела к повышению уровня ответа на лечение по сравнению с монотерапией пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.

Фармакокинетика.

Рибавирин легко всасывается после приема внутрь разовой дозы (Т max =1,5 ч) и быстро распределяется по организму. Фаза выведения из организма достаточно продолжительна. Полупериоды всасывания, распределения и выведения разовой дозы составляют 0,05; 3,73 и 79 часов соответственно. Рибавирин всасывается интенсивно; только около 10% меченой дозы выводится с калом. Однако абсолютная биодоступность составляет примерно 45-65%, что возможно связано с метаболизмом первого прохождения. Существует линейная зависимость между дозой и показателем биодоступности (AUC tf ) при приеме разовых доз рибавирина в количестве от 200 до 1200 мг. Объем распределения составляет примерно 5000 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы.

Перенесение рибавирина неплазменным путем было исследовано особенно подробно в отношении эритроцитов; было показано, что в целом транспортировка происходит с участием уравновешивающего нуклеозидного переносчика типа е s. Этот вид переносчика наличествует практически во всех типах клеток и может быть фактором, обуславливающим большой объем распределения рибавирина. Соотношение концентрации рибавирина цельная кровь/плазма составляет примерно 60:1; избыток рибавирина в цельной крови существует в виде нуклеотидов рибавирина, изолированных в эритроцитах.

Рибавирин метаболизируется двумя путями: обратимым фосфорилированием и деградационным превращением, включающим дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Сам рибавирин и его метаболиты – триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота – выводятся из организма с мочой.

Была продемонстрирована высокая фармакокинетическая изменчивость рибавирина после его однократного перорального применения как у одного пациента, так и между разными пациентами (вариабельность величин площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации (С max ) у одного пациента составляет примерно 30 %), что может объясняться интенсивным переносом и за его пределами.

При многократном применении рибавирина экстенсивно кумулируется в плазме крови; соотношение показателей биодоступности (AUC 12h ) при многократном и однократном приеме равно 6. При пероральном приеме (600 мг 2 раза в сутки) стационарная концентрация рибавирина в плазме крови достигалась к концу 4-й недели; при этом она составляла примерно 2,2 нг/мл. После прекращения приема период полувыведения составлял примерно 298 часов, что, возможно, говорит о его медленном выведении из внеплазменных структур.

Способность проникать в семенную жидкость. Изучалась способность рибавирина проникать в семенную жидкость. Концентрация рибавирина в семенной жидкости примерно в 2 раза выше, чем в сыворотке крови. Однако системная экспозиция рибавирина у женщины после полового контакта с мужчиной, получающим лечение, остается чрезвычайно ограниченной по сравнению с терапевтическими концентрациями рибавирина в плазме крови.

Воздействие пищи. Биодоступность однократной пероральной дозы рибавирина повышается при одновременном употреблении пищи с высоким содержанием жиров (оба показателя AUC tf и Сmax увеличиваются на 70%). Возможно повышение биодоступности происходило за счет медленного транзита или измененной рН. В клиническом исследовании эффективности для достижения максимальной плазменной концентрации рибавирина пациентам было предложено принимать рибавирин вместе с едой.

Функции почек. У больных с почечной недостаточностью фармакокинетика рибавирина при однократном приеме изменяется (показатели AUC tf и С max увеличиваются) по сравнению с контролем (КК > 90 мл/мин). Это изменение, прежде всего, обусловлено снижением действительного клиренса у таких больных. Концентрации рибавирина не претерпевают существенных изменений при гемодиализе.

Функции печени. Фармакокинетика применения однократной дозы рибавирина пациентам с нарушением функции печени легкой, средней или тяжелой степени (класс A, B или C по классификации Чайлда-Пью) аналогична фармакокинетике рибавирина у здоровых добровольцев контрольной группы.

Пациенты пожилого возраста (65 лет). Специального фармакокинетического анализа пациентам пожилого возраста не проводили. Однако в популяционном фармакокинетическом исследовании возраст не был одним из основных факторов, влияющих на кинетику рибавирина; Основным таковым фактором является функция почек.

Популяционный фармакокинетический анализ проводили с использованием данных исследований уровня концентрации в сыворотке крови (при периодическом заборе образцов). Разработанная модель клиренса показала, что основными ковариатами являются масса тела, пол, возраст и уровень креатинина в сыворотке крови. У мужчин клиренс оказался примерно на 20% выше, чем у женщин. Клиренс увеличивался в зависимости от массы тела и уменьшался у пациентов от 40 лет. Из-за существования значительной вариабельности величин, не учитываемой в этой модели, влияние этих ковариатов на клиренс рибавирина имеет небольшое клиническое значение.

Дети

Рибавирин-Астрафарм в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b

Фармакокинетические свойства рибавирина и пегинтерферона альфа-2b при многократном применении оценивали в течение клинического исследования у детей с хроническим гепатитом С. По расчетам, у детей, которым вводили пегинтерферон альфа-2b в дозе 60 мкг/м 2 в неделю, корректированной по площади интервала между введениями на 58% (90% доверительный интервал: 141-177%) превышает величину, которая наблюдалась у взрослых пациентов при дозе 1,5 мкг/кг в неделю. В данном исследовании фармакокинетика рибавирина (нормализованная по дозе) не отличалась от данных, полученных в предыдущем исследовании при применении рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2b как для детей, так и для взрослых пациентов.

Рибавирин-Астрафарм в комбинации с интерфероном альфа-2b

Фармакокинетика Рибавирин-Астрафарм и интерферона альфа-2b (нормализованная по дозе) не отличалась у взрослых и детей в возрасте от 5 до 16 лет.

Лечение хронического гепатита С (ХГС) в сочетании с другими лекарственными средствами.

• Повышенная чувствительность к рибавирину или любому из вспомогательных веществ.
• Тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, наблюдаемые в течение 6 месяцев до начала лечения.
• Тяжелые изнурительные заболевания.
• Хроническая почечная недостаточность или клиренс креатинина <50 мл/мин и/или состояния, требующие проведения гемодиализа.
• Тяжелые нарушения функции печени (степень В или С по классификации Чайлда-Пью) или декомпенсированный цирроз печени.
• Назначение пегинтерферона альфа-2b противопоказано пациентам, ко-инфицированным вирусом гепатита С/ВИЧ, с циррозом печени и нарушением функции печени > 6 баллов по классификации Чайлда-Пью.
• Наличие анамнестических или клинических данных о тяжелом психическом расстройстве, в частности о тяжелой депрессии, суицидальных мыслях или попытке самоубийства у детей.
• Аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания в анамнезе (в связи с комбинацией с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b).
• Гемоглобинопатии (например, талассемия, серповидноклеточная анемия).
• Период беременности. Лечение препаратом Рибавирин-Астрафарм можно начинать только после получения отрицательного теста на беременность непосредственно перед началом лечения.
• Период кормления грудью.
• Мужчины, женщины которых беременны.

Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению лекарственных средств, применяемых в комбинации с рибавирином.

Исследование взаимодействий проводилось с участием только взрослых пациентов.

Проводили исследование взаимодействия рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а, интерфероном альфа-2b и антацидами. Концентрации рибавирина сравнимы при монотерапии и в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2b.

После окончания лечения препаратом Рибавирин-Астрафарм период потенциального взаимодействия длится до 2 месяцев (5 периодов полувыведения рибавирина) в связи с длительным периодом полувыведения.

Результаты исследований in vitrо при применении препаратов микросом печени человека и печени животных свидетельствуют о том, что метаболизм рибавирина не опосредован ферментом системы цитохрома Р450. Рибавирин не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450. В токсикологических исследованиях не были получены данные о том, что рибавирин является индуктором печеночных ферментов. В этой связи существует минимальный потенциал взаимодействий, связанных с системой ферментов Р450.

Антацидные средства. Биодоступность рибавирина в дозе 600 мг снижалась при одновременном приеме антацидного препарата, содержащего сочетание магния и алюминия или симетикона, показатель AUC уменьшился на 14%. Возможно, снижение биодоступности в этом исследовании было вызвано задержкой транспортировки рибавирина или изменением рН. Считается, что это взаимодействие не имеет клинического значения.

