Инструкция Подафеб таблетки 120 мг №30

действующее вещество: фебуксостат;

1 таблетка содержит фебуксостата 80 или 120 мг;

другие составляющие: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; гидроксипропил-целлюлоза; натрия кроскармелоза; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; оболочка: смесь для пленочного покрытия Opadry II Yellow (85F42129): спирт поливиниловый; титана диоксид (Е 171); полиэтиленгликоль (макрогол); тальк; железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 80 мг: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета;

таблетки по 120 мг: таблетки продолговатой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета.

Лекарственные средства для лечения подагры. Лекарственные средства, угнетающие образование мочевой кислоты. Код АТХ М04А А03.

Фармакодинамика.

Механизм деяния.

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется во время такой реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота Ксантиноксидаза является катализатором обоих этапов этой реакции. сыворотке крови путем селективного угнетения Ксантиноксидазы. Фебуксостат – это мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его Ки (константа угнетения) in vitro составляет менее 1 наномоля. концентрациях фебуксостат не подавляет другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, таких как гуаниндезаминаз, гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксислоза, или оротидинмонофосфатдекарбоксилаза.

Клиническая эффективность и безопасность.

Подагра

Эффективность фебуксостата была подтверждена в фазе 3 трех основных исследований (два основных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS, описанные ниже), которые включали 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой. кислоты и поддерживал ее на должном уровне по сравнению с аллопуринолом Первичной конечной точкой эффективности в исследованиях APEX и FACT была доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS фазы 3, результаты которого стали доступны после первой регистрации фебуксостата, первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл на момент последнего визита.

Исследование APEX: исследование эффективности фебуксостата с контролем плацебо и аллопуринола фазы 3 (Alopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым продолжительностью 28 недель. Всего было рандомизировано 1072 пациента: плацебо (n=134), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n=267 фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n=269), фебуксостат 240 мг 1 раз в сутки (n=134) аллопуринол (300 мг 1 раз в сутки (n=258) для пациентов с начальной сывороточной концентрацией креатинина ≤ 1,5 мг/дл или 100 мг 1 раз в сутки (n=10) для пациентов с начальной сывороточной концентрацией креатинина > 1,5 мг/дл и ≤ 2,0 мг/дл). Для оценки безопасности фебуксостат назначали в дозе 240 мг (2%). раза выше максимальной рекомендуемой дозы).

Исследование APEX показало статистически достоверное преимущество обоих режимов лечения: фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг (n = 258)/100 мг (n=10) в концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л) (см. табл. 1).

Исследование FACT: исследование эффективности фебуксостата с аллопуринол-контролем (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) фазы 3 было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым продолжительностью 52 недели. Всего было рандомизировано 760 пациентов: фебуксостат 80 мг 1 раз , фебуксостат 120 мг 1 раз в день (n = 251) и аллопуринол 300 мг 1 раз в день (n = 253).

Исследование FACT показало статистически достоверное преимущество обоих режимов – фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки – по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг в уменьшении и поддержании сывороточной концентрации мочевой кислоты. л).

В табл. 1 представлены результаты оценки первичной конечной точки эффективности.

Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) во время трех последних ежемесячных визитов

Таблица 1

Способность фебуксостата быстро уменьшать сывороточную концентрацию мочевой кислоты была быстрой и длительной. Уменьшение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе исследования и сохранялось в течение лечения.

Исследование CONFIRMS: исследование CONFIRMS было рандомизированным, контролируемым исследованием фазы 3 продолжительностью 26 недель, которое проводилось для оценки безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 мг и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 мг и 200 мг для пациентов с подагрой и гипер. Всего было рандомизировано 2269 пациентов: фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки (n=757), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n=756) и аллопуринол 300/200 мг 1 раз в сутки (n=756). По меньшей мере, 65% пациентов имели нарушение функции почек от легкой до умеренной степени (с клиренсом креатинина 30–89 мл/мин). Профилактика приступов подагры была обязательной в течение 26 недель.

Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в последний визит составила 45% для фебуксостата 40 мг, 67% для фебуксостата 80 мг и 42% для аллопуринола 300/200 мг соответственно.

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушением функции почек

В исследовании APEX оценивали эффективность препарата с участием 40 пациентов с нарушением функции почек (т.е. с начальной сывороточной концентрацией креатинина > 1,5 мг/дл и ≤ 2,0 мг/дл). Таким пациентам, рандомизированным в группу аллопуринола, дозу препарата снижали до 100 мг 1 раз в сутки. Первичная конечная точка эффективности была достигнута в группах приема фебуксостата у 44% пациентов (80 мг 1 раз в сутки), 45% (120 мг раз в сутки) и 60% (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 0% в группах аллопуринола. 100 мг 1 раз в день и плацебо.

