Небидо раствор для инъекций 250 мг/мл флакон 4 мл №1

действующее вещество: тестостерона ундеканоат;

1 флакон содержит 1000 мг тестостерона ундеканоата в 4 мл раствора для инъекций (250 мг тестостерона ундеканоата/мл, что соответствует 157,9 мг тестостерона);

вспомогательные вещества: бензилбензоат, масло касторовое рафинированное.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, свободный от частиц раствор.

Гормоны и их аналоги. Андрогены.

Код АТХ G03B A03.

Фармакодинамика.

Тестостерона ундеканоат является сложным эфиром природного андрогена тестостерона. Активная форма, тестостерон, образуется в результате отщепления боковой цепи.

Тестостерон является важнейшим андрогеном в мужском организме и синтезируется главным образом в яичках и в меньшем количестве - в коре надпочечников.

Тестостерон отвечает за формирование мужских половых признаков во время внутриутробного развития, в раннем детстве, а также в период полового созревания, а впоследствии - за поддержание мужского фенотипа и андрогенозависимых функций (например, сперматогенез, функции придаточных половых желез). Тестостерон также реализует другие функции, в частности в коже, в тканях опорно-двигательного аппарата, почках, печени, костном мозге и центральной нервной системе.

В зависимости от целевого органа, действие тестостерона главным образом андрогенное (например, простата, семенные пузырьки, придаток яичка) или протеино-анаболическое (мышцы, кости, кроветворная система, почки, печень).

Действие тестостерона в некоторых органах проявляется после его преобразования в периферических тканях в эстрадиол, который затем связывается с рецепторами эстрогенов в ядрах клеток-мишеней (например, гипофиза, жировой ткани, мозга, костей и тестикулярных клеток Лейдига).

Фармакокинетика.

Абсорбция

Препарат Небидо представляет собой препарат-депо, вводимый внутримышечно и содержащий тестостерона ундеканоат; вследствие этого эффект первого прохождения отсутствует. После внутримышечной инъекции тестостерона ундеканоата в виде масляного раствора данное соединение постепенно высвобождается из депо и почти полностью расщепляется сывороточными эстеразами на тестостерон и ундеканоиновую кислоту. Рост концентрации тестостерона в сыворотке крови относительно базальных показателей может определяться уже на следующий день после инъекции.

Равновесная концентрация

У мужчин с гипогонадизмом средний показатель Cmax, составляющий 38 нмоль/л (11 нг/мл) достигался через 7 дней после первой внутримышечной инъекции 1000 мг тестостерона ундеканоата. Вторую инъекцию проводили через 6 недель после первой, при этом наблюдали максимальную концентрацию тестостерона на уровне 50 нмоль/л (15 нг/мл). Следующие три инъекции осуществляли с постоянным интервалом дозирования, который составлял 10 недель. Равновесные условия были достигнуты между третьей и пятой инъекциями. Средние значения Cmax и Cmin тестостерона в равновесных условиях составляли примерно 37 нмоль/л (11 нг/мл) и 16 нмоль/л (5 нг/мл) соответственно. Средняя интра - и интериндивидуальная вариабельность (коэффициент изменчивости, выраженный в %) значений Cmin составляла соответственно 22 % (диапазон изменчивости: 9-28 %) и 34 % (диапазон изменчивости: 25-48 %).

Распределение

В сыворотке крови мужчин примерно 98% циркулирующего тестостерона связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), и с альбумином. Биологически активной считается только свободная фракция тестостерона. После внутривенной инфузии тестостерона у мужчин пожилого возраста ожидаемый объем распределения определялся на уровне примерно 1 л/кг.

Метаболизм

Тестостерон, образующийся в результате расщепления сложного эфира тестостерона ундеканоата, метаболизируется и выводится из организма теми же путями, что и эндогенный тестостерон. Ундеканоиновая кислота метаболизируется с помощью b-окисления так же, как и другие алифатические карбоновые кислоты. Главными активными метаболитами тестостерона являются эстрадиол и дигидротестостерон.

Выведение из организма

Тестостерон подлежит значительному метаболизму в печени и за ее пределами. После введения обозначенного тестостерона примерно 90% радиоактивности определяется в моче в виде глюкоронидных и сульфатных кислотных конъюгатов, а 6% после прохождения внутрипеченочной циркуляции обнаруживается в фекалиях. Продукты, определяемые в моче, включают андростерон и этиохоланолон. После внутримышечного введения препарата Небидо скорость полувыведения составляет 90 ± 40 дней.

