Ранекса 500 таблетки пролонгированного действия 500 мг блистер №60

действующее вещество: ранолазин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит ранолазина 500 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), гипромеллоза, магния стеарат, натрия гидроксид, полиэтиленгликоль 3350, спирт поливиниловый частично гидролизованный, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), воск карнаубский;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит ранолазина 1000 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), гипромеллоза, магния стеарат, натрия гидроксид, глицерина триацетат, лактозы моногидрат, полиэтиленгликоль 3350, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), воск карнаубский.

Таблетки пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 500 мг: светло-оранжевые, покрытые пленочной оболочкой, выпуклые с обеих сторон таблетки овальной формы, с тиснением «500» с одной стороны, другая сторона гладкая;

таблетки по 1000 мг: бледно-желтые, покрытые пленочной оболочкой, выпуклые с обеих сторон таблетки овальной формы, с тиснением «1000» с одной стороны, другая сторона гладкая.

Другие кардиологические средства. Ранолазин.

Код АТХ С01Е B18.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Механизм действия ранолазина в значительной степени остается неизвестным. Ранолазин может оказывать некоторое антиангинальное действие путем угнетения позднего потока ионов натрия в клетки миокарда. Это снижает внутриклеточное накопление натрия и, соответственно, уменьшает избыток внутриклеточных ионов кальция. Ранолазин за счет снижения позднего потока ионов натрия уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Это снижение избытка внутриклеточного кальция будет способствовать расслаблению миокарда и, таким образом, снижать диастолическое напряжение левого желудочка. Клинические доказательства торможения позднего натриевого потока ранолазином проявлялись значительным сокращением интервала QTc и улучшением диастолической релаксации, что было выявлено во время открытого исследования с участием 5 пациентов с синдромом удлиненного интервала QT (пациенты с синдромом LQT3, у которых есть мутация гена SCN5A ΔKPQ). Эти эффекты препарата не зависят от изменения частоты сердечных сокращений, артериального давления или от расширения кровеносных сосудов.

Фармакодинамическое действие.

Влияние на гемодинамику.

Проведенные клинические исследования показали, что у больных, которые применяли ранолазин отдельно или в сочетании с другими антиангинальными лекарственными средствами, наблюдалось уменьшение средней частоты сердечных сокращений (< 2 ударов/мин) и среднего систолического артериального давления (< 3 мм рт. ст.).

Эффекты, выявляемые при электрокардиографии (ЭКГ).

У больных, которые применяли препарат Ранекса®, наблюдалось удлинение интервала QTс, что зависело от дозы и концентрации в плазме крови (примерно 6 мс при применении 1000 мг 2 раза в сутки), снижение амплитуды зубца Т и, в некоторых случаях, двогорбі зубцы Т. Считается, что это влияние ранолазина на характеристики ЭКГ является результатом угнетения быстрого ректификационного калиевого потока, что удлиняет желудочковый потенциал действия, а также угнетение позднего натриевого потока, что сокращает желудочковый потенциал действия. Популяционный анализ объединенных данных, полученных у 1308 пациентов и здоровых добровольцев, показал среднее удлинение QTс относительно базового уровня на 2,4 мс на 1000 нг/мл ранолазина в плазме. Это значение соответствует данным, полученным в ходе опорных клинических исследований, согласно которым средние изменения QTcF по сравнению с исходным уровнем (коррекция по формуле Фридеричия) после применения дозы 500 и 750 мг дважды в сутки составляли соответственно 1,9 и 4,9 мс. Наклон прямой был выше у пациентов с клинически значимым нарушением функции печени.

По результатам большого исследования (MERLIN-TIMI  36), проведенного с участием 6560 пациентов с ОКС (нестабильная стенокардия/ инфаркт миокарда без подъема сегмента S-T), не было выявлено различий между лекарственным средством Ранекса® и плацебо относительно риска смертности по всем причинам (относительный риск при применении ранолазина по сравнению с плацебо составил 0, 99), внезапной сердечной смерти (относительный риск при применении ранолазина по сравнению с плацебо составил 0,87) или частоты возникновения зарегистрированных симптоматических аритмий (3,0 & nbsp; % против 3,1 %).

В исследовании MERLIN-TIMI 36 у 3162 пациентов, получавших лечение лекарственным средством Ранекса® в рамках 7-дневного Холтеровского наблюдения, не было зафиксировано никаких проаритмических эффектов. У пациентов, получавших лекарственное средство Ранекса®, была отмечена значимо меньшая частота возникновения аритмий по сравнению с теми, кто получал плацебо (80 % против 87 %), включая желудочковую тахикардию ≥ 8 ударов (5 % против 8 %).

Клиническая эффективность и безопасность.

Клинические исследования продемонстрировали эффективность и безопасность лекарственного средства Ранекса® при применении его в качестве монотерапии при хронической стенокардии, а также при применении в случае получения недостаточного клинического ответа на терапию другими лекарственными средствами, предназначенными для лечения стенокардии.