Нуклеозидные аналоги. Было показано, что рибавирин invitrо ингибирует фосфорилирование зидовудина и ставудина. Клиническое значение этих данных не известно. Однако эти данные свидетельствуют о том, что одновременное применение препарата Рибавирин-Астрафарм с зидовудином или ставудином может привести к увеличению ВИЧ-виремии в плазме крови. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг уровня РНК вируса иммунодефицита человека в плазме крови пациентов, получающих одновременное лечение препаратом Рибавирин-Астрафарм с любым из двух препаратов: зидовудином и/или ставудином. При повышении уровня РНК вируса иммунодефицита человека вопрос об одновременном применении препарата Рибавирин-Астрафарм с ингибиторами обратной транскриптазы необходимо пересмотреть.

Диданозин. Не рекомендуется одновременный прием рибавирина и диданозина. Экспозиция диданозина или его активного метаболита (дидеоксиаденозин 5'-трифосфат) in vitro повышается при одновременном применении диданозина и рибавирина. Совместное применение этих препаратов может привести к печеночной недостаточности с летальным исходом, периферической нейропатии, панкреатиту и симптоматической гиперлактатемии или лактоацидозу.

Азатиоприн. Рибавирин, подавляя инозинмонофосфатдегидрогеназу, может влиять на метаболизм азатиоприна, что может приводить к кумуляции 6-метилтиоинозина монофосфата, что ассоциировалось с миелотоксичностью у больных, получавших азатиоприн. Следует избегать одновременного применения препарата Рибавирин-Астрафарм и пегинтерферона альфа-2а с азатиоприном. В отдельных случаях при преобладании пользы одновременного применения рибавирина и азатиоприна над потенциальным риском рекомендуется тщательный мониторинг гематологических показателей для выявления миелотоксичности, при развитии которой лечение данными препаратами необходимо прекратить.

Больные с коинфекцией ВИЧ-ВХС. Не отмечалось выраженных признаков взаимодействия у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ВХС, завершивших 12-недельное подисследование фармакокинетики по изучению влияния рибавирина на внутриклеточное фосфорилирование некоторых нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ламивудина и зидовудина). Однако из-за значительной вариабельности доверительные интервалы были достаточно широкими. Сопутствующее применение нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы не влияло на экспозицию рибавирина в плазме крови.

Усиление анемии, ассоциированной с лечением рибавирином, наблюдалось при одновременном применении зидовудина в схеме терапии ВИЧ-инфекции, хотя точный механизм этого явления неизвестен. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется в связи с повышенным риском анемии. При возникновении анемии на протяжении одновременного применения рибавирина и зидовудина необходимо рассмотреть вопрос о замене зидовудина в комбинированной антиретровирусной схеме. Это особенно важно для пациентов с наличием в анамнезе анемии, вызванной зидовудином.

Препарат Рибавирин-Астрафарм нельзя применять как монотерапию.

Комбинированная терапия рибавирином и пегинтерфероном альфа

Зарегистрировано несколько серьезных побочных реакций, ассоциированных с комбинированной терапией рибавирином и пегинтерфероном альфа, включающими:

• тяжелые эффекты со стороны ЦНС (такие как депрессия, суицидальные идеи и попытки самоубийства, агрессивное поведение);
• тяжелые расстройства со стороны органов зрения;
• расстройства со стороны зубов и пародонта;
• угнетение роста у детей, что может быть обратимым у некоторых пациентов.

До начала лечения следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению пегинтерферона альфа относительно рекомендаций по мониторингу и лечебной тактике этих побочных реакций.

Риск тератогенного действия (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Перед началом лечения рибавирином врач должен в полном объеме проинформировать пациентов о тератогенном действии рибавирина, необходимости применения надежной и длительной контрацепции, вероятности неэффективности методов контрацепции и возможных последствиях беременности в случае ее возникновения во время терапии рибавирином. О лабораторном мониторинге беременности см. Лабораторные показатели в этом разделе инструкции.

Канцерогенность. В некоторых исследованиях генотоксичности in vivo и in vitro было выявлено мутагенное действие рибавирина. Потенциальное канцерогенное действие рибавирина не может быть исключено.

Гемодиализ и сердечно-сосудистая система. Снижение уровня гемоглобина до < 100 г/л было зарегистрировано не более чем у 15% больных, получавших лечение в течение 48 недель рибавирином в дозе 1000/1200 мг в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а, и не более чем у 19% больных – в комбинации с интер. При комбинированном применении рибавирина в дозе 800 мг и пегинтерферона альфа-2а в течение 24 недель у больных уровень гемоглобина уменьшался до 100 г/л. Риск развития анемии выше у женщин. Хотя рибавирин не оказывает непосредственного воздействия на сердечно-сосудистую систему, анемия, ассоциированная с применением рибавирина, может ухудшать функцию сердца и/или приводить к обострению ишемической болезни сердца. Поэтому препарат Рибавирин-Астрафарм следует с осторожностью применять пациентам с заболеваниями сердца. Кардиальный статус следует оценивать до начала лечения и осуществлять клинический мониторинг в течение терапии. При ухудшении функции сердца лечение рибавирина следует прекратить. Больных с застойной сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда и/или аритмиями в анамнезе или в настоящее время следует тщательно наблюдать. Пациентам с заболеваниями сердца рекомендуется проводить электрокардиографию до и во время курса лечения. Сердечные аритмии (преимущественно наджелудочковые), как правило, отвечают на стандартное лечение, однако может возникнуть необходимость прекращения лечения.

Имеются данные о возникновении панцитопении и угнетении костного мозга в течение 3-7 недель после сопутствующего применения рибавирина и пегинтерферона с азатиоприном. Указанные проявления миелотоксичности были обратимы в течение 4-6 недель после отмены противовирусной терапии вирусного гепатита С и одновременно назначенного азатиоприна и не повторялись после продолжения лечения отдельно каждым из препаратов.

Комбинированное лечение препаратом Рибавирин-Астрафарм и пегинтерфероном альфа-2а при хроническом гепатите С, когда предварительная терапия была неэффективна, достаточно не изучали у больных, у которых предыдущее лечение было прекращено из-за гематологических побочных явлений. При решении вопроса о повторном лечении врачу необходимо тщательно оценить преимущества и риск.

Реакции гиперчувствительности немедленного типа. При развитии острой реакции гиперчувствительности (например, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) препарат Рибавирин-Астрафарм следует немедленно отменить и назначить соответствующее лечение. Преходящие высыпания не требуют отмены терапии.

Функция печени. При развитии декомпенсации функции печени при лечении препаратом Рибавирин-Астрафарм в комбинации с другими лекарственными средствами следует прекратить терапию. При прогрессирующем и клинически значимом повышении уровня АЛТ, несмотря на снижение дозы или при одновременном повышении уровня прямого билирубина лечение следует отменить.

Нарушение функции почек. Фармакокинетика рибавирина изменяется у больных с нарушением функции почек в связи с понижением клиренса рибавирина. Поэтому перед применением препарата Рибавирин-Астрафарм рекомендуется исследовать функцию почек у всех больных, при этом желательно ее оценивать по клиренсу креатинина. Наблюдалось значительное увеличение концентрации рибавирина в плазме крови у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови >20 мг/л или клиренсом креатинина <50 мл/мин. Поэтому таким пациентам рекомендуется коррекция дозы препарата Рибавирин-Астрафарм.

Уровень гемоглобина необходимо тщательно контролировать во время лечения и принимать меры коррекции при необходимости в течение всего периода лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты после трансплантации. Безопасность и эффективность применения комбинированной схемы пегинтерферона альфа-2а плюс рибавирина не установлены для пациентов с трансплантацией печени и других органов. При применении пегинтерферона альфа-2а в качестве монотерапии или в сочетании с препаратом Рибавирин-Астрафарм сообщалось о случаях отторжения трансплантата печени и почек.

Ко-инфекция ВИЧ-вирус гепатита С (ВХС). Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению противовирусных лекарственных средств, которые можно принимать одновременно при лечении хронического гепатита С, с целью ознакомления с тактикой лечения токсических явлений, характерных для каждого препарата, а также возможной перекрестной токсичности с рибавирином и другими лекарственными средствами. В исследовании NR15961 у больных, получавших одновременное лечение ставудином и интерфероном с или без рибавирина, частота панкреатита и/или лактоацидоза составляла 3%.

У больных с хроническим гепатитом С и коинфекцией ВИЧ, получающих высокоэффективную антиретровирусную терапию, может быть повышен риск серьезных побочных эффектов (лактоацидоз, периферическая нейропатия, панкреатит).