Данные доклинических исследований по безопасности

Исследования токсичности не выявили никаких эффектов, кроме тех, которые могут быть объяснены гормональным профилем препарата Небидо.

В ходе исследования in vitro было установлено отсутствие мутагенного действия тестостерона с помощью теста оценки обратных мутаций (тест Эймса) и анализа с использованием клеток яичника хомяка. При проведении экспериментальных исследований на животных была выявлена взаимосвязь между андрогенной терапией и развитием определенных видов рака. Экспериментальные данные исследований на крысах показали увеличение частоты рака простаты после лечения тестостероном.

Половые гормоны провоцируют развитие определенных опухолей, индуцированных известными канцерогенами. Клиническая значимость этого факта не изучена.

Исследования репродуктивной функции на грызунах и приматах показали, что терапия тестостероном может дозозависимо ухудшать фертильность вследствие угнетения сперматогенеза.

Заместительная терапия тестостероном гипогонадизма у мужчин в условиях подтверждения дефицита тестостерона клинически и результатами лабораторных исследований.

Андрогенозависимая карцинома простаты или рак грудной железы у мужчин; опухоли печени в настоящее время или в анамнезе; повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному компоненту препарата. Гиперкальциемия, сопровождающая злокачественные опухоли.

Не применять женщинам.

Особые меры безопасности

Свойства масляного раствора могут временно изменяться при низких температурах хранения (например, более высокая вязкость, мутность). При хранении при низкой температуре лекарственное средство перед применением следует нагреть до комнатной температуры или температуры тела.

Раствор для внутримышечных инъекций должен пройти визуальную проверку перед применением. Разрешается применение только чистых растворов, не содержащих видимых частиц. Флакон с лекарственным средством предназначен исключительно для одноразового применения. Любые неиспользованные остатки препарата необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Содержимое флакона следует ввести внутримышечно сразу после набора в шприц. После удаления пластиковой крышки (А) не снимать металлическое кольцо (В) или обжимную крышку (С).

Пероральные антикоагулянты

Сообщалось, что тестостерон и его производные повышают активность пероральных антикоагулянтов - производных кумаринов. Поэтому пациенты, принимающие пероральные антикоагулянты, нуждаются в тщательном наблюдении, особенно в начале и после завершения терапии андрогенами. Рекомендуется чаще проверять протромбиновое время и показатели международного нормализованного соотношения (МНО).

Другие виды взаимодействий

Сопутствующее применение тестостерона с адренокортикотропным гормоном или кортикостероидами может провоцировать развитие отеков. Поэтому эти препараты как сопутствующую терапию следует применять с осторожностью, особенно пациентам с патологией сердца или печени или больным со склонностью к образованию отеков.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Андрогены могут снижать уровень глобулина, связывающего тироксин, и, соответственно, приводить к снижению общего уровня тироксина и усилению захвата трийодтиронина и тироксина. Однако концентрация свободных фракций тиреоидных гормонов остается без изменений. Клинические признаки ухудшения функции щитовидной железы отсутствуют.

Препарат Небидо не рекомендован для применения детям и подросткам.

Препарат Небидо можно применять исключительно в случаях подтвержденного (гипо- или гипергонадотропного) гипогонадизма и только после предварительного исключения других потенциальных причин имеющихся симптомов. Дефицит тестостерона должен четко проявляться клинически (снижение выраженности вторичных половых признаков, изменения строения тела, астения, снижение полового влечения, эректильная дисфункция) и быть подтвержденным двумя отдельными измерениями уровня тестостерона в крови.

Пациенты пожилого возраста

Данные по безопасности и эффективности применения препарата Небидо пациентам в возрасте от 65 лет ограничены. Пока нет единой точки зрения относительно возрастных норм уровня тестостерона. Однако следует учитывать, что с возрастом физиологический уровень тестостерона в сыворотке крови снижается.

Медицинские обследования и лабораторные тесты

Медицинские обследования

Перед началом терапии с применением тестостерона все пациенты должны пройти тщательное медицинское обследование с целью исключения уже имеющегося рака простаты. У пациентов, получающих лечение тестостероном, необходимо регулярно и детально проверять состояние простаты и грудных желез с применением общепринятых методов исследования (пальцевое ректальное исследование; контроль сывороточного уровня специфического антигена простаты (PSA)) по крайней мере 1 раз в год или 2 раза в год у пациентов пожилого возраста и особых категорий больных (с клиническими или наследственными факторами риска). Следует учитывать локальные принципы мониторинга безопасности применения заместительной терапии тестостероном.