При этом клинически значимых отличий в снижении сывороточной концентрации мочевой кислоты в процентах у здоровых добровольцев отмечено не было независимо от функционального состояния почек (58% в группе с нормальной почечной функцией и 55% в группе с тяжелым нарушением функции почек).

Проспективный анализ, проведенный с участием пациентов с подагрой и нарушением функции почек с помощью исследования CONFIRMS, показал, что фебуксостат был более эффективным: уровень мочевой кислоты в сыворотке крови снижался до уровня < 6,0 мг/дл по сравнению с таковым при применении аллопуринола 300 мг /200 мг у пациентов с подагрой и нарушением функции почек от легкого до средней степени (65% испытуемых).

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл

Начальная сывороточная концентрация мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл отмечалась приблизительно у 40% пациентов (комбинированные исследования APEX и FACT). Среди этих пациентов первичная конечная точка эффективности (сывороточная концентрация мочевой кислоты < 6,0 мг/дл в последние

3 визита) была достигнута в подгруппах фебуксостата у 41% пациентов (80 мг 1 раз в сутки), у 48% пациентов (120 мг 1 раз в сутки) и у 66% пациентов (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 9% в группе аллопуринола 300 мг/100 мг 1 раз в сутки и 0% в группе плацебо.

По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (сывороточная концентрация мочевой кислоты < 6,0 мг/дл в последний визит), в группе пациентов с начальной сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл, получавших фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки, составляла соответственно 27% (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки 49% (125/254) и аллопуринол 300 мг/200 мг 1 раз в сутки 31% (72/230).

Клинические результаты: процент пациентов, нуждающихся в терапии приступов подагры

Исследование APEX: в течение 8-недельного профилактического периода пациенты из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36 %), нуждавшиеся в терапии приступов подагры, сравнивались с пациентами, применявшими фебуксостат 80 мг (28 %), аллопуринол 300 мг (2 (20 %). выше после профилактического периода и с течением времени постепенно снижалась. 15% пациентов (фебуксостат 80, 120 мг), 14% пациентов (аллопуринол 300 мг) и 20% пациентов (плацебо).

Исследование FACT: в течение 8-недельного профилактического периода пациенты из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36%), нуждавшиеся в терапии приступов подагры, сравнивались с пациентами обеих терапевтических групп, где применяли фебуксостат 80 мг (22%) и аллопуринол 3 ). После 8-недельного профилактического периода частота приступов увеличилась и со временем постепенно снизилась (64% и 70% пациентов, получавших лечение по поводу приступов подагры с 8–52 недели). Приступы подагры в течение последних 4-х недель испытаний (49–52 недели) наблюдались у 6–8% пациентов (фебуксостат 80 мг, 120 мг) и у 11% пациентов (аллопуринол 300 мг).

Доля пациентов, нуждавшихся в лечении обострений подагры (исследования APEX и FACT), была ниже в группах, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови после лечения уменьшалась до < 6,0 мг/дл, < 5,0 мг/дл или < 4 ,0 мг/дл по сравнению с группами, в которых средний уровень мочевой кислоты составлял ≥ 6,0 мг/дл в последние 32 недели лечения (с 20-24 недели по 49-52 неделю).

В ходе исследования CONFIRMS доля пациентов, нуждавшихся в лечении приступов подагры (1 день каждые 6 месяцев), составляла 31% и 25% в группах, получавших соответственно фебуксостат 80 мг и аллопуринол. Различий в соотношении пациентов, нуждавшихся в лечении приступов подагры, между группами, применявшими фебуксостат 80 мг и 40 мг, не отмечалось.

Долгосрочные расширенные открытые исследования

Исследование EXCEL (C02-021): исследование EXCEL было трехлетним, открытым, мультицентровым, рандомизированным, расширенным, аллопуринол-контролируемым исследованием безопасности фазы 3, которое проводилось для оценки безопасности с участием пациентов, прошедших основные исследования фазы 3 (APEX или FACT). Всего в исследование было включено 1086 принимавших пациентов: фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n=649), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n=292) и аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки (n=145). не требовалась. Пациенты, уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты в них при Трехкратное последовательное измерение составляли > 6,0 мг/дл, были исключены из исследования.

Уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты с течением времени не изменились (например, у 91% и 93% пациентов, первоначально применявших фебуксостат в дозах соответственно 80 мг и 120 мг, уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты составляли < 6,0 мг/дл на 36- му месяце).

По данным трехлетнего наблюдения у менее чем 4% пациентов, нуждавшихся в лечении приступов, отмечено уменьшение частоты приступов подагры на 16–24 месяца и 30–36 месяцев (т.е. более чем у 96% пациентов необходимость в лечении приступов отсутствует).

У 46% и 38% пациентов, получавших окончательное стабильное лечение фебуксостатом в дозе 80 или 120 мг 1 раз в сутки, наблюдалось полное исчезновение первичного пальпированного тофуса от начала до последнего визита.

