Инструкция Небидо раствор для инъекций 250 мг/мл ампула 4 мл №1

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

НЕБЕДО

(NEBIDO®)

Состав:

действующее вещество: тестостерон ундеканоат;

1 ампула или 1 флакон содержит 1000 мг тестостерона ундеканоата в 4 мл раствора для инъекций (250 мг тестостерона ундеканоата/мл, что соответствует 157,9 мг тестостерона);

другие составляющие: бензилбензоат, масло касторовое рафинированное.

Лекарственная форма.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, свободный от частиц раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Гормоны и их аналоги. Андрогены.

Код ATX G03B A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Тестостерон ундеканоат является сложным эфиром природного андрогена тестостерона. Активная форма, тестостерон, появляется в итоге отщепления боковой цепи.

Тестостерон является важнейшим андрогеном в мужском организме и синтезируется главным образом в яичках и в меньшем количестве – в коре надпочечников.

Тестостерон отвечает за формирование мужских половых признаков во время внутриутробного развития, в раннем детстве, а также в период полового созревания, а затем – за поддержание мужского фенотипа и андрогенозависимые функции (например, сперматогенез, придаточные половые железы). Тестостерон также реализует другие функции – в коже, в тканях опорно-двигательного аппарата, почках, печени, костном мозге и центральной нервной системе.

В зависимости от целевого органа действие тестостерона является главным образом андрогенным (например, простата, семенные пузырьки, придаток яичка) или протеино-анаболическим (мышцы, кости, кроветворная система, почки, печень).

Действие тестостерона в некоторых органах проявляется после превращения в периферических тканях тестостерона в эстрадиол, затем связывается с рецепторами эстрогенов в ядрах клеток-мишеней (например, гипофиза, жировой ткани, мозга, костей и тестикулярных клеток Лейдига).

Фармакокинетика.

Абсорбция

Небидо представляет собой препарат-депо, вводимый внутримышечно и содержащий тестостерона ундеканоат; и вследствие этого эффекта первого прохождения отсутствует. После внутримышечной инъекции тестостерона ундеканоата в виде масляного раствора данное соединение постепенно высвобождается из депо и почти полностью расщепляется сывороточными эстеразами на тестостерон и ундеканоиновую кислоту. Рост концентрации тестостерона в сыворотке крови по отношению к базальным показателям может определяться уже на следующий день после инъекции.

Распределение

В сыворотке крови мужчин примерно 98% циркулирующего тестостерона связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГССС) и альбумином. Биологически активной считается только свободная фракция тестостерона. После внутривенной инфузии тестостерона у мужчин пожилого возраста ожидаемый объем распределения определялся на уровне примерно 1 л/кг.

Метаболизм

Тестостерон, образующийся в результате расщепления сложного эфира тестостерона ундеканоата, метаболизируется и выводится из организма теми же способами, что и эндогенный тестостерон. Ундеканоиновая кислота метаболизируется посредством b-окисления так же, как и другие алифатические карбоновые кислоты. Основными активными метаболитами тестостерона являются эстрадиол и дигидротестостерон.

Выведение из организма

Тестостерон подлежит значительной метаболизации в печени и за ее пределами. После введения обозначенного тестостерона примерно 90% радиоактивности определяется в моче в виде глюкоронидных и сульфатных кислотных конъюгатов, а 6% после прохождения внутрипеченочной циркуляции обнаруживается в фекалиях. Продукты, определяемые в моче, включают андростерон и этиохоланолон. После внутримышечного введения Небидо скорость полувыведения составляет 90±40 дней.

Равновесная концентрация

У мужчин с гипогонадизмом средний показатель Cmax, составляющий 38 нмоль/л (11 нг/мл), достигался через 7 дней после первой внутримышечной инъекции 1000 мг тестостерона ундеканоата. Вторую инъекцию проводили через 6 недель после первой, наблюдая при этом максимальную концентрацию тестостерона на уровне 50 нмоль/л (15 нг/мл). Следующие три инъекции осуществляли с постоянным интервалом дозировки, составлявшим 10 недель. Равновесные условия были достигнуты между третьей и пятой инъекциями. Средние значения Cmax и Cmin тестостерона в равновесных условиях составили примерно 37 нмоль/л (11 нг/мл) и

16 нмоль/л (5 нг/мл) соответственно. Средняя интра- и интериндивидуальная вариабельность (коэффициент изменчивости, выраженный в %) значений Cmin составляли соответственно 22% (диапазон изменчивости: 9-28%) и 34% (диапазон изменчивости: 25-48%).

