Новокаин-Дарница раствор для инъекций 20 мг/мл ампула 2 мл №10

действующее вещество: прокаин;

1 мл раствора содержит новокаина (прокаина гидрохлорида) 20 мг;

вспомогательные вещества: кислота хлористоводородная, вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Препараты для местной анестезии. Эфиры аминобензойной кислоты. Прокаин. Код АТХ N01B A02.

Фармакодинамика.

Новокаин-местноанестезирующее средство с умеренной активностью и большим спектром терапевтического действия. Механизм анестезирующего действия связан с блокадой натриевых каналов, торможением калиевого тока, конкуренцией с кальцием поверхностного натяжения фосфолипидного слоя мембран, угнетением окислительно-восстановительных процессов и генерации импульсов. При поступлении в кровь уменьшает образование ацетилхолина, снижает возбудимость периферических холинореактивных систем, проявляет блокирующее действие на вегетативные ганглии, уменьшает спазмы гладкой мускулатуры, снижает возбудимость сердечной мышцы и моторных зон коры головного мозга.

Фармакокинетика.

При парентеральном введении хорошо всасывается. Степень абсорбции зависит от места и пути введения (особенно от васкуляризации и скорости кровотока в месте введения) и итоговой дозы (количества и концентрации раствора). Быстро гидролизуется эстеразами и холинэстеразами плазмы и тканей с образованием двух основных фармакологически активных метаболитов: диэтиламиноэтанола (обладает умеренным сосудорасширяющим действием) и парааминобензойной кислоты (является конкурентным антагонистом сульфаниламидных химиотерапевтических лекарственных средств и может ослабить их противомикробное действие). Период полувыведения - 30-50 секунд, в неонатальном периоде - 54-114 секунд. Выделяется преимущественно почками в виде метаболитов (80 %); в неизмененном виде выводится не более 2 %. Плохо абсорбируется через слизистые оболочки.

Проводниковая, эпидуральная и спинальная анестезия в хирургии, урологии, офтальмологии, стоматологии, оториноларингологии, блокада периферических нервов и нервных сплетений.

Повышенная чувствительность к новокаину; кардиогенный шок; выраженная артериальная гипотензия; тяжелые формы хронической сердечной недостаточности; сниженная функция левого желудочка; атриовентрикулярная блокада II-III степени; тяжелая брадикардия; синдром Адамса - Стокса; судорожные припадки в анамнезе, вызванные применением новокаина; синдром слабости синусового узла; тяжелые нарушения функции печени; гиповолемия; кровотечения; миастения; инфицирование места проведения люмбальной пункции; септицемия; гнойный процесс в месте введения лекарственного средства; срочные хирургические вмешательства, сопровождающиеся острой кровопотерей. При глаукоме запрещено вводить лекарственное средство ретробульбарно.

Прокаин пролонгирует нервно-мышечную блокаду, вызванную суксаметонием (поскольку оба лекарственных средства гидролизуются холинэстеразой плазмы).

Применение одновременно с ингибиторами моноаминоксидазы (фуразолидон, прокарбазин, селегилин) - повышает риск развития артериальной гипотензии.

Токсичность прокаина повышают антихолинэстеразные лекарственные средства (подавляют его гидролиз). Лекарственное средство уменьшает влияние антихолинэстеразных лекарственных средств на нервно-мышечную передачу.

Метаболит прокаина (парааминобензойная кислота) является конкурентным антагонистом сульфаниламидных лекарственных средств и может ослабить их противомикробное действие.

Возможна перекрестная сенсибилизация.

Внутривенное введение новокаина потенцирует действие средств для наркоза. При обработке места инъекции лекарственного средства дезинфицирующими растворами, содержащими тяжелые металлы, повышается риск развития местной реакции в виде болезненности и отека.

Потенцирует действие прямых антикоагулянтов.