Во время ключевого исследования CARISA лекарственное средство Ранекса® добавляли к терапии атенололом в дозе 50 мг 1 раз в сутки или амлодипином в дозе 5 мг 1 раз в сутки, или дилтиаземом в дозе 180 мг 1 раз в сутки. 823 пациента (23 % женщин) были рандомизированы в группы, которые получали в течение 12 недель лекарственное средство Ранекса® по 750 мг дважды в сутки, по 1000 мг дважды в сутки или плацебо. Лекарственное средство Ранекса® показало эффективность, превышающую эффективность плацебо, по продлению времени переносимых физических нагрузок в течение 12 недель при применении в обеих исследуемых дозах, которые использовались как дополнительная терапия. Однако не было отмечено разницы в продолжительности переносимых физических нагрузок между двумя дозировками (24 секунды по сравнению с плацебо; p £ 0,03).

При применении лекарственного средства Ранекса® значительно уменьшилось количество приступов стенокардии в течение недели и потребность в применении нитроглицерина короткого действия по сравнению с таковыми при приеме плацебо. Толерантность к ранолазину во время лечения не развилась, и не было отмечено повышение частоты приступов стенокардии после резкого прекращения применения лекарственного средства. Улучшение по продолжительности переносимых нагрузок у женщин составило около 33 % от показателя, который наблюдался у мужчин, при применении дозы 1000 мг дважды в сутки. Однако и у мужчин, и у женщин наблюдалось одинаковое снижение частоты приступов стенокрадии и применения нитроглицерина. Учитывая зависимость побочных эффектов от дозы и на подобную эффективность при назначении доз 750 и 1000 мг дважды в сутки, рекомендуемая максимальная доза составляет 750 мг дважды в сутки.

Во время второго исследования ERICA лекарственное средство Ранекса® было добавлено к лечению амлодипином в дозе 10 мг 1 раз в сутки (максимальная рекомендуемая доза). 565 пациентов были рандомизированы в группы, которые применяли лекарственное средство Ранекса® в начальной дозе 500 мг дважды в сутки или плацебо в течение 1 недели, а затем - в дозе 1000 мг дважды в сутки или плацебо в течение 6 недель в дополнение к одновременному лечению амлодипином в дозе 10 мг 1 раз в сутки. Кроме того, 45 % исследуемой популяции также принимали нитраты длительного действия. При применении лекарственного средства Ранекса® было достигнуто значимое снижение количества приступов стенокардии в неделю (р = 0,028) и потребности в применении нитроглицерина короткого действия (р = 0,014) по сравнению с таковыми при приеме плацебо. Как среднее количество приступов стенокардии, так и количество принимаемых таблеток нитроглицерина уменьшилось ориентировочно на 1 единицу в неделю.

В исследовании MARISA - основном исследовании, посвященном определению оптимальной дозы, - ранолазин применялся в качестве монотерапии. 191 пациент был рандомизирован в группы, получавшие лекарственное средство Ранекса® в дозе 500 мг дважды в сутки, 1000 мг дважды в сутки, 1500 мг дважды в сутки и плацебо: каждое из лекарственных средств в течение 1 недели по перекрестной схеме. Лекарственное средство Ранекса® продемострировал значимое преимущество по сравнению с плацебо относительно удлинения времени переносимых физических нагрузок, времени до приступа стенокардии и времени до появления депрессии сегмента ST на 1 мм для всех исследуемых доз; была зафиксирована зависимость «доза-эффект». По сравнению с применением плацебо увеличение продолжительности физических нагрузок было статистически значимым в случае применения ранолазина во всех трех дозах и составляло от 24 секунд при дозе 500 мг дважды в сутки до 46 секунд при дозе 1500 мг дважды в сутки, демонстрируя дозозависимый эффект. В этом исследовании продолжительность физических нагрузок была наибольшей в группе приема дозы 1500 мг; однако при этом наблюдалось непропорциональное усиление побочных реакций. Поэтому доза 1500 мг дважды в сутки была исключена из дальнейшего исследования.

По результатам большого исследования с жесткими конечными точками (MERLIN-TIMI  36), проведенного с участием 6560 пациентов с ОКС (нестабильная стенокардия/ инфаркт миокарда без подъема сегмента S-T), не было выявлено различий между лекарственным средством Ранекса® и плацебо относительно риска смертности по всем причинам (соотношение риска при применении ранолазину к риску при применении плацебо составляло 0, 99), внезапной смерти в связи с сердечными заболеваниями (соотношение риска при применении ранолазина к риску при применении плацебо составило 0,87) или частоты возникновения аритмий, симптомы которых были задокументированы (3,0 & nbsp; % против 3,1 %) при добавлении к стандартной медикаментозной терапии (включая бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, нитраты, антиагреганты, лекарственные средства для снижения уровня липидов и ингибиторы АПФ). Примерно у половины пациентов в исследовании MERLIN-TIMI 36 была стенокардия в анамнезе. Результаты показывают, что продолжительность переносимых физических нагрузок увеличилась на 31 секунду у пациентов, которые применяли ранолазин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (р = 0,002). Сиэтлский опросник для больных стенокардией показал значимое влияние ранолазина на некоторые параметры, включая частоту приступов стенокардии (р < 0,001), по сравнению с плацебо.

