Ранекса 1000 таблетки пролонгированного действия 1000 мг блистер №60

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения препарата

РАНЕКСА® 500/ РАНЕКСА® 1000

(RANEXA® 500/ RANEXA® 1000)

Состав:

действующее вещество: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержащая ранолазину 500 мг;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), гипромелоза, магния стеарат, натрия гидроксид, полиэтиленгликоль 3350, спирт поливиниловый частично гидролизованный, тальк, титана диоксид (Е 17 железа оксид красный (Е 172), карнаубский воск;

действующее вещество: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержащая ранолазину 1000 мг;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), гипромелоза, магния стеарат, натрия гидроксид, лактозы моногидрат, глицерина триацетат, полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 1 Е 172 ), воск карнаубский.

Лекарственная форма.

Таблетки пролонгированного действия.

Фармакотерапевтическая группа.

Остальные сердечные средства. Ранолазин. Код АТХ С01Е B18.

Клинические свойства.

Показания.

Лечение стабильной стенокардии.

Противопоказания.

- Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу препарата.

- Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин).

- печеночная недостаточность средней или тяжелой степени.

- одновременное назначение мощных ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, внеконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон).

- одновременное назначение антиаритмических средств класса Iа (например, хинидин) или класса III (например, дофетилид, соталол), кроме амиодарона.

Способ применения и дозы.

Таблетки нужно глотать целиком (не измельчая, не ломая, не разжевывая). Лекарственное средство можно принимать во время еды или независимо от еды.

Взрослые. Рекомендуемая начальная доза Ранекса составляет 500 мг 2 раза в сутки. Через 2-4 нед доза при необходимости может быть увеличена до 1000 мг 2 раза в сутки. Максимальная рекомендуемая дозировка составляет 1000 мг 2 раза в сутки. Если у больного имеют место побочные реакции, вызванные применением препарата (например, головокружение, тошнота, рвота), то дозировка может быть снижена до 500 мг. Лечение прекращают, если побочные реакции не проходят.

Одновременное применение с ингибиторами средней мощности CYP3A4 (например, дилтиазем, флюконазол, эритромицин) и ингибиторами P-gp (например, верапамил, циклоспорин). Если больные получают указанные препараты, рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы.

Почечная недостаточность. Больным почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥ 30-80 мл/мин) рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы.

Печеночная недостаточность. Больным печеночной недостаточностью легкой степени тяжести рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы.

Пациенты пожилого возраста. Подбор дозы этой категории больных следует проводить с осторожностью ввиду того, что в пожилом возрасте возможно возрастное снижение функции почек, и действие ранолазина может усилиться. У больных пожилого возраста отмечается повышенная частота побочных реакций.

Низкая масса тела. Повышенная частота побочных реакций характерна для больных с низкой массой тела (≤ 60 кг), поэтому подбор дозы для этой категории больных должен проводиться с осторожностью.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН). Подбор дозы должен проводиться с осторожностью для больных ССП средней или тяжелой степени тяжести (классы NYHA III-IV).

Побочные реакции.

Побочные реакции обычно имеют легкую или умеренную степень тяжести и часто наблюдаются в течение первых 2 нед лечения. Ниже приведены побочные реакции, связанные с применением препарата, классифицированные по системам организма, классам органов и абсолютной частоте. Частоту определяли следующим образом:

очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), редко (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (<1/10000).

Со стороны обмена веществ и питания.

Нечасто: анорексия, понижение аппетита, дегидратация.

Со стороны психики.

Нечасто: беспокойство, бессонница, спутанность сознания, галлюцинации.

Редко дезориентация.

Со стороны нервной системы.

Часто: головокружение, головные боли.

Нечасто: заторможенность, обморок, гипоэстезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение.

Редко: амнезия, помутнение сознания, утрата сознания, паросмия.

Со стороны органов зрения.

Нечасто: размытость зрения, зрительные расстройства.

Со стороны органов слуха и равновесия.

Нечасто: головокружение, шум в ушах.

Редко: понижение слуха.

Со стороны сосудистой системы.

Нечасто: приливы, артериальная гипотензия.

Редко похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы.

Нечасто: одышка, кашель, носовые кровотечения.

Редко: ощущение сжатия в горле.