У больных с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС и обширным циррозом, получающих высокоэффективную антиретровирусную терапию, может быть повышен риск декомпенсации функций печени и, возможно, летального исхода при комбинированном применении с препаратом Рибавирин-Астрафарм и интерферонами. Начальными факторами у больных с коинфекцией ВИЧ-ВГС и циррозом, которые могут ассоциироваться с декомпенсацией функций печени, являются повышение уровня билирубина в сыворотке крови, снижение уровня гемоглобина, повышение щелочной фосфатазы или уменьшение количества тромбоцитов, лечение диданозином. Поэтому следует проявлять осторожность при решении вопроса одновременного применения пегинтерферона альфа-2а и препарата Рибавирин-Астрафарм с высокоэффективной антиретровирусной терапией.

Одновременное лечение рибавирином и зидовудином не рекомендуется из-за повышенного риска анемии.

Во время лечения ко-инфицированных больных необходим тщательный мониторинг выявления симптомов печеночной декомпенсации (включая асцит, энцефалопатию, кровотечение из варикозно расширенных вен, нарушение синтетической функции печени; например, показатель по шкале Чайлда-Пью ≥ 7). Показатель по шкале Чайлда-Пью не всегда достоверно отражает наличие печеночной декомпенсации и может изменяться под влиянием таких факторов, как, например, косвенная гипербилирубинемия, гипоальбуминемия вследствие медикаментозной терапии. При развитии печеночной декомпенсации терапию препаратом Рибавирин-Астрафарм в комбинации с другими лекарственными средствами следует немедленно отменить.

Одновременное назначение препарата Рибавирин-Астрафарм и диданозин не рекомендуется в связи с риском митохондриальной токсичности. Необходимо избегать одновременного применения препарата Рибавирин-Астрафарм и ставудина с целью снижения риска перекрестной митохондриальной токсичности.

Лабораторные характеристики. Перед началом лечения следует проводить стандартные гематологические и биохимические лабораторные исследования (общий клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов, количество тромбоцитов, анализ электролитов, уровень глюкозы, содержание креатинина в сыворотке крови, функциональные пробы печени, уровень мочевой кислоты). Рекомендуемые нормы лабораторных показателей до начала лечения препаратом Рибавирин-Астрафарм: гемоглобин: ≥ 120 г/л (у женщин); ≥ 130 г/л (у мужчин).

Для пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС с количеством CD4+ лимфоцитов < 200 клеток/мкл недостаточно данных по эффективности и безопасности комбинированного лечения. Следует проявлять осторожность при назначении комбинированного лечения пациентам с низким уровнем CD4+ лимфоцитов.

Лабораторные показатели следует оценивать на 2-й и 4-й неделе терапии и периодически в случае необходимости.

Уровень мочевой кислоты может повышаться при применении препарата Рибавирин-Астрафарм в результате гемолиза. Поэтому у пациентов с предрасположенностью необходимо тщательно проводить мониторинг уровня мочевой кислоты относительно развития подагры.

Утилизация неиспользованного и с просроченным сроком годности. Поступление препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

Препарат Рибавирин-Астрафарм не следует применять в период беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Нужно приложить все возможные усилия во избежание беременности у пациенток. Лечение препаратом Рибавирин-Астрафарм можно начинать только после получения отрицательного теста на беременность непосредственно перед началом лечения. Любой метод контрацепции может быть неэффективным, поэтому важно, чтобы женщины репродуктивного возраста и их половые партнеры использовали эффективные контрацептивные средства во время лечения, а также в течение 4 месяцев после завершения лечения; при лечении следует проводить ежемесячные стандартные тесты на беременность. При возникновении беременности во время лечения и в течение 4 месяцев после окончания пациенток необходимо проинформировать о существенном риске тератогенного действия на плод вследствие применения рибавирина.

Необходимо сделать все возможное, чтобы избежать беременности у партнерш мужчин, получающих препарат Рибавирин-Астрафарм. Рибавирин накапливается внутриклеточно и выводится из организма очень медленно. Не установлено, оказывается ли рибавирин, содержащийся в сперме, тератогенное действие на оплодотворение яйцеклетки. Пациентам-мужчинам и их партнерам репродуктивного возраста следует проинформировать о необходимости применения эффективной контрацепции в период лечения рибавирином и в течение 7 месяцев после его завершения. До начала лечения у женщин должен быть отрицательный результат теста на беременность. Мужчинам следует пользоваться презервативом, чтобы минимизировать передачу рибавирина беременным партнершам.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли рибавирин в грудное молоко. В связи с потенциальными нежелательными реакциями у грудных детей, перед началом лечения кормление грудью следует прекратить.

Препарат Рибавирин-Астрафарм не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Однако при применении в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а возможно некоторое влияние. Дополнительную информацию см. в инструкции по медицинскому применению лекарственных средств, применяемых в комбинации с рибавирином.

Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению лекарственных средств, применяемых в комбинации с рибавирином.

Исследование взаимодействий проводилось с участием только взрослых пациентов.

Проводили исследование взаимодействия рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а, интерфероном альфа-2b и антацидами. Концентрации рибавирина сравнимы при монотерапии и в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2b.

После окончания лечения препаратом Рибавирин-Астрафарм период потенциального взаимодействия длится до 2 месяцев (5 периодов полувыведения рибавирина) в связи с длительным периодом полувыведения.

Результаты исследований in vitrо при применении препаратов микросом печени человека и печени животных свидетельствуют о том, что метаболизм рибавирина не опосредован ферментом системы цитохрома Р450. Рибавирин не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450. В токсикологических исследованиях не были получены данные о том, что рибавирин является индуктором печеночных ферментов. В этой связи существует минимальный потенциал взаимодействий, связанных с системой ферментов Р450.

Антацидные средства. Биодоступность рибавирина в дозе 600 мг снижалась при одновременном приеме антацидного препарата, содержащего сочетание магния и алюминия или симетикона, показатель AUC уменьшился на 14%. Возможно, снижение биодоступности в этом исследовании было вызвано задержкой транспортировки рибавирина или изменением рН. Считается, что это взаимодействие не имеет клинического значения.

Нуклеозидные аналоги. Было показано, что рибавирин invitrо ингибирует фосфорилирование зидовудина и ставудина. Клиническое значение этих данных не известно. Однако эти данные свидетельствуют о том, что одновременное применение препарата Рибавирин-Астрафарм с зидовудином или ставудином может привести к увеличению ВИЧ-виремии в плазме крови. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг уровня РНК вируса иммунодефицита человека в плазме крови пациентов, получающих одновременное лечение препаратом Рибавирин-Астрафарм с любым из двух препаратов: зидовудином и/или ставудином. При повышении уровня РНК вируса иммунодефицита человека вопрос об одновременном применении препарата Рибавирин-Астрафарм с ингибиторами обратной транскриптазы необходимо пересмотреть.

Диданозин. Не рекомендуется одновременный прием рибавирина и диданозина. Экспозиция диданозина или его активного метаболита (дидеоксиаденозин 5'-трифосфат) in vitro повышается при одновременном применении диданозина и рибавирина. Совместное применение этих препаратов может привести к печеночной недостаточности с летальным исходом, периферической нейропатии, панкреатиту и симптоматической гиперлактатемии или лактоацидозу.

Азатиоприн. Рибавирин, подавляя инозинмонофосфатдегидрогеназу, может влиять на метаболизм азатиоприна, что может приводить к кумуляции 6-метилтиоинозина монофосфата, что ассоциировалось с миелотоксичностью у больных, получавших азатиоприн. Следует избегать одновременного применения препарата Рибавирин-Астрафарм и пегинтерферона альфа-2а с азатиоприном. В отдельных случаях при преобладании пользы одновременного применения рибавирина и азатиоприна над потенциальным риском рекомендуется тщательный мониторинг гематологических показателей для выявления миелотоксичности, при развитии которой лечение данными препаратами необходимо прекратить.

Больные с коинфекцией ВИЧ-ВХС. Не отмечалось выраженных признаков взаимодействия у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ВХС, завершивших 12-недельное подисследование фармакокинетики по изучению влияния рибавирина на внутриклеточное фосфорилирование некоторых нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ламивудина и зидовудина). Однако из-за значительной вариабельности доверительные интервалы были достаточно широкими. Сопутствующее применение нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы не влияло на экспозицию рибавирина в плазме крови.