В контролируемые клинические исследования была включена лишь небольшая группа пациентов, не принадлежащих к европеоидной расе, поэтому выводы относительно эффективности и безопасности применения лекарственного средства для этой группы пациентов не могут быть сделаны.

В фазе 3 вдвойне слепого плацебо-контролируемого клинического исследования (RIVER-PCI), ориентированного на достижение конечных точек, с участием 2604 пациентов в возрасте ≥ 18 лет, которые имели в анамнезе хроническую стенокардию и неполную реваскуляризацию после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), доза была повышена до 1000 мг дважды в сутки. В первичной составляющей конечной точки (время до первых признаков реваскуляризации под влиянием ишемии или госпитализации, связанной с ишемией, которая не сопровождалась реваскуляризацией) не было выявлено статистически значимой разницы между группой, принимавшей ранолазин (26,2  %), и группой, принимавшей плацебо (28,3 %), соотношение риска 0,95, 95 % ДИ 0,82-1,10, p = 0,48. Риск летальности по всем причинам, смерти из-за сердечно-сосудистых заболеваний, возникновения тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений (МАСЭ), госпитализации по причине сердечной недостаточности был похожим во всех группах; однако тяжелые нежелательные сердечно-сосудистые явления чаще наблюдались у пациентов в возрасте ≥ 75 лет, получавших ранолазин, по сравнению с пациентами группы плацебо (17,0 % против 11,3 % соответственно); кроме этого, наблюдалось значительное увеличение смертности по всем причинам у пациентов в возрасте ≥ 75 лет (9,2 % против 5,1 %, р = 0,074).

Фармакокинетика.

После перорального применения Ранекса® максимальная концентрация (Смах) ранолазина в плазме крови, как правило, наблюдается через 2-6 часов. При применении 2 раза в сутки равновесное состояние, как правило, достигается в течение 3 суток.

Всасывание.

Средняя абсолютная биодоступность ранолазина после перорального применения таблеток с немедленным высвобождением составляет 35-50 % с высокой степенью индивидуальной вариативности. Действие лекарственного средства Ранекса® усиливается в зависимости от дозы. При повышении дозы с 500 до 1000 мг два раза в сутки наблюдается 2,5-3-кратное повышение AUC в равновесном состоянии. В фармакокинетическом исследовании с участием здоровых добровольцев равновесная концентрация Сmax составляла в среднем примерно 1770 (SD 1040) нг/мл, в равновесном состоянии AUC0-12 составляла в среднем 13700 (SD 8290) нг × ч/мл после применения лекарственного средства по 500 мг дважды в сутки. Прием пищи не влияет на скорость и полноту всасывания ранолазина.

Распределение.

Примерно 62 % ранолазина связывается с протеинами плазмы крови, преимущественно с альфа-1 кислым гликопротеином и слабо с альбумином. Средний объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составляет примерно 180 л.

Выведение.

Ранолазин выводится главным образом метаболическим путем. Менее 5% дозы выделяется с мочой и калом в неизмененном виде. После перорального применения однократной дозы 500 мг меченого радиоактивным углеродом [14C] ранолазина у здоровых добровольцев 73% радиоактивности определяется в моче и 25% в кале. Клиренс ранолазина зависит от дозы и снижается при ее повышении. Период полувыведения составляет примерно 2-3 часа после внутривенного введения. Терминальный период полувыведения в равновесном состоянии после перорального применения ранолазина составляет примерно 7 часов из-за ограниченной скорости абсорбции.

Биотрансформация.

Ранолазин подвергается быстрой и масштабной метаболизации. У молодых здоровых взрослых после однократного перорального применения 500 мг [14C]-ранолазина примерно 13% радиоактивности обнаруживается в плазме.

Большое количество метаболитов было обнаружено в плазме крови человека (47 метаболитов), моче (> 100 метаболитов) и кале (25 метаболитов). Было определено 14 основных метаболических путей, среди которых О-деметилирование и N-деалкилирование являются важнейшими. Исследования, проведенные in vitro с использованием микросом человеческой печени, показали, что ранолазин метаболизируется главным образом CYРЗА4, а также CYP2D6. При применении 500 мг ранолазина 2 раза в сутки у людей с недостаточной активностью CYP2D6 (медленные метаболизаторы) показатель AUC превышает аналогичный у людей с нормальной активностью CYP2D6 (быстрые метаболизаторы) на 62 %. Соответствующая разница для дозы 1000 мг дважды в сутки составляла 25 %.