Кожные тесты с местными анестетиками нужно проводить у лиц, имевших подтвержденные реакции на эти лекарственные средства. Особое внимание необходимо при тестировании местных анестетиков, содержащих адреналин, из-за повышения частоты ложноотрицательных реакций. Рекомендуется проводить провокационные пробы в случае получения отрицательных результатов кожных проб. Тестирование пациентов с доказанной аллергической реакцией на местные анестетики должны проводить только аллергологи, имеющие опыт в области медикаментозной аллергии.

Введение новокаина могут осуществлять только медицинские работники.

При местной анестезии тканей с выраженной васкуляризацией (например, шеи при операции на щитовидной железе) следует соблюдать особую осторожность, чтобы избежать попадания лекарственного средства в сосуды.

Меньшие дозы лекарственного средства следует вводить в область головы и шеи, включая ретробульбарное и стоматологическое введение, а также применение для блокады звездчатого ганглия, поскольку возможны системные токсические эффекты из-за ретроградного проникновения лекарственного средства в мозговое кровообращение.

Безопасность применения анестетиков группы амидов сомнительна у больных, склонных к злокачественной гипертермии, поэтому их применения в таких случаях следует избегать.

Следует соблюдать осторожность, чтобы избежать случайного субдурального или интравазального введения лекарственного средства. Необходимо установить пристальный контроль за системным токсическим действием лекарственного средства на сердечно-сосудистую и центральную нервную системы (поскольку дозы, предназначенные для эпидуральной анестезии, всегда выше, чем для субдуральной).

Чрезвычайную осторожность следует соблюдать при анестезии околопозвоночного отдела у больных с неврологическими заболеваниями, деформацией позвоночника, септицемией и тяжелой артериальной гипертензией.

Перед применением новокаина при заболеваниях сердца (гипокалиемия снижает эффективность новокаина) необходимо нормализовать уровень калия в крови.

Следует соблюдать особую осторожность при применении новокаина пациентам с недостаточностью кровообращения, гиповолемией, артериальной гипотензией, печеночной и почечной недостаточностью. Следует также соблюдать осторожность при назначении новокаина пациентам пожилого возраста (от 65 лет), больным эпилепсией, при нарушении проводимости сердца, при дыхательной недостаточности, дефиците псевдохолинэстеразы, тяжелобольным, ослабленным больным, в период беременности или кормления грудью, во время родов.

Уменьшение частоты возникновения риска летальности наблюдалось независимо от пола, класса NYHA, ишемической или неишемической этиологии СН и наличия сопутствующего заболевания (сахарного диабета или артериальной гипертензии) в анамнезе пациента.

Это исследование продемонстрировало достоверное снижение частоты возникновения риска летальности в общей группе пациентов, получавших терапию бета-блокаторами. В подгруппе пациентов с ЧСС ≥ 75 уд/мин, принимавших бета-блокаторы в рекомендованных дозах, не было выявлено статистически достоверного влияния на комбинированную первичную конечную точку и другие вторичные конечные точки, включая госпитализацию по поводу усиления СН или летальный исход от СН.

У 28 % больных группы ивабрадина отмечалось достоверное улучшение функционального класса (по классификации NYHA) по сравнению с 24 % пациентами группы плацебо.

Контролируемые офтальмологические исследования системы фоторецепторов и зрительного проводящего пути (электроретинограммы, статистические и динамические поля, цветовое восприятие и визуальная активность) у 97 пациентов, которые применяли ивабрадин при хронической стабильной стенокардии в течение 3-х лет, не показали любую токсичность ивабрадина на сетчатку глаза.

Фармакокинетика.

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается и имеет высокую растворимость в воде (> 10 мг/мл). Ивабрадин является S-энантиомером, который не показал биоконверсии in vivo. Основным активным метаболитом ивабрадина является N-десметилированный дериват.

Абсорбция и биодоступность

После перорального приема ивабрадин быстро и почти полностью всасывается. При применении натощак максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается примерно через 1 час. Абсолютная биодоступность ивабрадина составляет почти 40 %, что обусловлено эффектом первого прохождения через пищеварительный тракт и печень. Прием препарата одновременно с пищей замедляет абсорбцию примерно на 1 час и повышает концентрацию в плазме крови на

20-30 %. Чтобы избежать колебаний концентрации ивабрадина в плазме крови, препарат рекомендуется принимать во время еды (см. раздел «способ применения и дозы»).