Клинические свойства.

Показания.

Заместительная терапия тестостероном у мужчин при гипогонадизме при подтверждении дефицита тестостерона клинически и результатами лабораторных методов исследования.

Противопоказания.

Андрогенозависимая карцинома простаты или рак грудной железы у мужчин; опухоли печени в настоящее время или в анамнезе; повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному компоненту препарата. При гиперкальциемии, сопровождающей злокачественные опухоли.

Не использовать женщинам.

Особые меры безопасности.

Раствор для внутримышечных инъекций должен пройти визуальную проверку перед применением. Разрешается применение только чистых растворов, не содержащих видимых частиц. Это лекарственное средство предназначено исключительно для одноразового применения. Любые неиспользованные остатки препарата следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Инструкции по работе с ампулами с отламывающимся кончиком и точкой разлома:

Благодаря предварительно нанесенной насечке под цветным пятном на ампуле нет необходимости подпиливать кончик ампулы. Перед открытием ампулы убедитесь, что весь раствор переместился из верхней части ампулы в нижнюю. Открывание ампулы производить обеими руками. Придерживая нижнюю часть ампулы одной рукой, другой рукой отломите верхнюю часть ампулы, начиная от обозначенного пятнышка.

Флакон

Флаконы предназначены исключительно для одноразового использования препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Пероральные антикоагулянты

Сообщалось, что тестостерон и его производные повышают активность пероральных антикоагулянтов. Поэтому пациенты, принимающие пероральные антикоагулянты, нуждаются в тщательном наблюдении, особенно в начале и после завершения терапии андрогенами. Рекомендуется чаще проверять протромбиновое время и показатели международного нормализованного соотношения (МНО).

Барбитураты и другие препараты, вызывающие индукцию ферментов

Возможно взаимодействие с препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты, что может привести к росту клиренса тестостерона.

Рифампицин, карбамазепин, дихлоралфеназон, фенилбутазон, фенитоин, примидон и другие препараты, вызывающие индукцию ферментов, могут снизить эффективность препарата.

Оксифенобутазон

Было отмечено повышение уровня оксифенобутазона в сыворотке крови.

Гипогликемические препараты

Андрогены могут повысить уровень содержания сахара в крови, снижая тем самым действие инсулина. Следовательно, может возникнуть необходимость коррекции дозы гипогликемических препаратов.

Другие виды взаимодействий

Сопутствующее применение тестостерона с адренокортикотропным гормоном или кортикостероидами может провоцировать развитие отеков. Поэтому эти препараты в качестве сопутствующей терапии следует применять с осторожностью, особенно пациентам с патологией сердца или печени или больным с предрасположенностью к образованию отеков.

Воздействие на результаты лабораторных исследований

Андрогены могут снижать уровень глобулина, связывающего тироксин, и, соответственно, приводить к снижению общего уровня тироксина и усилению захвата трийодтиронина и тироксина. Однако концентрация свободного тиреоидного гормона остается без изменений. Клинические признаки ухудшения функции щитовидной железы отсутствуют.

Особенности применения.

Препарат Небидо может применяться исключительно в случаях подтвержденного (гипо- или гипергонадотропного) гипогонадизма и только после предварительного исключения других потенциальных причин, которые могут стоять по имеющимся симптомам. Дефицит тестостерона должен четко проявляться клинически (снижение выраженности вторичных половых признаков, изменения телосложения, астения, снижение полового влечения, эректильная дисфункция) и быть подтвержденным двумя отдельными измерениями уровня тестостерона в крови.