Особые группы пациентов.

Влияние различных факторов на фармакокинетику ранолазина было оценено в популяционном фармакокинетическом исследовании с участием 928 пациентов со стенокардией и здоровых лиц.

Влияние пола.

Пол не имеет никакого клинического влияния на фармакокинетические параметры.

Пациенты пожилого возраста.

Только один возраст не имеет никакого клинического влияния на фармакокинетические параметры, однако у больных пожилого возраста возможно усиление действия ранолазина из-за возрастного снижения функции почек.

Масса тела.

У лиц с массой тела 40 кг влияние ранолазина примерно в 1,4 раза больше, чем у лиц с массой тела 70 кг.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН)

ЗСН классов NYHA III-IV приводит к повышению концентрации ранолазина в плазме крови примерно в 1,3 раза.

Почечная недостаточность.

Проведенные исследования влияния почечной функции на фармакокинетику ранолазина показали, что у больных с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью показатель AUC ранолазина был в среднем в 1,7-2 раза выше, чем у лиц с нормальной функцией почек. Также была отмечена значительная индивидуальная вариативность величины AUC у исследуемых лиц с почечной недостаточностью. AUC метаболитов повышается при снижении функции почек. Показатель AUC одного из фармакологически активных метаболитов ранолазина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью был повышен в 5 раз.

Во время популяционного фармакокинетического анализа было выявлено усиление влияния ранолазина в 1,2 раза у больных с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 40 мл/мин). У людей с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10-30 мл/мин) было выявлено усиление влияния ранолазина в 1,3-1,8 раза.

Влияние диализа на фармакокинетику ранолазина не оценивалось.

Печеночная недостаточность.

Фармакокинетику ранолазина было оценено у пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести. Данные по применению ранолазина пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести величина AUC ранолазина не изменялась, а у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести величина AUC повышалась в 1,8 раза. У таких больных было более выраженное увеличение интервала QT.

Дети.

Фармакокинетические параметры ранолазина у детей (< 18 лет) не изучались.

Доклинические данные по безопасности.

Побочные реакции на применение ранолазина, которые не наблюдались в клинических исследованиях, но проявлялись у животных в виде действия, подобного клиническому воздействию: судороги и увеличение смертности у крыс и собак при концентрации ранолазина в плазме крови, примерно в 3 раза выше, чем предложенная максимальная клиническая доза.

Исследования хронической токсичности у крыс показали взаимосвязь лечения с изменениями в надпочечниках при экспозиции, незначительно превышающей аналогичный показатель у клинических пациентов. Этот эффект связан с повышением концентрации холестерина в плазме крови. Аналогичных изменений у человека не выявлено. У человека не отмечено никакого влияния на адренокортикальную ось.

В долгосрочных исследованиях канцерогенности при дозах ранолазина до 50 мг/кг/сут (150 мг/м2/сут) у мышей и 150 мг/кг/сут (900 мг/м2/сут) у крыс не наблюдалось никакого значимого повышения частоты возникновения опухолей любого типа. Эти дозы составляют 0,1 и 0,8 соответственно от максимальной рекомендуемой дозы для человека, равной 2 г на мг/м2, и являются максимально переносимыми дозами для этих видов.

У самцов и самок крыс пероральное введение ранолазина, что вызывало повышение показателя AUC соответственно в 3,6 или в 6,6 раза по сравнению с ожидаемым у людей, не влияло на фертильность.

Исследование эмбриофетотоксичности проводили на крысах и кроликах. При уровне экспозиции (AUC) ранолазина в плазме крови самки, подобном ожидаемым уровням у человека, никакого влияния на потомство у кроликов не отмечалось. У крыс при уровне экспозиции (AUC) у самки, в 2 раза превышал ожидаемый уровень у человека, не было зафиксировано никаких последствий для потомства, но когда экспозиция у самки в 7,5 раза превышала показатели, полученные у людей, наблюдалось уменьшение массы плода и ослабление процесса оссификации. Когда экспозиция у кормящих самок в 1,3 раза превышала ожидаемый уровень у людей, постнатальной смертности потомства не было зафиксировано, тогда как при 3-кратном превышении экспозиции было зафиксировано постнатальную смертность и одновременно было доказано попадание ранолазина в молоко крыс. Никаких побочных реакций у новорожденного потомства крыс не наблюдалось при уровнях экспозиции, подобных таковым у людей.

Лечение стабильной стенокардии.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата, перечисленные в разделе «Состав».

Тяжелые почечные нарушения (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность средней или тяжелой степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (например итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение антиаритмических средств класса Іа (например хинидин) или класса III (например дофетилид, соталол), кроме амиодарона.

Влияние других лекарственных средств на ранолазин.

Ингибиторы CYP3A4 или P-gp.

Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ранолазина в плазме. С повышением его концентрации в плазме может усиливаться проявление потенциальных побочных реакций, зависящих от дозы (например тошнота, головокружение). Во время лечения ранолазином одновременное применение кетоконазола в дозе 200 мг дважды в сутки повышает AUC ранолазина в 3-3,9 раза. Одновременное назначение ранолазина и мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Также мощным ингибитором CYP3A4 является грейпфрутовый сок.

Дилтиазем (180-360 мг 1 раз в сутки), умеренный ингибитор CYP3A4 повышает в зависимости от дозы средние равновесные концентрации ранолазина в 1,5-2,4 раза. Для пациентов, принимающих дилтиазем и другие умеренные CYP3A4 (например эритромицин, флюконазол), рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы препарата Ранекса®. Возможно, будет необходимо снижение дозы препарата Ранекса® (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Ранолазин является субстратом P-gp. Ингибиторы P-gp (например циклоспорин, верапамил) повышают уровень ранолазина в плазме. Верапамил (120 мг трижды в сутки) повышает равновесные концентрации ранолазина в плазме в 2,2 раза. Для больных, применяющих ингибиторы P-gp, рекомендуется тщательное титрование дозы препарата Ранекса®. Возможно, будет необходимо снижение дозы препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Индукторы CYP3A4.

Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) снижает значение равновесных концентраций ранолазина примерно до 95 %. Не следует начинать лечение препаратом Ранекса® во время применения индукторов CYP3A4 (например рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой) (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP2D6.

Ранолазин частично метаболизируется CYP2D6, поэтому ингибиторы этого фермента могут повышать концентрацию ранолазина в плазме. Мощный ингибитор CYP2D6 пароксетин в дозе 20 мг 1 раз в сутки повышает средние равновесные показатели концентрации ранолазина в плазме в среднем в 1,2 раза (при применении ранолазина по 1000 мг 2 раза в сутки). Коррекция дозы не требуется. При дозе ранолазина 500 мг 2 раза в сутки одновременное применение мощного ингибитора CYP2D6 может привести к повышению показателя AUC ранолазина примерно на 62%.

Влияние ранолазина на другие лекарственные средства.

Ранолазин является ингибитором P-gp, который имеет мощность действия от средней до высокой степени, и является слабым ингибитором CYP3A4, и поэтому может повышать концентрации субстратов P-gp или CYP3A4 в плазме. Может также увеличиваться распределение лекарственных средств, транспортируемых P-gp.

При назначении лекарственного средства Ранекса® может потребоваться коррекция дозы некоторых, особенно зависимых субстратов CYP3A4 (например симвастатина, ловастатина), а также субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например циклоспорина, такролимуса, сиролимуса, эверолимуса), поскольку Ранекса® может повышать концентрации указанных лекарственных средств в плазме.

Имеющиеся данные свидетельствуют, что ранолазин является слабым ингибитором CYP2D6. Применение Ранекса® по 750 мг 2 раза в сутки повышает концентрацию метопролола в плазме в 1,8 раза, поэтому при их одновременном применении может усиливаться действие метопролола или других субстратов CYP2D6 (например пропафенона, флекаинида; в меньшей степени это касается трициклических антидепрессантов и нейролептиков), в результате чего может потребоваться снижение дозы этих препаратов.

Потенциал относительно угнетения СУР2В6 не оценивался. При применении Ранекси® одновременно с субстратами СУР2В6 (например бупропион, эфавиренц, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность.

Дигоксин.

Есть данные о повышении концентрации дигоксина в плазме в среднем в 1,5 раза при одновременном применении с препаратом Ранекса®, поэтому необходимо проведение мониторинга уровня дигоксина в начале и при завершении применения препарата Ранекса®.

Симвастатин.

Метаболизм и клиренс симвастатина в значительной степени зависят от CYP3A4. Применение препарата Ранекса® по 1000 мг 2 раза в сутки повышает концентрацию в плазме лактона симвастатина и симвастатиновой кислоты примерно в 2 раза. Также в рамках постмаркетингового надзора сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших препарат Ранекса® и симвастатин. Для пациентов, принимающих препарат Ранекса® в любой дозе, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки.

Аторвастатин.

Прием препарата Ранекса® по 1000 мг дважды в сутки повышает Cmax и AUC аторвастатина, который принимают в дозе 80 мг один раз в сутки, в 1,4 и в 1,3 раза соответственно и изменяет Cmax и AUC метаболитов аторвастатина менее чем на 35%. При приеме препарата Ранекса® может потребоваться ограничение дозы аторвастатина и проведение надлежащего клинического наблюдения.

При приеме препарата Ранекса® может потребоваться ограничение дозы других статинов, метаболизирующихся CYРЗА4 (ловастатин).

Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус.