Усиление анемии, ассоциированной с лечением рибавирином, наблюдалось при одновременном применении зидовудина в схеме терапии ВИЧ-инфекции, хотя точный механизм этого явления неизвестен. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется в связи с повышенным риском анемии. При возникновении анемии на протяжении одновременного применения рибавирина и зидовудина необходимо рассмотреть вопрос о замене зидовудина в комбинированной антиретровирусной схеме. Это особенно важно для пациентов с наличием в анамнезе анемии, вызванной зидовудином.

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения хронического гепатита С. Препарат Рибавирин-Астрафарм следует принимать 2 раза в сутки (утром и вечером) во время еды. В связи с тератогенным потенциалом рибавирина капсулы не следует разламывать.

Рибавирин следует применять в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а. Точная доза и длительность применения препарата зависят от применяемого интерферона.

С дополнительной информацией о дозировке и длительности применения можно ознакомиться в инструкциях по медицинскому применению пегинтерферона альфа-2а или интерферона альфа-2а в случае применения рибавирина в комбинации с одним из этих препаратов.

Лечение в сочетании с пегинтерфероном альфа-2а.

Рекомендуемые дозы в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а, раствором для инъекций, зависят от массы тела больного и генотипа вируса.

Продолжительность комбинированного лечения рибавирина и пегинтерферона альфа-2а зависят от генотипа вируса. У пациентов с 1 генотипом ВХС, у которых через 4 недели терапии выявляется РНК ВГС независимо от уровня вирусной нагрузки до лечения, продолжительность лечения должна составлять 48 недель.

Продолжительность терапии в течение 24 недель можно рассматривать у пациентов:

• с генотипом 1 и начальной низкой вирусной нагрузкой (≤ 800 000 МЕ/мл);
• с генотипом 4, у которых на 4-й неделе результат определения РНК ВХС отрицательный и остается отрицательным на 24-й неделе.

В целом, продолжительность лечения в течение 24 недель может ассоциироваться с более высоким риском рецидива по сравнению с продолжительностью лечения 48 недель. У таких пациентов при решении вопроса о длительности лечения необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. С еще большей осторожностью следует подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 1 и высокой начальной вирусной нагрузкой (> 800 000 МЕ/мл), у которых через 4 недели терапии результат определения РНК ВХС отрицательный и остается отрицательным через 24 недели лечения, поскольку ограниченные данные свидетельствуют, вирусологического ответа

У пациентов с 2 и 3 генотипом ВХС, у которых через 4 недели терапии выявляется РНК ВГС независимо от исходного уровня вирусной нагрузки, продолжительность лечения должна составлять 24 недели. Возможно сокращение терапии до 16 недель в отдельных группах пациентов с генотипом 2 или 3 с низкой начальной вирусной нагрузкой (≤800 000 МЕ/мл), у которых через 4 недели терапии результат определения ВХС отрицательный и остается отрицательным через 16 недель. В целом в случае 16-недельного курса вероятность ответа на лечение может быть меньше, а риск рецидива больше, чем в случае 24-недельной терапии. У таких пациентов при решении вопроса о длительности лечения, отклоняющейся от стандартного 24-недельного лечения, необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. С еще большей осторожностью следует подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 2 или 3 и высокой начальной вирусной нагрузкой (> 800 000 МЕ/мл), у которых через 4 недели терапии результат определения ВХС отрицательный, поскольку сокращение продолжительности терапии может оказать очень негативное влияние.

Клинические данные по пациентам с генотипом 5 и 6 ограничены, рекомендуется комбинированная терапия с рибавирином (1000-1200 мг) в течение 48 недель.

Режим дозирования препарата при комбинированном лечении с пегинтерфероном альфа-2а для пациентов с ВГС

Таблица 1

* Быстрый вирусный ответ (ШВВ) – отсутствие РНК ВХС при определении через 4 недели и через 24 недели лечения.

** Быстрый вирусный ответ (ШВВ) – отрицательная РНК ВХС при определении через 4 недели.

Низкая вирусная нагрузка – ≤ 800 000 МЕ/мл.

Высокая вирусная нагрузка – >800 000 МЕ/мл.

а В настоящее время неизвестно, обеспечивает ли более высокая доза рибавирина (например 1000/1200 мг/сут в зависимости от массы тела) большую частоту стойкого вирусологического ответа, чем доза 800 мг/сут, при сокращении продолжительности лечения до 16 недель.

Окончательный клинический эффект сокращения начального курса лечения до 16 недель вместо 24 недель неизвестен, учитывая необходимость повторного лечения пациентов, не ответивших на лечение, и пациентов с рецидивом.

Хронический гепатит С – лечение больных, уже получавших лечение

Рекомендуемая доза препарата в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а 180 мкг 1 раз в неделю составляет 1000 мг/сут при массе тела < 75 кг и 1200 мг/сут при массе тела ≥ 75 кг соответственно независимо от генотипа.

При обнаружении вируса на 12 нед лечения терапию следует прекратить. Рекомендуемая общая продолжительность лечения составляет 48 недель. При решении вопроса о лечении пациентов с генотипом 1, не ответивших на предварительное лечение пегилированным интерфероном и рибавирином, рекомендованная общая продолжительность терапии должна составлять 72 недели.

Ко-инфекция ВИЧ-ВХС

Рекомендуемая доза в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а 180 мкг 1 раз в неделю в течение 48 недель составляет: для пациентов с генотипом 1 ВГС при массе тела < 75 кг – 1000 мг/сут; у пациентов с генотипом 1 ВГС при массе тела ≥ 75 кг – 1200 мг/сут; для пациентов, инфицированных другими генотипами ВГС – 800 мг/сут. Курс лечения продолжительностью менее 48 недель должным образом не исследовался.

Прогнозируемость ответа и его отсутствия у пациентов, ранее не получавших лечение

Определение раннего вирусологического ответа (снижение вирусной нагрузки ниже порога определения РНК ВХС или не менее 2 log) на 12 неделе терапии может прогнозировать достижение стойкого вирусологического ответа (таблица 2).

Прогностическая ценность вирусологического ответа на 12 неделе комбинированной терапии препаратом и пегинтерфероном в рекомендованном режиме

Таблица 2

Подобное отрицательное прогностическое значение отмечалось у пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС, применявших пегинтерферон альфа-2а в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином (100% (130/130) или 98% (83/85) соответственно). Положительные прогнозные значения 45% (50/110) и 70 % (59/84) отмечались у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1 и 2/3 с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, получавших комбинированное лечение.

Прогнозируемость ответа и его отсутствия у пациентов, ранее получавших лечение

У больных, не ответивших на лечение, при повторном лечении в течение 48 или 72 недель было показано, что супрессия вируса на 12-й неделе (уровень РНК ВХС невозможно определить, то есть <50 МЕ/мл) является прогностическим критерием достижения стойкого вирусологического ответа. Достоверность недостижения стойкого вирусологического ответа при длительности лечения 48 или 72 недель, в случае отсутствия вирусной супрессии на 12-й неделе, составляла 96% (363 из 380) и 96% (324 из 339) соответственно. Достоверность достижения стойкого вирологического ответа при длительности лечения 48 или 72 недель, в случае вирусной супрессии на 12-й неделе, составляла 35% (20 из 57) и 57% (57 из 100) соответственно.

Комбинированное лечение с интерфероном альфа-2а.

Рекомендуемая доза препарата в сочетании с раствором для инъекций интерферона альфа-2а зависит от массы тела больного (таблица 3).

Продолжительность комбинированной терапии должна составлять не менее 6 месяцев. Продолжительность комбинированного лечения у пациентов с 1 генотипом ВХС должна составлять 48 недель. У пациентов, инфицированных другими генотипами ВСГ, решение о продлении лечения до 48 недель должно базироваться на других прогностических факторах (высокая начальная вирусная нагрузка, мужской пол, возраст от 40 лет, распространенный фиброз).

Режим дозирования препарата при комбинированном лечении с интерфероном альфа-2а

Таблица 3

Коррекция дозы с учетом нежелательных реакций

С дополнительной информацией о коррекции дозы и отмене лечения пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а можно ознакомиться в инструкциях по медицинскому применению в случае применения Рибавирин-Астрафарм в комбинации с одним из этих препаратов.

Если во время комбинированного лечения с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а развились тяжелые нежелательные реакции или ухудшились лабораторные показатели, необходимо изменять дозу до полного исчезновения нежелательных реакций. Рекомендации по коррекции дозы были разработаны на основе результатов клинических исследований (табл. 4).