С особой осторожностью тестостерон следует применять у больных артериальной гипертензией, эпилепсией или мигренью, сахарным диабетом, поскольку может ухудшаться течение этих заболеваний.

При чрезмерной сексуальной стимуляции следует отменить препарат.

Опыт применения Небидо пациентам в возрасте от 65 лет незначителен. Пока нет единой точки зрения по возрастным нормам уровня тестостерона. Однако следует учитывать, что с возрастом физиологический уровень тестостерона в сыворотке крови снижается.

Медицинские обследования

Перед началом терапии с применением тестостерона все пациенты должны пройти тщательное медицинское обследование с целью исключения уже имеющегося рака простаты. У пациентов, получающих лечение тестостероном, необходимо регулярно и детально проверять состояние простаты и грудных желез с применением общепринятых методов исследования (пальцевое ректальное исследование; контроль сывороточного уровня специфического антигена простаты (PSA)) по крайней мере 1 раз в год или 2 раза в год у пациентов пожилого возраста и особых категорий больных (с клиническими или наследственными факторами риска). Следует учитывать локальные принципы мониторинга безопасности применения заместительной терапии тестостероном.

Кроме лабораторного контроля концентраций тестостерона, у пациентов, которые проходят длительную терапию андрогенами, необходимо регулярно определять следующие показатели: гемоглобин, гематокрит и функциональные пробы печени (см. раздел «Побочные реакции»).

Из-за вариабельности лабораторных показателей все измерения уровня тестостерона рекомендуется проводить в одной лаборатории.

Опухоли

Андрогены могут ускорять развитие субклинического рака простаты и доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Следует с осторожностью применять Небидо больным онкологическими заболеваниями, которые имеют риск развития гиперкальцемии (и связанной с этим гиперкальциурии), обусловленной метастазами в костную ткань. Рекомендуется регулярно контролировать сывороточный уровень кальция у таких пациентов. Сообщалось о случаях образования доброкачественных и злокачественных опухолей печени у лиц, принимающих гормональные вещества, включая андрогенные соединения. Если у мужчины, получающего лечение препаратом Небидо, возникают выраженные боли в верхней части живота, увеличение печени или признаки внутрибрюшного кровотечения, при дифференциальной диагностике необходимо исключить вероятную опухоль печени.

Другие заболевания

У пациентов с тяжелой сердечной, печеночной или почечной недостаточностью или ишемической болезнью сердца терапия с применением тестостерона может вызвать тяжелые осложнения, характеризующиеся отеками, которые могут сопровождаться/не сопровождаться застойной сердечной недостаточностью. В этом случае необходимо немедленно прекратить терапию. Исследования по изучению эффективности и безопасности применения лекарственного средства с участием пациентов с нарушением функции почек или печени не проводились. Соответственно заместительную терапию тестостероном таким пациентам следует проводить с осторожностью.

Необходимо соблюдать осторожность у пациентов, у которых склонность к отекам, поскольку лечение препаратами группы андрогенов может приводить к увеличению задержки натрия (см. раздел «Побочные реакции»).

Существующий синдром апноэ во сне может усилиться.

После назначения Небидо были сообщения о подозрении на анафилактические реакции.

Согласно основным правилам необходимо соблюдать условия выполнения внутримышечных инъекций пациентам с приобретенными или врожденными нарушениями свертывания крови.

Следует с осторожностью применять Небидо пациентам, больным эпилепсией или мигренью, из-за возможного ухудшения этих состояний.

У пациентов, получающих андрогены и у которых достигнуты нормальные уровни тестостерона в плазме крови после заместительной терапии тестостероном, может наблюдаться повышение чувствительности к инсулину.

Некоторые клинические симптомы, такие как раздражительность, нервозность, увеличение массы тела, стойкие или частые эрекции могут указывать на передозировку андрогена и требуют коррекции дозы.

Если симптомы гиперандрогении сохраняются или восстанавливаются во время терапии в рекомендованных режимах дозирования, следует временно прекратить применение препарата Небидо.