Применение ранолазина пациентам, получавшим такролимус (субстрат CYP3A4), приводило к повышению концентраций последнего в плазме. В случае назначения препарата Ранекса® пациентам, получающим такролимус, рекомендуется контролировать концентрации такролимуса в плазме и в случае необходимости корректировать дозу такролимуса. Такой контроль также рекомендован при применении других субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например циклоспорин, сиролимус, эверолимус).

Лекарственные средства, которые транспортируются транспортировщиком органических катионов-2 (OCT2). При применении препарата Ранекса® в дозе 500 мг и 1000 мг два раза в сутки пациентам с сахарным диабетом II типа концентрация одновременно применяемого метформина (1000 мг два раза в сутки) в плазме повышалась соответственно в 1,4 и в 1,8 раза. Концентрации других OCT2 субстратов, включая пиндолол и варениклин, могут быть изменены в одинаковой степени.

Существует теоретический риск, что при одновременном лечении ранолазином и другими препаратами, удлиняющими интервал QTc, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься возможный риск желудочковых аритмий. Например, к таким препаратам относятся некоторые антигистаминные средства (такие как терфенадин, астемизол, мизоластин), некоторые антиаритмические средства (в частности хинидин, дизопирамид, прокаинамид), эритромицин и трициклические антидепрессанты (например имипрамин, доксепин, амитриптилин).

Следует быть осторожным при назначении или повышении дозы ранолазина больным, у которых возможно усиление его действия, при таких состояниях:

одновременное применение ингибиторов CYP3A4 умеренной силы действия (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

одновременное применение ингибиторов P-gp (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

печеночная недостаточность легкой степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»);

почечная недостаточность легкой или средней тяжести (клиренс креатинина 30-80 мл/мин) (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»);

пациенты пожилого возраста (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»);

пациенты с низкой массой (≤ 60 кг) (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»);

ЗСН средней или тяжелой степени тяжести (классы NYHA III-IV) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

У больных, имеющих несколько указанных выше факторов, можно ожидать дополнительного усиления действия. Возможно возникновение побочных реакций, зависящих от дозы. При применении лекарственного средства Ранекса® у больных с сочетанием нескольких указанных выше факторов должен проводиться частый мониторинг побочных реакций, а при необходимости дозу ранолазина следует снизить или прекратить лечение.

Риск усиления фармакологического действия ранолазина, что приводит к увеличению частоты побочных реакций в указанных выше группах, повышается у больных с недостаточной активностью CYP2D6 (больные с замедленным метаболизмом) по сравнению с больными с мощной активностью CYP2D6 (больные с ускоренным метаболизмом) (см. раздел «Фармакокинетика»). Вышеупомянутые предостережения разработаны с учетом возможного риска для больных с замедленным метаболизмом CYP2D6 и должны учитываться в случае, когда статус метаболизма CYP2D6 неизвестен. Для больных с ускоренным метаболизмом CYP2D6 такие предостережения имеют меньшее значение. Больным, для которых определен (например, путем генотипирования) или известен интенсивный статус метаболизма CYP2D6, Ранекса® можно применять с осторожностью в случае наличия у пациента комбинации нескольких указанных выше факторов риска.

Удлинение интервала QT.

Блокировка IKr и удлинение интервала QTc зависят от дозы ранолазина. Популяционный анализ объединенных данных, полученных в ходе исследования с участием пациентов и здоровых добровольцев, показал, что зависимость удлинения интервала QTc от концентрации лекарственного средства в плазме может быть оценено как 2,4 мс на 1000 нг/мл, что примерно равно повышению от 2 до 7 мс для диапазона показателей концентрации ранолазина в плазме при назначении его в дозе от 500 до 1000 мг дважды в сутки. Поэтому надо быть осторожным при лечении больных с синдромом врожденного удлинения интервала QT в анамнезе или с наследственным удлинением интервала QT в семейном анамнезе или с известным приобретенным удлинением интервала QT, а также больных, получающих лечение препаратами, влияющими на продолжительность интервала QTс (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с лекарственными средствами.

Одновременное применение с индукторами CYP3A4 может привести к снижению эффективности лекарственного средства. Лекарственное средство Ранекса® не следует применять пациентам, которые получают лечение индукторами активности CYP3A4 (например рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Почечная недостаточность.

Почечная функция снижается с возрастом, и поэтому важно проводить регулярную проверку функции почек во время лечения ранолазином (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Лактоза.

Ранекса® 1000 содержит лактозу. Лекарственное средство не следует применять пациентам с редкой врожденной непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или нарушением абсорбции глюкозы и галактозы.

Натрий.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку пролонгированного действия, то есть практически свободно от натрия.

Беременность.

Данные о применении ранолазина беременным ограничены. Исследования на животных выявили эмбриотоксичность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Ранекса® не следует применять во время беременности, за исключением крайней необходимости.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли ранолазин в грудное молоко человека. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные исследований на крысах свидетельствуют о том, что ранолазин выделяется в грудное молоко (подробнее см. раздел «доклинические данные по безопасности»). Нельзя исключать риск для ребенка, который находится на грудном вскармливании. Препарат Ранекса® не следует применять женщинам в период кормления грудью.