Если возникли признаки непереносимости после коррекции дозы, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения рибавирином или рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а.

Таблица 4

Рекомендации по коррекции дозы при возникновении анемии, связанной с лечением

* По 1 капсуле (200 мг) утром и по 2 капсулы (200 мг) вечером (суммарная доза 600 мг).

** После исчезновения нежелательных реакций применение препарата можно восстановить в дозе 600 мг/сут, которую затем повышать до 800 мг/сут по решению врача. Дальнейшее повышение дозы не рекомендуется.

Особые группы больных

Применение при нарушении функции почек. Применение рибавирина согласно рекомендованной схеме (в зависимости от массы тела) у больных с нарушением функции почек сопровождалось значительным повышением концентрации препарата в плазме крови. Недостаточно данных по безопасности, эффективности и фармакокинетики рибавирина для коррекции дозы у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови > 2 мг/дл или клиренсом креатинина < 50 мл/мин, которые находятся или не находятся на гемодиализе (см. раздел «Фармакокинетика» Поэтому Рибавирин-Астрафарм можно применять в данной категории больных только в случае необходимости. Лечение следует начинать (или продолжать при развитии почечной недостаточности во время лечения) с особой осторожностью. Требуется тщательный мониторинг уровня гемоглобина и корректировки при необходимости в течение всего периода лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Применение при нарушении функции печени. Функция печени не влияет на фармакокинетику рибавирина (см. раздел «Фармакокинетика»), поэтому коррекция дозы Рыбавирин-Астрафарм для пациентов с нарушенной функцией печени не требуется. Применение пегинтерферона альфа-2а и интерферона альфа-2а противопоказано больным декомпенсированным циррозом и другими формами тяжелого нарушения функции печени.

Применение пациентам пожилого возраста (65 лет). Значительного влияния возраста на фармакокинетику рибавирина не обнаружено. Однако, как и для более молодых пациентов, перед применением препарата необходимо исследовать функцию почек.

Применение детям (до 18 лет). В связи с недостаточностью данных по безопасности и эффективности применения рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а и интерфероном альфа-2а детям лечение препаратом не рекомендуется. Данные по безопасности и эффективности применения препарата Рибавирин-Астрафарм в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а детям в возрасте от 6 лет ограничены.

Дети.

Относительно применения препарата Рибавирин-Астрафарм детям необходима оценка соотношения польз-рисков в каждом отдельном случае (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Известный максимальный уровень передозировки рибавирина во время проведения клинических исследований составил 10 г (50 капсул по 200 мг) вместе с 39 млн МЕ интерферона альфа-2b в виде раствора для инъекций (13 подкожных инъекций по 3 млн МЕ). Такое количество в целях самоубийства принял пациент в течение дня. Пациент наблюдался 2 дня в отделении безотлагательной терапии; за это время никаких побочных реакций, связанных с передозировкой, отмечено не было.

В результате большого объема распределения рибавирина не выводится значительным образом с помощью гемодиализа.

Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия.

Характерной для профиля безопасности рибавирина гемолитическая анемия, которая возникает в течение первых недель терапии. Гемолитическая анемия, ассоциированная с применением рибавирина, может привести к ухудшению сердечной функции и/или к ухудшению существующей патологии сердца. У некоторых пациентов также наблюдалось увеличение уровня мочевой кислоты и косвенного билирубина, ассоциированных с гемолизом.

Использование рибавирина в комбинации с прямыми противовирусными средствами.

На основе обзора данных по безопасности, полученных в клинических исследованиях у взрослых с ППЗ в комбинации с рибавирином, наиболее частыми побочными реакциями, выявленными как связанные с рибавирином, были анемия, тошнота, рвота, астения, усталость, бессонница, кашель, одышка, кожный зуд. За исключением анемии, большинство этих побочных реакций не были серьезными и исчезали без прекращения лечения.

Побочные реакции, указанные в настоящем разделе, наблюдались в клинических исследованиях и/или полученные из спонтанных сообщений в основном при применении рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2а или пегинтерфероном альфа-2а.

Побочные реакции у пациентов, получавших рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2а, в целом были одинаковыми с отмечаемыми при применении рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а.

См. раздел также инструкцию по медицинскому применению лекарственных средств, с которыми рибавирин применяется в комбинации.

Хронический гепатит С

Наиболее распространенные побочные реакции при комбинированном лечении рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а в дозе 180 мкг были выражены, как правило, легко или умеренно и не нуждались в коррекции дозы или отмене препарата.

Хронический гепатит С у пациентов, не ответивших на предварительную терапию

В целом профиль безопасности препарата Рибавирин-Астрафарм в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а у пациентов, не ответивших на предыдущее лечение, был сравним с таковым у пациентов, ранее не получавших лечение. В клиническом исследовании, которое включало 48- или 72-недельное лечение пациентов, не ответивших на предварительную терапию пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирином, лабораторные отклонения или нежелательные явления приводили к отмене пегинтерферона альфа-2а и 8% и у 12% и 13% соответственно при продолжительности лечения 72 нед. Аналогично, у пациентов с циррозом или переходом в цирроз частота отмены терапии пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином была выше в группе больных, получавших лечение в течение 72 недель, чем в группе больных, получавших лечение в течение 48 недель. В исследование не включали пациентов, которым было отменено предварительное лечение (пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирин) в связи с гематологической токсичностью.

В другом клиническом исследовании пациенты, не ответившие на предварительную терапию, с распространенным фиброзом или циррозом (3-6 баллов по шкале Ishak) и начальным уровнем тромбоцитов не более 50000/мм 3 получали 48-недельный курс лечения. К гематологическим расстройствам, отмеченным в первые 20 недель исследования, относилась анемия (уровень гемоглобина составлял < 100 г/л), нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов составляла < 750/мм 3 ) и тромбоцитопения (количество 00 тром0 тром00 тром0 ).

Ко-инфекция ВИЧ-хронический гепатит С

Профиль безопасности пегинтерферона альфа-2а в режиме монотерапии или в комбинации с рибавирином у больных с инфекцией ВИЧ-ВГС был сравним с таковым у пациентов с ВГС. Другие нежелательные явления, которые возникали у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС при комбинированном лечении пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином, относятся: гиперлактацидемия/лактоацидоз, грипп, пневмония, эмоциональная лабильность, апатия, фаринголаринеальный Хроматурия. Терапия пегинтерфероном альфа-2а ассоциировалась с понижением абсолютного количества CD4+ лимфоцитов в первые 4 недели лечения без изменения их процентного содержания. Количество CD4+ лимфоцитов возвращалось к исходному уровню после снижения дозы или отмены терапии. Назначение пегинтерферона альфа-2а не оказало негативного влияния на показатель вирусной нагрузки ВИЧ во время терапии и в период наблюдения после завершения терапии. Данные о применении пациентам с количеством CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл ограничены (см. инструкцию по медицинскому применению для пегинтерферона альфа-2а).

Побочные реакции при комбинированной терапии препаратом Рибавирин-Астрафарми пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а у пациентов с вирусным гепатитом С

Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, кандидоз полости рта, простой герпес, инфекции нижних дыхательных путей, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожи, эндокардит, наружный отит.

Со стороны системы крови : анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, панцитопения, апластическая анемия, подлинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны иммунной системы : саркоидоз, тиреоидит, анафилаксия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, идиопатическая или тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, отторжение трансплантата печени и почек, болезнь Фогта-Коянаги-Харада.

Со стороны эндокринной системы : гипотиреоз, гипертиреоз, сахарный диабет.

Со стороны метаболизма : анорексия, дегидратация.

Со стороны психики : депрессия, бессонница, изменение настроения, эмоциональные расстройства, тревожность, агрессивность, нервозность, понижение либидо, суицидальные мысли, галлюцинации, гнев, суицид, психические расстройства, мания, биполярные расстройства, гомицидальные идеи.

Со стороны нервной системы : головная боль, головокружение, нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, синкопальные состояния, слабость, мигрень, гипестезия, гиперестезия, парестезия, тремор, нарушение вкусовых ощущений, ночные кошмары, сонливость, периферическая нейропатия, кома, судороги.

Со стороны органов зрения : нарушение зрения, боль в глазном яблоке, воспалительные заболевания глаз, ксерофтальмия, кровоизлияние в сетчатку, оптическая нейропатия, отек диска зрительного нерва, поражение сосудов сетчатки, ретинопатия, язва роговицы, потеря зрения, серьезные случаи отслоения.