Со стороны пищеварительной системы.

Часто: запоры, тошнота, рвота.

Нечасто: боли в животе, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка.

Редко: панкреатит, эрозивный дуоденит, оральная гипоэстезия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки.

Нечасто: зуд, гипергидроз.

Редко: ангионевротический отек, аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Нечасто: боли в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Нечасто дизурия, гематурия, хроматурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Редко: эректильная дисфункция.

Системные нарушения.

Часто: астения.

Нечасто: утомляемость, периферические отеки.

Данные дополнительных способов исследований.

Нечасто повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень мочевины в крови, удлинение корректированного интервала QT, повышение количества тромбоцитов или белых кровяных клеток, снижение массы тела.

Редко: повышение уровня ферментов печени в крови.

Пожилой возраст, почечная недостаточность и низкая масса тела.

В целом, побочные реакции возникали чаще среди больных пожилого возраста и больных с почечной недостаточностью, однако типы явлений в этих подгруппах были схожими с наблюдавшимися в общей группе пациентов. У больных пожилого возраста (³75 лет) по сравнению с более молодыми больными при применении препарата чаще встречались такие побочные реакции, как запор, тошнота, артериальная гипотензия, рвота.

У больных с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина и 30-80 мл/мин) по сравнению с больными с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин) при применении препарата чаще возникали запор, тошнота, рвота.

Как правило, тип и частота побочных реакций, отмечавшихся у больных с низкой массой тела (≤ 60 кг), были схожи с подобными реакциями у больных с более высокой массой тела (≤ 60 кг), однако у больных с низкой массой тела плацебо- скорректированная частота была выше для таких распространенных явлений, как тошнота, рвота, артериальная гипотензия.

Лабораторные способы исследований.

У здоровых добровольцев и у больных, применявших препарат Ранекса, было отмечено незначительное обратимое повышение уровня креатинина сыворотки крови, не имеющее клинической значимости. С этим явлением не была связана почечная недостаточность. Исследование почечной функции у здоровых добровольцев показало снижение клиренса креатинина при отсутствии изменений скорости клубочковой фильтрации, что соглашается с торможением почечной секреции канальцевой креатинина.

Постмаркетинговый опыт.

В рамках постмаркетингового опыта отсутствовали сообщения о возникновении ОПН, в том числе у больных с ранее существующим снижением почечной функции легкой или умеренной степени тяжести, и/или у тех, которые применяли одновременно с препаратом Ранекса® лекарственные средства, характеризующиеся известным взаимодействием с ранолазином.

Передозировка.

При изучении переносимости повышения дозы препарата, применяемого перорально больным стенокардией, частота возникновения головокружения, тошноты, рвота увеличивалась в соответствии с дозой. В случае передозировки за пациентом следует проводить тщательное наблюдение; рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия. Поскольку примерно 62% ранолазина связывается с белками плазмы, полное выведение в процессе гемодиализа маловероятно.

Применение в период беременности или кормления грудью. Необходимые данные о применении ранолазина у беременных отсутствуют, а данных, полученных в результате опытов на животных, недостаточно для оценки влияния на беременность и развитие эмбриона. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Ранекса не следует применять во время беременности, за исключением крайней необходимости.

Неизвестно, проникает ли ранолазин в молоко матери. Выведение ранолазина в материнское молоко не изучалось на животных, поэтому препарат Ранекса не следует применять женщинам в период кормления грудью.

Дети. Не рекомендуется применять препарат Ранекса детям из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности.

Особенности применения.

Следует соблюдать осторожность при применении или повышении дозы ранолазина больным, для которых может ожидаться усиление его действия, при таких состояниях:

- одновременное назначение ингибиторов CYP3A4 умеренной силы действия;

- одновременное назначение ингибиторов P-gp;

- печеночная недостаточность легкой степени;

- почечная недостаточность легкой или средней тяжести (клиренс креатинина 30-80 мл/мин);

- пожилой возраст больного;

- низкая масса тела (≤ 60 кг);

- ЗСН средней или тяжелой степени тяжести (классы NYHA III-IV).

У больных, имеющих несколько вышеуказанных факторов, можно ожидать дополнительное усиление действия. Возможно возникновение побочных реакций, зависящих от дозы. При применении ранолазина у больных с сочетанием нескольких вышеуказанных факторов должен проводиться частый мониторинг побочных реакций, а при необходимости дозу ранолазина следует снизить или прекратить его применение.