Исследование FOCUS (TMX-01-005) было пятилетним, открытым, мультицентровым, расширенным исследованием безопасности фазы 2, проводившееся с участием пациентов, окончивших 4-недельный прием фебуксостата с двойной слепой дозировкой в испытании TMX-00-004. Исследование включало 116 пациентов, получавших первоначально фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки. Для 62% пациентов для поддержания уровня сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл коррекция дозы не требовалась, а 38% пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения окончательной стабильной концентрации.

Доля пациентов с уровнем сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) к моменту последнего визита составляла более 80% (81–100%) для каждой из групп по дозе фебуксостата.

В фазе 3 клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей (5,0%). Частота данных изменений была схожа с таковой при применении аллопуринола (4,2%) (см. раздел «Особенности применения»). В долгосрочных открытых расширенных исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат (5,5%) или аллопуринол (5,8%) в течение длительного времени, отмечалось повышение уровня ТТГ (>5,5 мкМЕ/мл) (см. раздел «Особенности применения») ).

Послерегистрационные долгосрочные исследования

Исследование CARES представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование отсутствия меньшей эффективности, в ходе которого сравнивали результаты сердечно-сосудистых заболеваний при применении фебуксостата и аллопуринола у пациентов с подагрой и основными сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая инфаркт. стенокардии, процедуру коронарной или церебральной реваскуляризации, инсульт, госпитализацию по поводу транзиторной ишемической атаки, заболевания периферических сосудов или сахарный диабет с признаками микроангиопатии или макроангиопатии. Для достижения уровня sUA менее 6 мг/дл дозу фебуксостата титровали с 40 мг до 80 мг (независимо от функции почек), а дозу аллопуринола титровали с шагом 100 мг с 300 до 600 мг для пациентов с нормальной почечной функцией и почечной недостаточностью легкого. с 200 до 400 мг для пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести.

Первоначальной конечной точкой в исследовании CARES было время первого появления MACE (важные побочные сердечно-сосудистые явления), составляющей нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта, летального исхода от сердечно-сосудистых патологий и нестабильной стенокардии с неотложной коронарной.

Конечные показатели (первичные и вторичные) анализировали в соответствии с анализом нацеливания на лечение (ИТТ), включая всех рандомизированных субъектов и получивших по меньшей мере одну дозу препарата в ходе двойного слепого исследования.

В общей сложности 56,6% пациентов прекратили пробное лечение преждевременно, а 45% пациентов завершили не все визиты исследования.

В общей сложности 6190 пациентов находились под наблюдением в течение 32 месяцев, средняя продолжительность воздействия составила 728 дней для пациентов группы фебуксостата (n=3098) и 719 дней для пациентов группы аллопуринола (n=3092).

Первичная конечная точка MACE наблюдалась с аналогичными показателями в группах лечения фебуксостатом и аллопуринолом (10,8% против 10,4% пациентов соответственно; соотношение риска [HR] 1,03; двусторонний повторный 95% доверительный интервал [CI] 0,89–1 ,21).

При анализе отдельных компонентов MACE частота летальности сердечно-сосудистых патологий была выше в группе фебуксостата, чем аллопуринола (4,3% против 3,2% пациентов; ЧСС 1,34; 95% ДИ 1,03–1,73). Частота других событий MACE была схожа в группах фебуксостата и аллопуринола, т.е. 3% против 2,3% пациентов; 0,73–1,41) и срочной реваскуляризации из-за нестабильной стенокардии (1,6% против 1,8% пациентов; ЧСС 0,86; 95% ДИ 0,59–1,26).

Частота летальности по всем причинам также была выше в группе фебуксостата, чем аллопуринола (7,8% против 6,4% пациентов; ЧСС 1,22; 95% ДИ 1,01–1,47), что в основном обусловливалось более высоким уровнем летальности от сердечно-сосудистых патологий в данной группе (см. раздел «Особенности применение»).

Темпы принятой госпитализации по поводу сердечной недостаточности, госпитализации по поводу аритмии, не связанной с ишемией, венозными тромбоэмболическими событиями, и госпитализации по поводу переходных ишемических приступов были сравнимы для фебуксостата и аллопуринола.

Синдром лизиса опухоли (СЛП)

Эффективность и безопасность фебуксостата для профилактики и лечения при СЛП оценивали в исследовании FLORENCE (FLO-01). Фебуксостат продемонстрировал лучшее и более быстрое действие относительно снижения уровня уратов по сравнению с аллопуринолом.

FLORENCE представляло собой рандомизированное (1:1), двойное слепое, опорное исследование фазы III, проведенное для сравнения фебуксостата в дозировке 120 мг один раз в сутки и аллопуринола в дозировке 200–600 мг в сутки (средняя суточная доза аллопуринола ,7 ± 112,90 мг) в условиях контроля концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Выбранные пациенты должны были быть кандидатами для лечения аллопуринолом или не иметь доступа к расбуриказе. Первичные конечные точки представляли собой площадь под кривой концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (AUC sUA 1-8 ) и изменение уровня креатинина в сыворотке крови (sC) с первого по восьмой день каждая.