Фертильность.

Исследования на животных не выявили никакого вредного влияния лекарственного средства на фертильность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Влияние ранолазина на фертильность у человека не известно.

Исследования влияния Ранекса® на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Ранекса® может вызывать головокружение, размытость зрения, двоение в глазах, спутанность сознания, нарушение координации и галлюцинации (см. раздел «Побочные реакции»), что может негативно повлиять на способность управлять автотранспортом и другими механизмами.

Взрослые.

Рекомендуемая начальная доза препарата Ранекса® составляет 500 мг 2 раза в сутки. Через 2-4 недели доза при необходимости может быть увеличена до 1000 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»). Рекомендуемая максимальная доза составляет 1000 мг 2 раза в сутки. Если у больного наблюдаются побочные явления, вызванные применением лекарственного средства (например головокружение, тошнота, рвота), то доза лекарственного средства Ранекса® может быть снижена (титрование). Лечение прекращают, если побочные реакции не проходят после снижения дозы.

Одновременное лечение ингибиторами CYP3A4 и ингибиторами P-gp.

Тщательный подбор дозы рекомендуется пациентам, получающим лечение умеренными ингибиторами CYP3A4 (например дилтиазем, флюконазол, эритромицин) или ингибиторами P-gp (например верапамил, циклоспорин) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Почечная недостаточность.

Больным с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-80 мл/мин) рекомендуется осторожный подбор дозы (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»). Ранекса® противопоказана пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность.

Больным печеночной недостаточностью легкой степени тяжести рекомендуется осторожный подбор дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Ранекса® противопоказана пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста.

Подбор дозы для пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»). В пожилом возрасте действие ранолазина может усилиться из-за возможного возрастного снижения функции почек (см. раздел «Фармакокинетика»). У больных пожилого возраста отмечается повышенная частота возникновения побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции»).

Низкая масса тела.

Частота возникновения побочных реакций повышена у пациентов с низкой массой тела (≤ 60 кг). Подбор дозы для пациентов с низкой массой тела должен проводиться с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН).

Подбор дозы должен проводиться с осторожностью для больных с ЗСН средней или тяжелой степени (классы NYHA III-IV) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Способ применения.

Ранексу®, таблетки пролонгированного действия, следует глотать целиком, не измельчая, не ломая и не разжевывая. Лекарственное средство можно принимать с пищей или без пищи.

Дети

Не рекомендуется применять препарат Ранекса® детям (в возрасте до 18 лет) из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности.

При изучении переносимости повышения дозы препарата, применяемого перорально больным стенокардией, частота возникновения головокружения, тошноты и рвоты увеличивалась в зависимости от дозы. В исследованиях влияния передозировки при внутривенном введении у здоровых добровольцев, кроме этих побочных явлений, отмечались диплопия, заторможенность и обморок. В случае передозировки за пациентом следует проводить тщательное наблюдение; рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия. Поскольку примерно 62 % ранолазина связывается с протеинами плазмы, полное выведение в процессе гемодиализа маловероятно.

В течение постмаркетингового надзора сообщалось о преднамеренной передозировке лекарственным средством Ранекса®, который применяли отдельно или в комбинации с другими препаратами, что имело летальный исход.

Побочные реакции у пациентов, применяющих лекарственное средство Ранекса®, обычно характеризуются легкой или средней степенью выраженности и часто развиваются в течение первых двух недель лечения. Данные о побочных реакциях были получены в рамках клинических исследований фазы III, к которым были привлечены 1030 пациентов с хронической стенокардией, получавших терапию лекарственным средством Ранекса®.

Ниже приведены побочные реакции, связанные с применением препарата, по системам организма, классам органов и абсолютной частоте. Частоту определяли следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Со стороны обмена веществ и питания.

Нечасто: анорексия, снижение аппетита, дегидратация.

Редко: гипонатриемия.

Со стороны психики.

Нечасто: тревога, бессонница, спутанность сознания, галлюцинации.

Редко: дезориентация.

Со стороны нервной системы.

Часто: головокружение, головная боль.

Нечасто: заторможенность, обморок, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение, парестезия.

Редко: амнезия, помутнение сознания, потеря сознания, нарушение координации, нарушение походки, паросмия.

Частота неизвестна: миоклония.

Со стороны органов зрения.

Нечасто: размытость зрения, зрительные расстройства, диплопия.

Со стороны органов слуха и равновесия.

Нечасто: головокружение, шум в ушах.

Редко: снижение слуха.

Со стороны сосудистой системы.

Нечасто: приливы, гипотензия.

Редко: периферическое похолодание, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы.

Нечасто: одышка, кашель, носовые кровотечения (эпитаксис).

Редко: ощущение сжатия в горле.