Распределение

Примерно 70 % ивабрадина связывается с протеинами плазмы крови. Объем распределения в состоянии равновесия составляет около 100 л. При длительном применении рекомендуемой начальной дозы 5 мг 2 раза в сутки Cmax в плазме крови составляет примерно 22 нг/мл (CV = 29 %). Средняя концентрация в плазме крови в состоянии равновесной концентрации равна 10 нг/мл (CV = 38 %).

Биотрансформация

Ивабрадин экстенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления системой цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом ивабрадина является его N-десметилированный дериват (S18982), концентрация которого составляет 40 % от концентрации ивабрадина гидрохлорида. Основной активный метаболит также метаболизируется системой цитохрома CYP3A4. Ивабрадин имеет низкое сродство с CYP3A4, не активирует и не ингибирует его, а следовательно, вероятно, не будет менять метаболизм CYP3A4 или его концентрацию в плазме крови. Однако ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 могут в значительной степени влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Выведение

Основной период полувыведения ивабрадина составляет 2 часа (70-75 % показателя площади под кривой на графике зависимости концентрации препарата в крови от времени наблюдения [AUC]), а эффективный период полувыведения - 11 часов. Общий клиренс ивабрадина - 400 мл/мин, а почечный клиренс ивабрадина - 70 мл/мин. Экскреция метаболитов происходит в одинаковой степени с мочой и калом. Примерно 4 % активного вещества выводятся с мочой в неизмененном виде.

Линейность / нелинейность

Кинетика ивабрадина в дозах 0,5-24 мг является линейной.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (от 65-75 лет): фармакокинетические параметры (AUC и Cmax) у больных этой возрастной группы не отличаются от фармакокинетических параметров общей популяции пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина 15-60 мл/мин) на фармакокинетику ивабрадина является минимальным, учитывая небольшую долю почечного клиренса (около 20 %) от общего клиренса ивабрадина и его основного метаболита S18982 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность: у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (до 7 по шкале Чайлда-Пью) несвязанная AUC ивабрадина и основного активного метаболита были на 20 % выше, чем у больных с нормальной функцией печени. Количество данных по фармакокинетике ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью ограничено; данные о больных тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют (см. разделы «противопоказания» и «способ применения и дозы»).

Соотношение фармакокинетика / фармакодинамика

Анализ соотношения фармакокинетики и фармакодинамики продемонстрировал линейную зависимость уменьшения ЧСС от увеличения концентрации ивабрадина и его активного метаболита в плазме крови в случае применения доз 15-20 мг 2 раза в сутки. При применении больших доз снижение ЧСС становится непропорциональным к концентрации ивабрадина в плазме крови и имеет тенденцию достигать плато. Высокая концентрация ивабрадина в плазме крови может быть обусловлена применением ивабрадина в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4, что может привести к значительному уменьшению ЧСС, однако риск снижается при применении ивабрадина в комбинации с ингибиторами CYP3A4 умеренной силы (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

Ивабрадин показан для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца, нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 ударов в минуту (уд/мин).

Препарат следует назначать:

пациентам, имеющим противопоказания или ограничения к применению бета-адреноблокаторов;

в комбинации с бета-адреноблокаторами пациентам, состояние которых должным образом не контролируется при применении оптимальной дозы бета-адреноблокаторов.

Лечение хронической сердечной недостаточности.

Ивабрадин показан при хронической сердечной недостаточности II-IV класса (по классификации NYHA) с систолической дисфункцией взрослым пациентам с синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 75 уд/мин в сочетании со стандартной терапией, включая терапию бета-блокаторами, или при противопоказании или плохой переносимости бета-блокаторов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любым вспомогательным веществам.