Риск усиления действия ранолазина, приводящий к увеличению частоты побочных реакций в указанных выше группах, повышается у больных с недостаточной активностью CYP2D6 (больные с пониженным метаболизмом) по сравнению с больными с нормальной активностью CYP2D6 (больные с интенсивным метаболизмом). Вышеуказанные меры предосторожности разработаны с учетом возможного риска для больных с пониженным метаболизмом CYP2D6 и должны учитываться в случае, когда статус метаболизма CYP2D6 неизвестен. Для больных с интенсивным метаболизмом CYP2D6 такие оговорки имеют меньшее значение. У больных, для которых определен (например, путем генотипирования) или ранее известен нормальный статус метаболизма CYP2D6, ранолазин может применяться с осторожностью в случае, когда больной имеет несколько указанных выше факторов риска.

Удлинение интервала QT.

Следует быть осторожным при лечении больных с синдромом врожденного удлинения интервала QT в анамнезе или с наследственным удлинением интервала QT в семейном анамнезе или с известным приобретенным удлинением интервала QT, а также больных, получающих лечение препаратами, влияющими на длительность интервала QT (см. разделы “

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий и Фармакологические свойства).

Почечная недостаточность.

Почечная функция снижается с возрастом, поэтому важно проводить ее регулярную проверку при применении ранолазина.

Лактоза. Этот препарат содержит лактозу, поэтому не следует применять больным с редкой врожденной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или нарушением абсорбции глюкозы и галактозы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Ранолазин может повлечь за собой головокружение и размытость зрения, что может отрицательно повлиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Воздействие других лекарственных средств на ранолазин.

Ингибиторы CYP3A4 и P-GP.

Ранолазин является субстратом CYP3A4, поэтому ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. С повышением его концентрации в плазме крови может усиливаться проявление потенциальных побочных реакций, зависящих от дозы (например, тошнота, головокружение). Одновременное применение кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки повышает AUC (площадь под кривой концентрация - время) ранолазина в 3-3,9 раза. Также сильным ингибитором CYP3A4 является грейпфрутовый сок.

Дилтиазем (180-360 мг 1 раз в сутки), ингибитор CYP3A4 средней мощности, повышает в зависимости от дозы средние равновесные концентрации ранолазина в 1,5-2,4 раза. Для больных, применяющих дилтиазем и другие CYP3A4 средней мощности (например, эритромицин, флюконазол), рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы препарата Ранекса. Возможно, потребуется снижение дозы препарата.

Ранолазин представляет собой субстрат P-gp. Ингибиторы P-gp (например циклоспорин, верапамил) повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. Верапамил (120 мг 3 раза в сутки) повышает равновесные концентрации ранолазина в плазме крови в 2,2 раза. Для больных, применяющих ингибиторы P-gp, рекомендуется тщательный и тщательный подбор дозы препарата Ранекса. Возможно, потребуется снижение дозы препарата.

Индукторы CYP3A4

Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) снижает равновесные концентрации ранолазина примерно на 95%. Не следует начинать лечение препаратом Ранекса во время применения индукторов CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой).

Ингибиторы CYP2D6.

Ранолазин частично метаболизируется CYP2D6, поэтому ингибиторы CYP2D6 могут увеличивать концентрацию ранолазина в плазме крови. Мощный ингибитор пароксетин CYP2D6 (20 мг 1 раз в сутки) повышает средние равновесные концентрации ранолазина в плазме крови примерно в 1,2 раза (при применении ранолазина по 1000 мг 2 раза в сутки). Коррекция дозы не требуется. При дозе ранолазина по 500 мг 2 раза в сутки одновременное применение мощного ингибитора CYP2D6 может привести к повышению ранолазина AUC примерно на 62%.

Воздействие ранолазина на другие лекарственные средства.