Со стороны пищеварительной системы.

Часто: запоры, рвота, тошнота.

Нечасто: абдоминальная боль, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, желудочный дискомфорт.

Редко: панкреатит, эрозивный дуоденит, оральная гипестезия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки.

Нечасто: зуд, гипергидроз.

Редко: ангиоотек, аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, высыпания.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Нечасто: боль в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов, мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Нечасто: дизурия, гематурия, хроматурия.

Редко: острая почечная недостаточность, задержка мочи.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Редко: эректильная дисфункция.

Системные нарушения.

Часто: астения.

Нечасто: утомляемость, периферические отеки.

Данные дополнительных исследований.

Нечасто: повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень мочевины в крови, удлинение корректируемого интервала QT, повышение количества тромбоцитов или лейкоцитов, снижение массы тела.

Редко: повышение уровня ферментов печени.

Профиль побочных явлений в целом схож с профилем, полученным во время исследования MERLIN-TIMI 36. В этом долгосрочном исследовании сообщалось также о возникновении острой почечной недостаточности с частотой менее 1% у пациентов, получавших плацебо и ранолазин. Оценки, проведенные в отношении пациентов, которые могут быть отнесены к группе повышенного риска возникновения побочных явлений при терапии другими антиангинальными лекарственными средствами, например пациентов с диабетом, сердечной недостаточностью I и II классов или обструктивными заболеваниями дыхательных путей, подтвердили, что эти состояния не были связаны с клинически значимыми повышениями частоты возникновения побочных явлений.

Повышение частоты возникновения побочных явлений наблюдалось у пациентов, которые применяли ранолазин во время исследования RIVER-PCI (см. раздел «Фармакодинамика»). Во время этого исследования пациенты с неполной реваскуляризацией после чрескожного коронарного вмешательства получали до 1000 мг ранолазина два раза в сутки или плацебо в течение 70-ти недель. Во время этого исследования чаще сообщалось о застойной сердечной недостаточности в группе, которая применяла ранолазин (2,2% по сравнению с 1,0% в группе плацебо).

Также транзиторные ишемические атаки случались чаще у пациентов, которые применяли 1000 мг ранолазина дважды в сутки, по сравнению с пациентами, которые применяли плацебо (1,0% по сравнению с 0,2% соответственно); однако частота возникновения инсульта не отличалась в этих терапевтических групп (1,7% в группе применения ранолазина по сравнению с 1,5% в группе с плацебо).

Пожилой возраст, почечная недостаточность и низкая масса тела.

В целом, побочные реакции возникали чаще у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью, однако типы явлений в этих подгруппах были схожими с теми, что наблюдались в общей группе пациентов. У пациентов пожилого возраста (³ 75 лет) по сравнению с более молодыми больными (75 лет) при применении препарата Ранекса® (плацебо-скорректированная частота) чаще встречались такие побочные реакции, как запор (8 % и 5 %), тошнота (6 % и 3 %), гипотензия (5 % и 1 %) и рвота (4 % и 1 %).

У больных с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина ³ 30-80 мл/мин) по сравнению с больными с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин) с учетом плацебо-скорректированной частоты при применении препарата чаще возникали запор (8 % и 4 %), головокружение (7 % и 5 %) и тошнота (4 % и 2 %).

Как правило, тип и частота побочных реакций, которые отмечались у больных с низкой массой тела (≤ 60 кг), были схожи с подобными реакциями у больных с более высокой массой тела (> 60 кг), однако у больных с низкой массой тела плацебо-скорректированная частота была выше для таких распространенных явлений, как тошнота (14 % и 2 %), рвота (6 % и 1 %) и артериальная гипотензия (4 % и 2 %).

Лабораторные показатели.

У здоровых добровольцев и у больных, которые применяли препарат Ранекса®, было отмечено незначительное обратимое повышение уровня креатинина сыворотки крови, что не имеет клинической значимости. С этим явлением не была связана почечная недостаточность. Исследование почечной функции у здоровых добровольцев показало снижение клиренса креатинина при отсутствии изменений скорости клубочковой фильтрации, что соглашается с торможением почечной канальцевой секреции креатинина.

Сообщения о возможных побочных реакциях.

Сообщение о возможных побочных реакциях в послерегистрационный период лекарственного средства является очень важным. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением польза/риск применения лекарственного средства. К работникам здравоохранения обращаются с просьбой сообщать о любых возможных побочных реакциях через национальную систему сообщений.

5 лет.

Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Специальные условия хранения не требуются. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 6 блистеров в картонной коробке; по 15 или 20 таблеток в блистере, по 4 или 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Менарини-Фон Хейден ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Лейпцигер штрасе 7-13, 01097 Дрезден, Германия.

Заявитель

Менарини Интернешонал Оперейшонс Люксембург С.А.

Местонахождение заявителя.

1, Авеню де ла Гар, L-1611 Люксембург, Люксембург.