ЧСС в состоянии покоя < 70 уд/мин до начала лечения.

Кардиогенный шок.

Острый инфаркт миокарда.

Тяжелая артериальная гипотензия (АД < 90/50 мм рт. ст.).

Тяжелая печеночная недостаточность.

Синдром слабости синусового узла.

Синоатриальная блокада.

Нестабильная или острая сердечная недостаточность.

Наличие у пациента искусственного водителя ритма (ЧСС контролируется исключительно с помощью искусственного водителя ритма).

Нестабильная стенокардия.

АВ-блокада III степени.

Комбинация с ингибиторами P450 3A4 сильного действия: противогрибковые препараты - производные азола (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, которые относятся к ингибиторам CYP3A4 умеренного действия, имеющих свойства снижать ЧСС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность, период кормления грудью. Также противопоказано женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надлежащие меры контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Фармакодинамические взаимодействия

Нерекомендованные комбинации

Препараты, удлиняющие интервал QT

Кардиоваскулярные: хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон.

Некардиоваскулярные: пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлоквин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин внутривенный.

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и кардиоваскулярных и некардиоваскулярных препаратов, удлиняющих интервал QT, поскольку уменьшение ЧСС может усилить пролонгацию интервала QT. При необходимости такой комбинации следует обеспечить тщательное наблюдение сердечной деятельности (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинации, требующие осторожности при применении

Салуретики (тиазидные и петлевые)

Гипокалиемия повышает риск развития аритмии. Ивабрадин может вызвать возникновение брадикардии, которая на фоне гипокалиемии может спровоцировать аритмию тяжелой степени, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, как врожденного, так и вызванного лекарственными средствами.

Фармакокинетические взаимодействия

Ивабрадин метаболизируется только с помощью цитохрома CYP3A4 и является очень слабым ингибитором этого цитохрома. Было подтверждено, что ивабрадин не влияет на метаболизм и концентрацию в плазме крови других производных CYP3A4 (слабых, умеренных и сильных). Ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 могут взаимодействовать с ивабрадином, что имеет клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетику. Исследования, в которых изучали взаимодействия препаратов, подтвердили, что ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ивабрадина в плазме крови, в то время как индукторы CYP3A4 снижают ее. Увеличение концентрации ивабрадина в плазме крови повышает риск развития чрезмерной брадикардии (см. раздел «Особенности применения»).

Противопоказаны комбинации

Мощные ингибиторы CYP3A4

Противопоказано одновременное применение ивабрадина и таких сильных ингибиторов CYP3A4 как противогрибковые препараты, относящиеся к производным азола (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. раздел «Противопоказания»). Такие сильные ингибиторы CYP3A4 как кетоконазол (200 мг в сутки) и джозамицин (по 1 г 2 раза в сутки), повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз. 3 года.

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия

Специальные исследования пациентов показали, что комбинация ивабрадина с препаратами, снижающими ЧСС, такими как дилтиазем и верапамил, приводит к повышению концентрации ивабрадина (в 2-3 раза по показателю AUC) и дополнительного снижения ЧСС на 5 уд/мин. Одновременное применение ивабрадина и этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Нерекомендованные комбинации

Одновременный прием грейпфрутового сока и ивабрадина в 2 раза увеличивает концентрацию последнего в плазме крови. Поэтому следует избегать потребления грейпфрутового сока.

Комбинации, требующие осторожности при применении

ингибиторы CYP3A4 умеренного действия (например флуконазол)Одновременное применение с ивабрадином с другими умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, флуконазолом) может быть начато с дозы 2,5 мг 2 раза в сутки, если ЧСС в состоянии покоя > 70 уд/мин. Необходимо проводить наблюдение за ЧСС.Стимуляторы CYP3A4;Стимуляторы CYP3A4 (рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой [Hypericum perforatum])

По рецепту.

Другие комбинации

Сообщали об отсутствии клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина таких лекарственных средств как: ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин), дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Было доказано, что ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина и варфарина, а также на фармакодинамику аспирина.