В исследование было включено 346 пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, которые получали химиотерапию и имели среднюю/высокую степень риска развития СЛП. Среднее значение AUC sUA 1-8 (мг × ч/дл) было значительно ниже при приеме фебуксостата (514,0 ± 225,71 по сравнению с 708,0 ± 234,42; средне наименьших квадратов для разницы: -196,794 [95 % доверительного) интервала: -238,600; -154,988]; Кроме того, средний сывороточный уровень мочевой кислоты был значительно ниже при применении фебуксостата, начиная с первых 24 ч лечения и в любой последующий момент времени. Статистически значимых различий по среднему содержанию сывороточного креатинина (%) между фебуксостатом и аллопуринолом не было (-0,83 ± 26,98 по сравнению с -4,92 ± 16,70 соответственно; средне наименьших квадратов для разницы: 4,0970 [95 % доверительного интервала: -0,6467; 8,8406]; С учетом вторичных конечных точек, статистически значимых отличий по частоте развития лабораторно подтвержденного СЛП не было (8,1% и 9,2% для фебуксостата и аллопуринола соответственно; относительный риск: 0,875 [95% доверительного интервала: 0,4439; 1, ]; клиники синдрома распада опухоли не было (1,7% и 1,2% для фебуксостата и аллопуринола соответственно; относительный риск: 0,994 [95% доверительного интервала: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). Частота всех признаков и симптомов, возникших во время лечения, а также побочных реакций, составила 67,6% по сравнению с 64,7% и 6,4% по сравнению с 6,4% для фебуксостата и аллопуринола соответственно. В исследовании FLORENCE фебуксостат продемонстрировал лучшее и более быстрое действие по снижению уровня мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом. Данные по сравнению фебуксостата и расбуриказы в настоящее время отсутствуют. Эффективность и безопасность фебуксостата не были установлены для пациентов с острым тяжелым СЛП, например пациентов, у которых другие виды терапии для снижения уратов не действуют.

Фармакокинетика.

У здоровых добровольцев максимальная концентрация в плазме крови (С max ) и площадь под кривой (AUC) увеличивались пропорционально дозе после однократного и многократного применения фебуксостата в дозах от 10 до 120 мг. чем пропорционально дозе. При применении доз 10–240 мг. каждые 24 часа накопления фебуксостата не отмечалось . дозах 40–240 мг 1 раз в сутки В целом полученные значения фармакокинетических параметров соответствуют у здоровых добровольцев, которые, следовательно, являются хорошей моделью для оценки фармакокинетики/фармакодинамики препарата у пациентов с подагрой.

Всасывание

Фебуксостат быстро (t max (время достижения максимальной концентрации) 1,0–1,5 ч) и хорошо (по крайней мере 84%) всасывается. При однократном и многократном применении фебуксостата перорально в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки С max соответственно составляет 2,8-3,2 мкг/мл и 5,0-5,3 мкг/мл. Абсолютную биодоступность таблеток Фебуксостата не анализировали. При многократном применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при однократном применении в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей С max уменьшалась на 49% и 38%, а AUC – на 18% и 16% соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени уменьшения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Таким образом, лекарственное средство можно применять независимо от употребления пищи.

Распределение

Предполагаемый объем распределения в равновесном состоянии (Vss / F) для фебуксостата изменяется от 29 до 75 л после перорального применения в дозе 10–300 мг. Степень связывания фебуксостата с белками плазмы крови (в основном с альбумином) составляет 99,2% и не изменяется при повышении дозы с 80 до 120 мг. Для активных метаболитов фебуксостата степень связывания с белками плазмы крови колеблется от 82 до 91%.

Метаболизм

Фебуксостат активно метаболизируется путем конъюгации с участием уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-глюкуронил-трансферазы) и окисления с участием ферментов системы цитохрома Р 450 (CYP). Были обнаружены в плазме человека. 1А8 и 1А9.

Вывод

Фебуксостат выводится из организма через печень и почки. После перорального применения 14 С-фебуксостата в дозе 80 мг примерно 49% выводилось с мочой в виде неизмененного фебуксостата (3%), ацилглюкуронида действующего вещества (30%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13%) и других (3%). Кроме почечной экскреции, около 45% дозы выводилось с калом в виде неизмененного фебуксостата (12%), ацилглюкуронида действующего вещества (1%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25%) и других неизвестных метаболитов (7%).

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не было отмечено изменений С max фебуксостата у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раза: от 7,5 мкг × час/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг × час/мл у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Cmax и AUC активных метаболитов повышались в 2 и 4 раза соответственно. Однако пациентам с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени коррекция дозы лекарственного средства не требуется.