Со стороны органов слуха : вертиго, боли в ухе, звон в ушах, потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, сердцебиение, периферические отеки, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, стенокардия, суправентрикулярная тахикардия, аритмия, фибрилляция предсердий, перикардит, приливы, артериальная гипотензия/.

Со стороны дыхательной системы : диспное (одышка), кашель, диспное (одышка) при физической нагрузке, носовое кровотечение, назофарингит, отеки пазух, заложенность носа, ринит, боль в горле, свистящее дыхание, интерстициальный пневмонит (включая случаи с летальным исходом).

Со стороны пищеварительного тракта: диарея, тошнота, боль в животе, рвота, диспепсия, дисфагия, укрывание язвами слизистой оболочки полости рта, кровоточивость десен, глоссит, стоматит, метеоризм, запор, сухость слизистой оболочки ротовой полости, желудочно-желточная язва, панкреатит, ишемический колит, язвенный колит, пигментация языка.

Со стороны гепатобилиарной системы : нарушение функции печени, печеночная недостаточность, холангит, жировая дистрофия печени.

Со стороны кожи : алопеция, дерматит, зуд, сухость кожи, сыпь, повышенное потоотделение, псориаз, крапивница, экзема, кожные реакции, реакции фотосенсибилизации, ночная потливость, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, ангио.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия, боли в спине, артрит, мышечная слабость, боли в костях, боли в шее, костно-мышечные боли, мышечные судороги, миозит, рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы : почечная недостаточность, нефротический синдром.

Со стороны репродуктивной системы : импотенция.

Общие расстройства : лихорадка, озноб, боль, астения, усталость, раздражительность, боль в грудной клетке, гриппоподобный синдром, недомогание, заторможенность, приливы, жажда.

Лабораторные характеристики: понижение массы тела.

Травмы и отравления : передозировка вещества.

Лабораторные показатели

В исследованиях применения рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а большинство случаев изменения лабораторных показателей корректировались посредством изменения дозы. При комбинированной терапии рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а наблюдалось повышение активности аланинтрансаминазы (АЛТ), что приводило к уменьшению дозы или прекращению лечения.

Гемолиз является специфическим проявлением токсичности терапии рибавирином. Снижение уровня гемоглобина < 100 г/л наблюдалось у больных, получавших комбинированное лечение рибавирином в дозе 1000/1200 мг и пегинтерфероном альфа-2а в течение 48 недель, и у больных, получавших комбинированное лечение рибавирином и интерфероном альфа-2. При комбинированном применении рибавирина 800 мг и пегинтерферона альфа-2а в течение 24 недель гемоглобин уменьшался до 100 г/л. В большинстве случаев понижение уровня гемоглобина регистрировалось в начале лечения и стабилизировалось одновременно с компенсаторным увеличением числа ретикулоцитов.

В большинстве случаев анемия, лейкопения и тромбоцитопения были легкой степени (I степени согласно ВОЗ). Были зарегистрированы изменения лабораторных показателей ІІ степени согласно ВОЗ для гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов. Умеренной степени (абсолютное количество нейтрофилов 0,749-0,5×10 9 /л) и тяжелое (абсолютное количество нейтрофилов < 0,5×10 9 /л) нейтропения наблюдалась у пациентов, получавших рибавирин в дозе 1000/120 мг 48 недель.

Увеличение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина, ассоциированное с гемолизом, наблюдалось у некоторых пациентов, получавших рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а. При этом значение этих лабораторных показателей вернулось к начальному уровню в течение 4 недель после завершения лечения. Редко (у 2 из 755 пациентов) это ассоциировалось с клиническими проявлениями (острая подагра).

Лабораторные характеристики при коинфекции ВИЧ-ВХС. Несмотря на то, что явления гематологической токсичности (нейтропения, тромбоцитопения, анемия) у пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВХС возникают чаще, большинство из них корректируется изменением дозы и использованием факторов роста. Потребность в преждевременном отмене терапии возникает редко. Снижение абсолютного количества нейтрофилов ниже 500 клеток/мм 3 наблюдалось у пациентов, получавших монотерапию пегинтерфероном альфа-2а и комбинированную терапию рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а. Снижение тромбоцитов ниже 50 000 клеток/мм 3 наблюдалось у пациентов при монотерапии пегинтерфероном альфа-2а и комбинированной терапии. У больных, получавших монотерапию пегинтерфероном альфа-2а, и у больных, получавших комбинированную терапию рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а, была зарегистрирована анемия (гемоглобин <100 г/л).

Препарат Рибавирин-Астрафарм нельзя применять как монотерапию.

Комбинированная терапия рибавирином и пегинтерфероном альфа

Зарегистрировано несколько серьезных побочных реакций, ассоциированных с комбинированной терапией рибавирином и пегинтерфероном альфа, включающими:

• тяжелые эффекты со стороны ЦНС (такие как депрессия, суицидальные идеи и попытки самоубийства, агрессивное поведение);
• тяжелые расстройства со стороны органов зрения;
• расстройства со стороны зубов и пародонта;
• угнетение роста у детей, что может быть обратимым у некоторых пациентов.

До начала лечения следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению пегинтерферона альфа относительно рекомендаций по мониторингу и лечебной тактике этих побочных реакций.

Риск тератогенного действия (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Перед началом лечения рибавирином врач должен в полном объеме проинформировать пациентов о тератогенном действии рибавирина, необходимости применения надежной и длительной контрацепции, вероятности неэффективности методов контрацепции и возможных последствиях беременности в случае ее возникновения во время терапии рибавирином. О лабораторном мониторинге беременности см. Лабораторные показатели в этом разделе инструкции.

Канцерогенность. В некоторых исследованиях генотоксичности in vivo и in vitro было выявлено мутагенное действие рибавирина. Потенциальное канцерогенное действие рибавирина не может быть исключено.

Гемодиализ и сердечно-сосудистая система. Снижение уровня гемоглобина до < 100 г/л было зарегистрировано не более чем у 15% больных, получавших лечение в течение 48 недель рибавирином в дозе 1000/1200 мг в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а, и не более чем у 19% больных – в комбинации с интер. При комбинированном применении рибавирина в дозе 800 мг и пегинтерферона альфа-2а в течение 24 недель у больных уровень гемоглобина уменьшался до 100 г/л. Риск развития анемии выше у женщин. Хотя рибавирин не оказывает непосредственного воздействия на сердечно-сосудистую систему, анемия, ассоциированная с применением рибавирина, может ухудшать функцию сердца и/или приводить к обострению ишемической болезни сердца. Поэтому препарат Рибавирин-Астрафарм следует с осторожностью применять пациентам с заболеваниями сердца. Кардиальный статус следует оценивать до начала лечения и осуществлять клинический мониторинг в течение терапии. При ухудшении функции сердца лечение рибавирина следует прекратить. Больных с застойной сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда и/или аритмиями в анамнезе или в настоящее время следует тщательно наблюдать. Пациентам с заболеваниями сердца рекомендуется проводить электрокардиографию до и во время курса лечения. Сердечные аритмии (преимущественно наджелудочковые), как правило, отвечают на стандартное лечение, однако может возникнуть необходимость прекращения лечения.

Имеются данные о возникновении панцитопении и угнетении костного мозга в течение 3-7 недель после сопутствующего применения рибавирина и пегинтерферона с азатиоприном. Указанные проявления миелотоксичности были обратимы в течение 4-6 недель после отмены противовирусной терапии вирусного гепатита С и одновременно назначенного азатиоприна и не повторялись после продолжения лечения отдельно каждым из препаратов.

Комбинированное лечение препаратом Рибавирин-Астрафарм и пегинтерфероном альфа-2а при хроническом гепатите С, когда предварительная терапия была неэффективна, достаточно не изучали у больных, у которых предыдущее лечение было прекращено из-за гематологических побочных явлений. При решении вопроса о повторном лечении врачу необходимо тщательно оценить преимущества и риск.

Реакции гиперчувствительности немедленного типа. При развитии острой реакции гиперчувствительности (например, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) препарат Рибавирин-Астрафарм следует немедленно отменить и назначить соответствующее лечение. Преходящие высыпания не требуют отмены терапии.