Ранолазин является ингибитором P-gp (мощность действия от среднего до сильного) и слабым ингибитором CYP3A4, поэтому может повышать концентрацию субстратов этих ферментов в плазме крови. Может также увеличиваться распределение транспортируемых лекарственных средств P-gp. Имеющиеся данные свидетельствуют, что ранолазин является слабым ингибитором CYP2D6. Применение ранолазина по 750 мг 2 раза в сутки повышает концентрацию метопролола в плазме крови в 1,8 раза, поэтому при их одновременном применении может усиливаться действие метопролола или других субстратов CYP2D6 (например, пропафенона, флекаинида; в меньшей степени это касается трициклических анти и антициклов). , поэтому может потребоваться снижение дозы этих препаратов. Потенциал по отношению к угнетению CYP2В6 не установлен. При применении ранолазина одновременно с субстратами CYP2В6 (например, бупропион, эфавиренц, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность.

Дигоксин.

Имеются данные о повышении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1,5 раза при одновременном применении с препаратом Ранекса, поэтому необходимо проведение мониторинга уровня дигоксина в начале и при завершении применения препарата Ранекса.

Симвастатин.

Метаболизм и клиренс симвастатина в значительной степени зависят от CYP3A4. Применение препарата Ранекса по 1000 мг 2 раза в сутки повышает концентрацию лактона симвастатина, симвастатиновой кислоты и активность ингибитора редуктазы HMG-CoA в 1,4-1,6 раза в плазме крови.

При одновременном применении ранолазина и других препаратов, удлиняющих QT-интервал, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочных аритмий. Эти препараты включают некоторые антигистаминные средства (например, терфенадин, астемизол, мизоластин), некоторые антиаритмические средства (например, хинидин, дизопирамид, прокаинамид), эритромицин и циклические антидепрессантные средства (например, имипрамин, доксепин, амитриптилин).

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. До сих пор механизм действия ранолазина в значительной степени остается неизвестным. Ранолазин может оказывать некоторое антиангинальное действие путем угнетения позднего тока ионов натрия в клетки миокарда, что снижает внутриклеточное накопление натрия и соответственно уменьшает избыток внутриклеточных ионов кальция. Считается, что ранолазин за счет понижения позднего тока ионов натрия уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Можно ожидать, что снижение избытка внутриклеточного кальция будет способствовать расслаблению миокарда и, таким образом, снижать желудочное диастолическое напряжение. Клиническим доказательством торможения позднего натриевого тока под действием ранолазина является значительное сокращение интервала QT и положительное влияние на диастолическое расслабление у больных с удлиненным синдромом QT. Эти эффекты препарата не зависят от уменьшения частоты сердечных сокращений, артериального давления или расширения сосудов.

Воздействие на гемодинамику. Проведенные клинические исследования показали, что у больных, применявших ранолазин отдельно или в сочетании с другими препаратами, предназначенными для лечения стенокардии, наблюдалось уменьшение средней частоты сердечных сокращений (< 2 ударов/мин) и среднего артериального систолического давления (< 3 мм рт. ст. .).

Эффекты, выявляемые при электрокардиографии (ЭКГ). У больных, применявших этот препарат, наблюдалось удлинение интервала QTс, что зависело от дозы и концентрации в плазме крови (приблизительно 6 мс при применении 1000 мг 2 раза в сутки), снижение амплитуды зубца Т и, в некоторых случаях, двугорбые зубцы Т. Считается, что это влияние ранолазина на характеристики ЭКГ является результатом торможения быстрого калиевого тока, удлиняющего желудочковый потенциал действия, а также ингибирует поздний натриевый ток, сокращающий желудочковый потенциал действия. Проведенные исследования показали зависимость удлинения интервала QT от концентрации, равную 2,4 мс на 1000 нг/мл ранолазина в плазме крови, что примерно равно удлинению с 2 до 7 мс для диапазона концентраций соответственно дозировке от 500 до 1000 мг дважды в сутки. Скорость удлинения была выше у больных с клинически значимой печеночной недостаточностью.

Фармакокинетика. После перорального применения препарата Ранекса максимальная концентрация ранолазина в плазме крови, как правило, наблюдается через 2-6 часов. При применении 2 раза в сутки равновесное состояние обычно достигается в течение 3 суток. Всасывание. Средняя абсолютная биодоступность ранолазина после перорального применения таблеток с немедленным высвобождением составляет 35-50% с высокой степенью индивидуальной вариантности. Действие препарата Ранекса усиливается в зависимости от дозы. При повышении дозы от 500 до 1000 мг 2 раза в сутки наблюдается 2,5-3-кратное повышение AUC в равновесном состоянии. Время еды не влияло на скорость и полноту всасывания.