Введение

Как и инъекции всех масляных растворов, инъекции Небидо следует производить точно и очень медленно (в течение 2-х минут) внутримышечно. В единичных случаях при введении маслянистых растворов может развиваться легочная микроэмболия, что может привести к развитию таких симптомов как кашель, тревожность, диспноэ, общее недомогание, гипергидроз, боль в груди, головокружение, парестезия или обморок. Эти реакции могут возникать во время инъекции или сразу после инъекции и обратимы. Поэтому пациент должен находиться под наблюдением во время проведения инъекции и после ее завершения, чтобы вовремя выявить симптомы и признаки масляной микроэмболии легких.

Обычно следует применять поддерживающую терапию, например назначение дополнительно кислородной терапии.

Андрогены не следует применять для усиления развития мышц у здоровых субъектов, равно как и для повышения физических способностей. При применении Небидо возможны положительные результаты допинг-контроля. Последствия для здоровья при применении небидо в качестве допинга непредсказуемы; не исключена возможность серьезной угрозы здоровью (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат не следует применять женщинам.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не было никакого влияния на способность управлять машинами или работу с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Инъекцию Небидо (1 ампула содержит 1000 мг тестостерона ундеканоата) проводить 1 раз в 10-14 недель. При такой частоте инъекций обеспечивается поддержание достаточного уровня тестостерона и не происходит кумуляции вещества.

Инъекции следует производить очень медленно. Препарат предназначен только для внутримышечных инъекций. Необходимо тщательно следить за тем, чтобы вводимое вещество не попало в кровеносный сосуд.

Начало лечения

Перед началом лечения и в начале применения следует определять уровень тестостерона в сыворотке крови. В зависимости от сывороточной концентрации тестостерона и имеющихся клинических симптомов интервал между первыми инъекциями может быть короче рекомендованных.

10-14 недель при поддерживающей терапии и составлять не менее 6 недель. Равновесная концентрация при такой ударной дозе достигается быстро.

Индивидуальная корректировка лечения

Необходимо соблюдать рекомендованный интервал между инъекциями от 10 до 14 недель. При поддерживающей терапии следует проводить тщательный мониторинг сывороточного уровня тестостерона. В конце интервала между инъекциями рекомендуется регулярно измерять уровень содержания тестостерона в сыворотке крови, учитывая клинические симптомы. Значение концентрации тестостерона в сыворотке крови должно находиться в пределах нижней трети нормы. Если этот уровень ниже нормы, это может свидетельствовать о необходимости сокращения интервала между инъекциями. При больших концентрациях следует разглядеть вопрос о целесообразности удлинения данного интервала.

Пациенты пожилого возраста

Имеющиеся ограниченные данные свидетельствуют о необходимости коррекции дозы для пациентов данной категории (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не были проведены исследования по применению Небидо пациентам с печеночной недостаточностью. Препарат противопоказан мужчинам при наличии опухоли печени в настоящее время или в анамнезе (см. «Противопоказания»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Не были проведены исследования по применению Небидо пациентам с почечной недостаточностью.

Дети.

Небед не показан для применения детям. Нет никаких клинически значимых данных по применению детям младше 18 лет (

см. См. раздел «Особенности применения»).

Передозировка.

В случае передозировки не требуется специальная терапия. Может потребоваться прерывание терапии препаратом или уменьшение дозы.

Побочные реакции.

Относительно нежелательных эффектов, связанных с применением андрогенов, см. См. раздел «Особенности применения».

Частыми нежелательными эффектами, возникающими при применении Небидо, являются акне и боль в месте инъекции.

Таблица 1 отражает побочные реакции, связанные с применением Небидо согласно MedDRA по классам систем органов (MedDRA SOCs, версия 11.0)*. Указанные ниже побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований с применением препарата, распределены по частоте возникновения в соответствии с такой градацией: часто (≥1/100, <1/10) и нечасто (≥1/1000, <1/100).

Побочные реакции наблюдались в ходе 6 клинических исследований (

N= 422) и рассматривались по меньшей мере как имеющие причинную связь с Небидо.

Таблица 1.

Распределенные по частоте возникновения побочные реакции у мужчин (MedDRA SOC), зарегистрированные в ходе 6 клинических исследований, N= 422 (100 %)**