Функция печени. При развитии декомпенсации функции печени при лечении препаратом Рибавирин-Астрафарм в комбинации с другими лекарственными средствами следует прекратить терапию. При прогрессирующем и клинически значимом повышении уровня АЛТ, несмотря на снижение дозы или при одновременном повышении уровня прямого билирубина лечение следует отменить.

Нарушение функции почек. Фармакокинетика рибавирина изменяется у больных с нарушением функции почек в связи с понижением клиренса рибавирина. Поэтому перед применением препарата Рибавирин-Астрафарм рекомендуется исследовать функцию почек у всех больных, при этом желательно ее оценивать по клиренсу креатинина. Наблюдалось значительное увеличение концентрации рибавирина в плазме крови у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови >20 мг/л или клиренсом креатинина <50 мл/мин. Поэтому таким пациентам рекомендуется коррекция дозы препарата Рибавирин-Астрафарм.

Уровень гемоглобина необходимо тщательно контролировать во время лечения и принимать меры коррекции при необходимости в течение всего периода лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты после трансплантации. Безопасность и эффективность применения комбинированной схемы пегинтерферона альфа-2а плюс рибавирина не установлены для пациентов с трансплантацией печени и других органов. При применении пегинтерферона альфа-2а в качестве монотерапии или в сочетании с препаратом Рибавирин-Астрафарм сообщалось о случаях отторжения трансплантата печени и почек.

Ко-инфекция ВИЧ-вирус гепатита С (ВХС). Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению противовирусных лекарственных средств, которые можно принимать одновременно при лечении хронического гепатита С, с целью ознакомления с тактикой лечения токсических явлений, характерных для каждого препарата, а также возможной перекрестной токсичности с рибавирином и другими лекарственными средствами. В исследовании NR15961 у больных, получавших одновременное лечение ставудином и интерфероном с или без рибавирина, частота панкреатита и/или лактоацидоза составляла 3%.

У больных с хроническим гепатитом С и коинфекцией ВИЧ, получающих высокоэффективную антиретровирусную терапию, может быть повышен риск серьезных побочных эффектов (лактоацидоз, периферическая нейропатия, панкреатит).

У больных с ко-инфекцией ВИЧ-ВХС и обширным циррозом, получающих высокоэффективную антиретровирусную терапию, может быть повышен риск декомпенсации функций печени и, возможно, летального исхода при комбинированном применении с препаратом Рибавирин- Астрафарм и интерферонами. Начальными факторами у больных с коинфекцией ВИЧ-ВГС и циррозом, которые могут ассоциироваться с декомпенсацией функций печени, являются повышение уровня билирубина в сыворотке крови, снижение уровня гемоглобина, повышение щелочной фосфатазы или уменьшение количества тромбоцитов, лечение диданозином. Поэтому следует проявлять осторожность при решении вопроса одновременного применения пегинтерферона альфа-2а и препарата Рибавирин-Астрафарм с высокоэффективной антиретровирусной терапией.

Одновременное лечение рибавирином и зидовудином не рекомендуется из-за повышенного риска анемии.

Во время лечения ко-инфицированных больных необходим тщательный мониторинг выявления симптомов печеночной декомпенсации (включая асцит, энцефалопатию, кровотечение из варикозно расширенных вен, нарушение синтетической функции печени; например, показатель по шкале Чайлда-Пью ≥ 7). Показатель по шкале Чайлда-Пью не всегда достоверно отражает наличие печеночной декомпенсации и может изменяться под влиянием таких факторов, как, например, косвенная гипербилирубинемия, гипоальбуминемия вследствие медикаментозной терапии. При развитии печеночной декомпенсации терапию препаратом Рибавирин-Астрафарм в комбинации с другими лекарственными средствами следует немедленно отменить.

Одновременное назначение препарата Рибавирин-Астрафарм и диданозин не рекомендуется в связи с риском митохондриальной токсичности. Необходимо избегать одновременного применения препарата Рибавирин-Астрафарм и ставудина с целью снижения риска перекрестной митохондриальной токсичности.

Лабораторные характеристики. Перед началом лечения следует проводить стандартные гематологические и биохимические лабораторные исследования (общий клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов, количество тромбоцитов, анализ электролитов, уровень глюкозы, содержание креатинина в сыворотке крови, функциональные пробы печени, уровень мочевой кислоты). Рекомендуемые нормы лабораторных показателей до начала лечения препаратом Рибавирин-Астрафарм: гемоглобин: ≥ 120 г/л (у женщин); ≥ 130 г/л (у мужчин).

Для пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС с количеством CD4+ лимфоцитов < 200 клеток/мкл недостаточно данных по эффективности и безопасности комбинированного лечения. Следует проявлять осторожность при назначении комбинированного лечения пациентам с низким уровнем CD4+ лимфоцитов.

Лабораторные показатели следует оценивать на 2-й и 4-й неделе терапии и периодически в случае необходимости.

Уровень мочевой кислоты может повышаться при применении препарата Рибавирин-Астрафарм в результате гемолиза. Поэтому у пациентов с предрасположенностью необходимо тщательно проводить мониторинг уровня мочевой кислоты относительно развития подагры.

Утилизация неиспользованного и с просроченным сроком годности. Поступление препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

Препарат Рибавирин-Астрафарм не следует применять в период беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Нужно приложить все возможные усилия во избежание беременности у пациенток. Лечение препаратом Рибавирин-Астрафарм можно начинать только после получения отрицательного теста на беременность непосредственно перед началом лечения. Любой метод контрацепции может быть неэффективным, поэтому важно, чтобы женщины репродуктивного возраста и их половые партнеры использовали эффективные контрацептивные средства во время лечения, а также в течение 4 месяцев после завершения лечения; при лечении следует проводить ежемесячные стандартные тесты на беременность. При возникновении беременности во время лечения и в течение 4 месяцев после окончания пациенток необходимо проинформировать о существенном риске тератогенного действия на плод вследствие применения рибавирина.

Необходимо сделать все возможное, чтобы избежать беременности у партнерш мужчин, получающих препарат Рибавирин-Астрафарм. Рибавирин накапливается внутриклеточно и выводится из организма очень медленно. Не установлено, оказывается ли рибавирин, содержащийся в сперме, тератогенное действие на оплодотворение яйцеклетки. Пациентам-мужчинам и их партнерам репродуктивного возраста следует проинформировать о необходимости применения эффективной контрацепции в период лечения рибавирином и в течение 7 месяцев после его завершения. До начала лечения у женщин должен быть отрицательный результат теста на беременность. Мужчинам следует пользоваться презервативом, чтобы минимизировать передачу рибавирина беременным партнершам.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли рибавирин в грудное молоко. В связи с потенциальными нежелательными реакциями у грудных детей, перед началом лечения кормление грудью следует прекратить.

Препарат Рибавирин-Астрафарм не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Однако при применении в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а возможно некоторое влияние. Дополнительную информацию см. в инструкции по медицинскому применению лекарственных средств, применяемых в комбинации с рибавирином.

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 капсул в блистере; по 3 или 6 блистеров в коробке.

Характерной для профиля безопасности рибавирина гемолитическая анемия, которая возникает в течение первых недель терапии. Гемолитическая анемия, ассоциированная с применением рибавирина, может привести к ухудшению сердечной функции и/или к ухудшению существующей патологии сердца. У некоторых пациентов также наблюдалось увеличение уровня мочевой кислоты и косвенного билирубина, ассоциированных с гемолизом.

Побочные реакции, указанные в настоящем разделе, наблюдались в клинических исследованиях и/или полученные из спонтанных сообщений в основном при применении рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2а или пегинтерфероном альфа-2а.

Побочные реакции у пациентов, получавших рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2а, в целом были одинаковыми с отмечаемыми при применении рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а.

См. раздел также инструкцию по медицинскому применению лекарственных средств, с которыми рибавирин применяется в комбинации.

Хронический гепатит С

Наиболее распространенные побочные реакции при комбинированном лечении рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а в дозе 180 мкг были выражены, как правило, легко или умеренно и не нуждались в коррекции дозы или отмене препарата.