Печеночная недостаточность. При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не было отмечено существенных изменений Сmax и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлда-Пью) и умеренной (класс В по шкале Чайлда-Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Исследование лекарственного средства у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводилось.

Возраст. При многократном пероральном применении фебуксостата не было отмечено существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пожилых пациентов по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол. При многократном пероральном применении фебуксостата Сmax и AUC фебуксостата у женщин были на 24% и 12% выше соответственно, чем у мужчин. Однако С max и AUC, скорректированные по массе тела, были похожи для обеих групп, поэтому изменение дозы фебуксостата в зависимости от пола не требуется.

Для дозировки 80 мг и 120 мг

Лечение хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов, в том числе при наличии тофусов и/или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе.

Для дозировки 120 мг

Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов, подвергающихся химиотерапии по поводу злокачественных гематологических новообразований с умеренным или высоким риском синдрома лизиса опухоли (СЛП).

Лекарственное средство показано взрослым пациентам.

Гиперчувствительность к активному веществу или любому другому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Меркаптопурин/азатиоприн

Согласно механизму своего действия фебуксостат ингибирует ксантиноксидазу, поэтому сопутствующее применение не рекомендуется. Угнетение ксантиноксидазы может приводить к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови, что может вызвать токсическую реакцию. Исследования взаимодействия фебуксостата с препаратами (кроме теофиллина), метаболизируемыми ксантиноксидазой, не проводились с участием людей.

Моделирующий и имитационный анализ данных исследований указывает на то, что при одновременном введении фебуксостата дозы меркаптопурин/азатиоприна следует уменьшить до 20% или менее ранее назначенной дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Исследование взаимодействия фебуксостата во время другой цитотоксической химиотерапии не проводилось. В процессе исследования пациентам с СЛП с несколькими режимами химиотерапии назначали фебуксостат в дозе 120 мг, включая моноклональные антитела. Однако во время этого исследования взаимодействия лекарственный препарат-лекарственный препарат и лекарственный препарат-заболевание не исследовали. Поэтому возможность взаимодействия с какими-либо совместно назначаемыми цитотоксическими препаратами исключать нельзя.

Розиглитазон/субстраты CYP2C8

Фебуксостат является слабым ингибитором CYP2C8 in vitro. В процессе исследований у здоровых добровольцев параллельное применение 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки и однократной перорально принятой дозы розиглитазона 4 мг не влияло на фармакокинетику розиглитазона и его метаболита N-дезметилрозиглитазона, что демонстрирует, что фебуксостат не подавляет фермент. Таким образом, одновременное введение фебуксостата и розиглитазона или других субстратов CYP2C8 не требует коррекции дозы для этих препаратов.

Теофиллин

Проведены исследования взаимодействия фебуксостата с участием здоровых добровольцев для оценки влияния угнетения ксантиноксидазы на увеличение уровня теофиллина в циркулирующей крови, что наблюдалось с другими ингибиторами ксантиноксидазы. Результаты исследования показали, что при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не было никаких фармакокинетических взаимодействий или влияния на безопасность теофиллина. Таким образом, фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без особых оговорок. Данных по дозе фебуксостата 120 мг нет.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации

Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы. фебуксостата (C max (максимальная концентрация) составляет 28%, AUC (площадь под кривой) – 41%, t 1/2 (период полувыведения) – 26%). клинически значимым увеличением побочных реакций.

Фебуксостаты можно одновременно применять с напроксеном без изменения их дозы.

Индукторы глюкуронизации

Мощные индукторы фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы могут усиливать метаболизм и снижать эффективность фебуксостата. У пациентов, применяющих мощные индукторы глюкуронизации, рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в плазме крови через 1–2 недели одновременной терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение уровня фебуксостата в плазме крови.

Колхицин/индометацин/гидрохлоротиазид/варфарин

Фебуксостат можно одновременно использовать с колхицином или индометацином без изменения дозы препаратов.

Также не следует изменять дозу фебуксостата при одновременном применении с гидрохлоротиазидом.

Одновременное применение фебуксостата с Варфарином не требует изменения дозы последнего. Применение фебуксостата (80 или 120 мг 1 раз в сутки) с варфарином не влияет на фармакокинетику последнего. Одновременное применение с фебуксостатом также не влияет на международное нормализованное отношение (МНО) и активность фактора VII.

Дезипрамин/субстраты CYP2D6

По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В процессе исследований с участием здоровых добровольцев, получавших 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки, наблюдалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат CYP2D6) на 22%, что свидетельствует о слабом угнетающем действии фебуксостата на фермент CYP2D6 in vivo.

Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов CYP2D6 нет необходимости изменять их дозировку.

Антацидные средства

При одновременном применении с антацидами, содержащими гидроксид магния и алюминия гидроксид, отмечается задержка всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 час) и уменьшение С max на 32%, однако AUC фебуксостата существенно не меняется, поэтому фебуксостат можно применять с антацидными средствами.