Деление. Приблизительно 62% ранолазина связывается с белками плазмы крови. Средний объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составляет примерно 180 л.

Вывод. Ранолазин выводится основным образом метаболическим методом. Менее 5% дозы выделяется с мочой и калом в неизмененном виде. После перорального применения однократной дозы 500 мг меченого радиоактивным углеродом [14C] ранолазина здоровым лицом 73% радиоактивности определяется в моче и 25% – в кале. Клиренс ранолазина зависит от дозы, снижаясь при ее повышении. Период полувыведения составляет примерно 2-3 часа после введения. Терминальный период полувыведения в равновесном состоянии после перорального применения ранолазина составляет около 7 часов, что обусловлено ограничением скорости выведения быстрой абсорбцией.

Биотрансформация. Ранолазин подвергается быстрой и масштабной метаболизации. У молодых здоровых добровольцев после однократного перорального применения 500 мг меченого радиоактивным углеродом ранолазина примерно 13% радиоактивности обнаруживается в плазме. Большое количество метаболитов было обнаружено в плазме крови человека (47 метаболитов), моче (> 100 метаболитов) и кале (25 метаболитов). Было определено 14 основных метаболических путей, среди которых О-деметилирование и N-деалкилирование наиболее важны. Исследования, проведенные in vitro с использованием микросом человеческой печени, показали, что ранолазин метаболизируется главным образом CYP3A4, а также CYP2D6. При применении 500 мг ранолазина 2 раза в сутки у людей с недостаточной активностью CYP2D6 показатель AUC превышает аналогичную величину у людей с нормальной активностью CYP2D6 на 62%. Соответствующая разница в дозе 1000 мг 2 раза в сутки составляла 25%.

Особые группы пациентов.

Воздействие пола. Пол не имеет никакого клинического значения на фармакокинетические параметры.

Пациенты пожилого возраста. Пожилой возраст также не оказывает никакого клинического влияния на фармакокинетические параметры, однако у больных пожилого возраста может наблюдаться усиленное действие ранолазина из-за возрастного снижения функции почек.

Масса тела. У лиц с массой тела 40 кг влияние ранолазина примерно в 1,4 раза больше, чем у лиц с массой тела 70 кг.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН). ЗСН (классы NYHA III-IV) приводит к увеличению концентрации ранолазина в плазме крови приблизительно в 1,3 раза.

Почечная недостаточность. Проведенные исследования показали, что у больных с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью показатель AUC был в среднем в 1,7-2 раза выше, чем у лиц с нормальной почечной функцией. Также была отмечена значительная индивидуальная вариантность величины AUC у лиц с почечной недостаточностью. AUC метаболитов увеличивается при понижении функции почек. В ходе исследований было выявлено повышение влияния ранолазина в 1,2 раза у больных с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 40 мл/мин) и в 1,3-1,8 раза у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10-30 мл). /мин).

Печеночная недостаточность. Опыт применения ранолазина у больных с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствует. У больных с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести величина AUC ранолазина не изменяется, а у больных с печеночной недостаточностью средней тяжести величина AUC повышается в 1,8 раза. У таких больных было более выражено увеличение интервала QT.

Фармацевтические свойства.

Основные физико-химические свойства:

- таблетки по 500 мг: светло-оранжевые, покрытые пленочной оболочкой, выпуклые по обе стороны таблетки овальной формы, с тиснением «500» с одной стороны, другая сторона гладкая;

- таблетки по 1000 мг: бледно-желтые, покрытые пленочной оболочкой, выпуклые по обе стороны таблетки овальной формы, с тиснением «1000» с одной стороны, другая сторона гладкая.

Срок годности.

4 года. Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Специальных условий хранения не требуется. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. 10 таблеток в блистере; по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Заявитель.

Менарини Интернешонал Оперейшонс Люксембург С.А.

Местонахождение. 1, Авеню де ла Гар, Л-1611 Люксембург, Люксембург.

Производитель.

Выпуск серии:

Менарини-фон Хейден ГмбХ

Местонахождение. Лейпциггер штрассе 7-13, 01097 Дрезден, Германия.