Хронический гепатит С у пациентов, не ответивших на предварительную терапию

В целом профиль безопасности препарата Рибавирин-Астрафарм в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а у пациентов, не ответивших на предыдущее лечение, был сравним с таковым у пациентов, ранее не получавших лечение. В клиническом исследовании, которое включало 48- или 72-недельное лечение пациентов, не ответивших на предварительную терапию пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирином, лабораторные отклонения или нежелательные явления приводили к отмене пегинтерферона альфа-2а и 8% и у 12% и 13% соответственно при продолжительности лечения 72 нед. Аналогично, у пациентов с циррозом или переходом в цирроз частота отмены терапии пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином была выше в группе больных, получавших лечение в течение 72 недель, чем в группе больных, получавших лечение в течение 48 недель. В исследование не включали пациентов, которым было отменено предварительное лечение (пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирин) в связи с гематологической токсичностью.

В другом клиническом исследовании пациенты, не ответившие на предварительную терапию, с распространенным фиброзом или циррозом (3-6 баллов по шкале Ishak) и начальным уровнем тромбоцитов не более 50000/мм 3 получали 48-недельный курс лечения. К гематологическим расстройствам, отмеченным в первые 20 недель исследования, относилась анемия (уровень гемоглобина составлял < 100 г/л), нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов составляла < 750/мм 3 ) и тромбоцитопения (количество 00 тром0 тром00 тром0 ).

Ко-инфекция ВИЧ-хронический гепатит С

Профиль безопасности пегинтерферона альфа-2а в режиме монотерапии или в комбинации с рибавирином у больных с инфекцией ВИЧ-ВГС был сравним с таковым у пациентов с ВГС. Другие нежелательные явления, которые возникали у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС при комбинированном лечении пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином, относятся: гиперлактацидемия/лактоацидоз, грипп, пневмония, эмоциональная лабильность, апатия, фаринголаринеальный Хроматурия. Терапия пегинтерфероном альфа-2а ассоциировалась с понижением абсолютного количества CD4+ лимфоцитов в первые 4 недели лечения без изменения их процентного содержания. Количество CD4+ лимфоцитов возвращалось к исходному уровню после снижения дозы или отмены терапии. Назначение пегинтерферона альфа-2а не оказало негативного влияния на показатель вирусной нагрузки ВИЧ во время терапии и в период наблюдения после завершения терапии. Данные о применении пациентам с количеством CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл ограничены (см. инструкцию по медицинскому применению для пегинтерферона альфа-2а).

Побочные реакции при комбинированной терапии препаратом Рибавирин-Астрафарми пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а у пациентов с вирусным гепатитом С

Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, кандидоз полости рта, простой герпес, инфекции нижних дыхательных путей, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожи, эндокардит, наружный отит.

Со стороны системы крови : анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, панцитопения, апластическая анемия, подлинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны иммунной системы : саркоидоз, тиреоидит, анафилаксия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, идиопатическая или тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, отторжение трансплантата печени и почек, болезнь Фогта-Коянаги-Харада.

Со стороны эндокринной системы : гипотиреоз, гипертиреоз, сахарный диабет.

Со стороны метаболизма : анорексия, дегидратация.

Со стороны психики : депрессия, бессонница, изменение настроения, эмоциональные расстройства, тревожность, агрессивность, нервозность, понижение либидо, суицидальные мысли, галлюцинации, гнев, суицид, психические расстройства, мания, биполярные расстройства, гомицидальные идеи.

Со стороны нервной системы : головная боль, головокружение, нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, синкопальные состояния, слабость, мигрень, гипестезия, гиперестезия, парестезия, тремор, нарушение вкусовых ощущений, ночные кошмары, сонливость, периферическая нейропатия, кома, судороги.

Со стороны органов зрения : нарушение зрения, боль в глазном яблоке, воспалительные заболевания глаз, ксерофтальмия, кровоизлияние в сетчатку, оптическая нейропатия, отек диска зрительного нерва, поражение сосудов сетчатки, ретинопатия, язва роговицы, потеря зрения, серьезные случаи отслоения.

Со стороны органов слуха : вертиго, боли в ухе, звон в ушах, потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, сердцебиение, периферические отеки, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, стенокардия, суправентрикулярная тахикардия, аритмия, фибрилляция предсердий, перикардит, приливы, артериальная гипотензия/.

Со стороны дыхательной системы : диспное (одышка), кашель, диспное (одышка) при физической нагрузке, носовое кровотечение, назофарингит, отеки пазух, заложенность носа, ринит, боль в горле, свистящее дыхание, интерстициальный пневмонит (включая случаи с летальным исходом).

Со стороны пищеварительного тракта: диарея, тошнота, боль в животе, рвота, диспепсия, дисфагия, укрывание язвами слизистой оболочки полости рта, кровоточивость десен, глоссит, стоматит, метеоризм, запор, сухость слизистой оболочки ротовой полости, желудочно-желточная язва, панкреатит, ишемический колит, язвенный колит, пигментация языка.

Со стороны гепатобилиарной системы : нарушение функции печени, печеночная недостаточность, холангит, жировая дистрофия печени.

Со стороны кожи : алопеция, дерматит, зуд, сухость кожи, сыпь, повышенное потоотделение, псориаз, крапивница, экзема, кожные реакции, реакции фотосенсибилизации, ночная потливость, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, ангио.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия, боли в спине, артрит, мышечная слабость, боли в костях, боли в шее, костно-мышечные боли, мышечные судороги, миозит, рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы : почечная недостаточность, нефротический синдром.

Со стороны репродуктивной системы : импотенция.

Общие расстройства : лихорадка, озноб, боль, астения, усталость, раздражительность, боль в грудной клетке, гриппоподобный синдром, недомогание, заторможенность, приливы, жажда.

Лабораторные характеристики: понижение массы тела.

Травмы и отравления : передозировка вещества.

Лабораторные показатели

В исследованиях применения рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а большинство случаев изменения лабораторных показателей корректировались посредством изменения дозы. При комбинированной терапии рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а наблюдалось повышение активности аланинтрансаминазы (АЛТ), что приводило к уменьшению дозы или прекращению лечения.

Гемолиз является специфическим проявлением токсичности терапии рибавирином. Снижение уровня гемоглобина < 100 г/л наблюдалось у больных, получавших комбинированное лечение рибавирином в дозе 1000/1200 мг и пегинтерфероном альфа-2а в течение 48 недель, и у больных, получавших комбинированное лечение рибавирином и интерфероном альфа-2. При комбинированном применении рибавирина 800 мг и пегинтерферона альфа-2а в течение 24 недель гемоглобин уменьшался до 100 г/л. В большинстве случаев понижение уровня гемоглобина регистрировалось в начале лечения и стабилизировалось одновременно с компенсаторным увеличением числа ретикулоцитов.

В большинстве случаев анемия, лейкопения и тромбоцитопения были легкой степени (I степени согласно ВОЗ). Были зарегистрированы изменения лабораторных показателей ІІ степени согласно ВОЗ для гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов. Умеренной степени (абсолютное количество нейтрофилов 0,749-0,5×10 9 /л) и тяжелое (абсолютное количество нейтрофилов < 0,5×10 9 /л) нейтропения наблюдалась у пациентов, получавших рибавирин в дозе 1000/120 мг 48 недель.

Увеличение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина, ассоциированное с гемолизом, наблюдалось у некоторых пациентов, получавших рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а. При этом значение этих лабораторных показателей вернулось к начальному уровню в течение 4 недель после завершения лечения. Редко (у 2 из 755 пациентов) это ассоциировалось с клиническими проявлениями (острая подагра).

Лабораторные характеристики при коинфекции ВИЧ-ВХС. Несмотря на то, что явления гематологической токсичности (нейтропения, тромбоцитопения, анемия) у пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВХС возникают чаще, большинство из них корректируется изменением дозы и использованием факторов роста. Потребность в преждевременном отмене терапии возникает редко. Снижение абсолютного количества нейтрофилов ниже 500 клеток/мм 3 наблюдалось у пациентов, получавших монотерапию пегинтерфероном альфа-2а и комбинированную терапию рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а. Снижение тромбоцитов ниже 50 000 клеток/мм 3 наблюдалось у пациентов при монотерапии пегинтерфероном альфа-2а и комбинированной терапии. У больных, получавших монотерапию пегинтерфероном альфа-2а, и у больных, получавших комбинированную терапию рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а, была зарегистрирована анемия (гемоглобин <100 г/л).

По рецепту.

ООО "Астрафарм", Украина.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.

08132, Киевская обл., Киево-Святошинский р-н, г. Вишневое, ул. Киевская, 6

Адрес

08132, Киевская обл., Киево-Святошинский р-н, г. Вишневое, ул. Киевская, 6