Сердечно-сосудистые заболевания

Лечение хронической гиперурикемии

Пациентам с предварительно имеющимися основными сердечно-сосудистыми заболеваниями (например инфарктом миокарда, инсультом или нестабильной стенокардией) следует избегать лечения фебуксостатом, кроме случаев, когда нет других подходящих вариантов терапии.

В исследованиях APEX и FACT в общей группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола сообщали об увеличении количества нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (Anti-Platelet Trialists' Collaboration (APTC)) (определение конечных точек в группе совместного анализа антитромбоцитарной терапии (APTC) т. ч. с летальным исходом в связи с сердечно-сосудистые заболевания, инфаркт миокарда без летального исхода, инсульт без летального исхода) (1,3 по сравнению с 0,3 случаев на 100 пациенто-лет), в отличие от исследования CONFIRMS. Частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (APTC), о которых сообщалось в комбинированных исследованиях фазы 3 (исследования APEX, FACT и CONFIRMS) составила 0,7 по сравнению с 0,6 случаев на 100 пациенто-лет. В рамках долгосрочных широкомасштабных исследований частота сердечно-сосудистых нарушений составила 1,2 и 0,6 случая на 100 пациенто-лет для фебуксостата и аллопуринола соответственно. Различия не были статистически достоверны, причинно-следственная связь между указанными нарушениями и применением фебуксостата отсутствовала. Факторами идентифицированного риска у таких пациентов были выявлены заболевания, возникшие вследствие атеросклероза и/или инфаркта миокарда или застойной сердечной недостаточности в анамнезе.

В послерегистрационном исследовании CARES (частота явлений MACE была схожа в группах фебуксостата и аллопуринола (HR 1,03; 95 % ДИ 0,89–1,21), но наблюдался более высокий уровень частоты летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний (4,3 %) против 3,2% пациентов; 1,03-1,73).

Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития СЛП

Пациенты, которые подвергаются химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛП и применяют фебуксостат, при наличии клинических показаний находятся под наблюдением кардиолога.

Аллергия/гиперчувствительность к лекарственным средствам

В рамках постмаркетингового надзора были редкие сообщения о серьезных аллергических реакциях/реакциях гиперчувствительности, в том числе угрожающего жизни синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и острых анафилактических реакций/шока. В большинстве случаев такие реакции наблюдались в течение первого месяца применения фебуксостата. У нескольких, но не у всех пациентов, наблюдались нарушения почечной функции и/или гиперчувствительность к аллопуринолу в анамнезе. Тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), в некоторых случаях были связаны с лихорадкой, гематологической, почечной или печеночной недостаточностью.

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах гиперчувствительности/аллергии, а также за ними следует наблюдать развитие таких реакций. При появлении серьезных аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, синдрома Стивенса-Джонсона в том числе применение фебуксостата следует немедленно прекратить, поскольку раннее прекращение применения улучшает прогноз. Если у пациента развилась аллергическая реакция/реакция гиперчувствительности, в том числе синдром Стивенса-Джонсона и острые анафилактические реакции/шок, повторное назначение фебуксостата противопоказано.

Обострение (нападение) подагры

Лечение фебуксостатом следует начинать только в период после обострения болезни. Фебуксостат может спровоцировать приступ подагры в начале лечения за счет изменения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови из-за выхода уратов из депо. В начале лечения фебуксостатом рекомендуется назначить нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) или колхицин на срок не менее 6 месяцев для профилактики приступов подагры.

При развитии приступа подагры на фоне применения фебуксостата лечение следует продолжать. Одновременно необходимо проводить соответствующую индивидуальную терапию обострения подагры. При длительном применении фебуксостата частота и тяжесть приступов подагры уменьшаются.

Отложение ксантинов

У пациентов с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных новообразований и их лечения или при синдроме Леша-Нихана) возможно существенное увеличение абсолютной концентрации ксантинов в моче, что в редких случаях сопровождается их отложением в мочевыводящих путях. Этого не наблюдалось в опорном клиническом исследовании фебуксостата при СЛП. Из-за ограниченности опыта применения фебуксостат не показан пациентам при синдроме Леша-Нихана.

Меркаптопурин/азатиоприн

Фебуксостат не рекомендуется применять пациентам, одновременно получающим меркаптопурин/азатиоприн, поскольку ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может вызвать повышение концентрации меркаптопурина/азатиоприна в плазме крови, что может привести к сильной токсичности. Никаких исследований взаимодействия у пациентов не проводилось. Если комбинации не избежать, рекомендуется уменьшить дозу меркаптопурина/азатиоприна. На основе моделирования и имитационного анализа данных исследований при одновременном применении фебуксостата дозу меркаптопурина/азатиоприна следует уменьшить до 20% или менее предварительно назначенной дозы во избежание возможных гематологических воздействий (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Пациентов следует тщательно контролировать, а дозу меркаптопурина/азатиоприна следует впоследствии корректировать на основе оценки терапевтического ответа и наступления возможных токсических эффектов.

Пациенты, перенесшие трансплантацию органов

Опыта применения фебуксостата этой категории пациентов нет, поэтому применение препарата не показано.

Теофиллин

Одновременное применение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не показало никаких фармакокинетических взаимодействий .

Заболевание печени

В процессе клинических исследований у 5% пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей, поэтому рекомендуется проверять функциональные печеночные показатели до назначения фебуксостата и во время лечения при наличии показаний.

Заболевания щитовидной железы

У 5,5% пациентов, получавших фебуксостат в течение длительного времени, наблюдалось повышение показателя ТТГ (>5,5 мкМЕ/мл) во время исследований. Поэтому лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции щитовидной железы.

Лактоза

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с такими редкими наследственными болезнями как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует применять данное лекарственное средство.

Беременность

Ограниченный опыт применения фебуксостата в период беременности свидетельствует об отсутствии неблагоприятного воздействия на ход беременности и здоровье плода/новорожденного. В процессе исследований на животных не было замечено его прямого или косвенного побочного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода и родов. Потенциальный риск для человека неизвестен. Фебуксостат не следует использовать в период беременности.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли фебуксостат в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает негативное влияние на развитие новорожденных, которых кормят этим молоком. Риск попадания в грудное молоко не может быть исключен. Фебуксостат не следует применять в период кормления грудью.

Фертильность

Исследования фертильности на животных при применении в дозе 48 мг/кг/сут не выявили зависимости побочных реакций от дозы.

Были сообщения о развитии сонливости, головокружениях, парестезиях и нарушениях четкости зрения на фоне применения фебуксостата. Поэтому пациентам, применяющим фебуксостат, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами и работе с другими механизмами до тех пор, пока они не будут уверены в отсутствии вышеупомянутых побочных реакций.

Дозировка

Подагра.

Рекомендуемая доза составляет 80 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от еды. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) после 2–4 нед лечения, следует рассмотреть повышение дозы фебуксостата до 120 мг 1 раз в сутки. Эффект лекарственного средства оказывается достаточно быстро, что позволяет повторное определение концентрации мочевой кислоты через 2 недели. Целью лечения является уменьшение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и поддержание ее на уровне менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Продолжительность профилактики приступов подагры рекомендована не менее 6 месяцев.

Синдром лизиса опухоли (СЛП).

Рекомендуемая доза составляет 120 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от еды.

Применение лекарственного средства Подафеб следует начинать за два дня до начала цитотоксической терапии и продолжать не менее 7 суток; однако продолжительность терапии можно продлить до 9 суток в соответствии с длительностью химиотерапии и клинической оценкой.

Пациенты пожилого возраста.

Для этой категории пациентов коррекция дозы не требуется.

Почечная недостаточность.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) эффективность и безопасность лекарственного средства изучены недостаточно.

Печеночная недостаточность.

Исследование эффективности и безопасности фебуксостата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводилось.

• Подагра. При нарушении функции печени легкой степени рекомендуемая дозировка составляет 80 мг. Опыт применения лекарственного средства при нарушении функции печени умеренной степени ограничен.
• Синдром лизиса опухоли (СЛП). Из опорного исследования были исключены только субъекты с печеночной недостаточностью тяжелой степени. Для пациентов, включенных в исследование, коррекция дозы в связи с состоянием функций печени не требуется.

Применять перорально, независимо от еды.

Дети.

Безопасность и эффективность применения фебуксостата детям младше 18 лет не установлены. Данные по применению отсутствуют.

При передозировке показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Наиболее частыми побочными реакциями в ходе клинических исследований и в процессе постмаркетингового наблюдения у пациентов с подагрой были обострение (приступы) подагры, нарушение функции печени, диарея, тошнота, головная боль, сыпь и отеки. Эти побочные реакции имели в большинстве случаев легкую или среднюю степень тяжести. Во время постмаркетингового надзора были сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, некоторые из них сопровождались системными реакциями и о редких явлениях внезапной сердечной смерти.

Ниже указаны побочные реакции, возникающие при применении фебуксостата и классифицированные следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), редко (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000). Частота развития основывается на исследованиях и постмаркетинговом опыте пациентов с подагрой.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко – панцитопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз*;

со стороны иммунной системы: редко – анафилактические реакции*, гиперчувствительность к препарату*;

со стороны эндокринной системы: нечасто – повышение уровня тиреостимулирующего гормона крови;

со стороны органов зрения: редко – затуманивание зрения;

со стороны питания и обмена веществ: часто *** – обострение (приступы) подагры;

со стороны психики: редко – снижение либидо, бессонница;

со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – головокружение, парестезии, гемипарез, сонливость, изменение вкусового восприятия, гипестезия, ослабление обоняния;

со стороны органов слуха и лабиринта: редко – шум в ушах;

со стороны сердца: нечасто – фибрилляция предсердий, сердцебиение, отклонение от нормы на ЭКГ, блокада левой ножки пучка Гиса (см. раздел «Синдром лизиса опухоли»), синусовая тахикардия (см. раздел «Синдром лизиса опухоли»); сердечная смерть*.

со стороны сосудистой системы: редко – артериальная гипертензия, приливы, приливы с ощущением жара, кровотечения (см. раздел «Синдром лизиса опухоли»);

со стороны дыхательной системы: редко – одышка, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель;

со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – диарея**, тошнота; нечасто – боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость во рту, диспепсия, запор, частый стул, метеоризм, дискомфорт в желудке или кишечнике; редко – панкреатит, язвы в области рта;

со стороны печени и желчевыводящих путей: часто нарушение функции печени**; нечасто – желчекаменная болезнь; редко – гепатит, желтуха*, печеночная недостаточность*;

со стороны кожи и подкожно-жировой ткани: часто – сыпь (в том числе сыпь с более низкой частотой возникновения); нечасто – дерматит, крапивница, зуд, изменение окраски кожи, повреждение кожи, петехии, пятнистая сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь; редко – токсический эпидермальный некролиз*, синдром Стивенса–Джонсона*, ангионабряк*, реакции на препарат, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами*, генерализованные высыпания (серьезные)*, эритема, эксфолиативные высыпания, фолликулярные высыпания, вези зудящие высыпания*, эритематозные высыпания, коревидные высыпания, алопеция, повышенная потливость;

со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто – боли в суставах, артрит, боли в мышцах, скелетно-мышечная боль, слабость в мышцах, судороги мышц, скованность мышц, бурсит; редко – рабдомиолиз*, скованность суставов, скелетно-мышечная скованность;

со стороны почек и мочевыводящих путей: редко – почечная недостаточность, мочекаменная болезнь, гематурия, поллакирия, протеинурия; редко – тубулоинтерстициальный нефрит*, упорные позывы к мочеиспусканию;

со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко – эректильная дисфункция;

со стороны организма в целом: часто – отеки; нечасто – повышенная утомляемость, боль в груди, ощущение дискомфорта в груди;

лабораторные показатели: нечасто – повышение уровня амилазы в крови, уменьшение количества тромбоцитов, уменьшение количества лейкоцитов в крови, уменьшение количества лимфоцитов в крови, повышение уровня креатина в крови, повышение уровня креатинина в крови, снижение уровня гемоглобина крови, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня триглицеридов в крови, повышение уровня холестерина в крови, снижение гематокрита, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови, повышение уровня калия в крови; редко – повышение уровня глюкозы в крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов в крови, повышение щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови*.

* Побочные реакции, наблюдавшиеся в рамках постмаркетингового наблюдения.

** Диарея и отклонение результатов функциональных проб печени от нормы, требовавших терапии, которые наблюдались в исследованиях, развивались чаще у пациентов, получавших сопутствующую терапию колхицином.

*** Частота обострений (приступов) подагры, наблюдавшаяся в исследованиях.

Описание отдельных побочных реакций.

В рамках постмаркетингового надзора были сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, в том числе синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и анафилактические реакции/шок. Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуется прогрессирующей кожной сыпью с буллезным поражением кожи или слизистых оболочек и раздражением слизистой глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут проявляться следующими симптомами: кожными реакциями, характеризующимися инфильтрированными макуло-папулезными высыпаниями, генерализованными или эксфолиативными высыпаниями, а также поражениями кожи, отеком лица, лихорадкой, гематологическими нарушениями, такими как отдельных органов или нескольких органов (печень и почки, включая тубулоинтерстициальный нефрит).

Обострения (приступы) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в первые месяцы лечения. Частота приступов подагры снижалась со временем. При применении фебуксостата рекомендуется профилактика острых приступов подагры.

Синдром лизиса опухолей (СЛП)

Резюме безопасности.

Известно, что в процессе исследований, в котором сравнивали фебуксостат и аллопуринол (346 пациентов, подвергающихся химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛП), только у 22 (6,4%) пациентов наблюдались побочные реакции, а именно у 11 (6,4%) пациентов в каждой группе лечения. Большинство побочных реакций было легкой или умеренной степени.

В целом в ходе этих исследований каких-либо дополнительных подозрений относительно безопасности применения фебуксостата пациентам с подагрой не было, за исключением нижеперечисленных трех побочных реакций.

Со стороны сердечной системы: нечасто – блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия.

Со стороны сосудистой системы: нечасто – кровотечения.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после одобрения лекарственного средства разрешительными органами являются важной процедурой. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения «польза/риск» применения этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные системы сообщений.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в пачке.

По рецепту.

АО «КИЕВСКИЙ ВИТАМИННЫЙ ЗАВОД».

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.

04073, Украина, г. Киев, ул. Копыловская, 38.