Лабораторные тесты

Уровень тестостерона следует контролировать в начале и с регулярными интервалами во время терапии. Лечащему врачу следует корректировать дозировку индивидуально для обеспечения поддержания уровней тестостерона. У пациентов, которые проходят длительную терапию андрогенами, необходимо также регулярно определять следующие показатели: гемоглобин и гематокрит, функциональные пробы печени и липидограмму (см. раздел «Побочные реакции»).

Из-за вариабельности лабораторных показателей все измерения уровня тестостерона рекомендуется проводить в одной лаборатории.

Опухоли

Андрогены могут ускорять развитие субклинического рака простаты и доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Следует с осторожностью применять препарат Небидо онкологическими больным, которые имеют риск развития гиперкальциемии (и связанной с этим гиперкальциурии), обусловленной метастазами в костную ткань. Рекомендуется регулярно контролировать сывороточный уровень кальция у таких пациентов.

Сообщалось о случаях образования доброкачественных и злокачественных опухолей печени у лиц, принимающих гормональные препараты, в частности андрогенные соединения. Если у мужчины, который получает лечение препаратом Небидо, возникают выраженные боли в верхней части живота, увеличение печени или присутствуют признаки внутрибрюшного кровотечения, при дифференциальной диагностике необходимо исключить вероятную опухоль печени.

Сердечная, печеночная и почечная недостаточность

У пациентов с тяжелыми сердечной, печеночной или почечной недостаточностью или ишемической болезнью сердца терапия с применением тестостерона может вызвать тяжелые осложнения, характеризующиеся отеками, которые могут сопровождаться или не сопровождаться застойной сердечной недостаточностью. В таком случае необходимо немедленно прекратить терапию.

Печеночная или почечная недостаточность. Исследования эффективности и безопасности применения лекарственного средства пациентам с нарушением функции почек или печени не проводились. Соответственно, заместительную терапию тестостероном таким пациентам следует проводить с осторожностью.

Сердечная недостаточность. Необходимо соблюдать осторожность в отношении пациентов, у которых есть склонность к отекам, например, в случае тяжелой сердечной, печеночной или почечной недостаточности или ишемической болезни сердца, поскольку лечение препаратами группы андрогенов может приводить к увеличению задержки натрия и воды. В случае тяжелых осложнений, характеризующихся отеком с застойной сердечной недостаточностью или без таковой, лечение следует прекратить немедленно (см. раздел «Побочные реакции»).

Тестостерон может вызвать повышение артериального давления, поэтому препарат Небидо следует применять с осторожностью мужчинам с артериальной гипертензией.

Нарушение свертываемости крови

Согласно основным правилам, необходимо соблюдать правила выполнения внутримышечных инъекций пациентам с приобретенными или врожденными нарушениями свертываемости крови.

Сообщалось, что тестостерон и его производные повышают активность пероральных антикоагулянтов - производных кумаринов (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует с осторожностью применять тестостерон пациентам с тромбофилией или с факторами риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), поскольку проводились послерегистрационные исследования и наблюдались тромботические явления (например тромбоз глубоких вен, легочная эмболия, тромбоз сосудов глаза) у данной группы пациентов во время терапии тестостероном. У пациентов с тромбофилией случаи ВТЭ наблюдались даже при антитромботической терапии, поэтому следует тщательно оценивать продолжение лечения тестостероном после первого тромботического явления. В случае продолжения лечения следует принять дальнейшие меры для минимизации индивидуального риска ВТЭ.

Другие состояния

С особой осторожностью тестостерон следует применять больным эпилепсией или мигренью, поскольку может ухудшаться течение этих заболеваний.

У пациентов, получающих андрогены и у которых достигнуто нормальных уровней тестостерона в плазме крови после заместительной терапии тестостероном, возможно повышение чувствительности к инсулину.

Определенные клинические симптомы, такие как раздражительность, нервозность, увеличение массы тела, стойкие или частые эрекции могут указывать на передозировку андрогена и требуют коррекции дозы.

Существующий синдром апноэ во сне может усугубиться.

Следует предупредить спортсменов, получающих заместительную тестостероновую терапию первичного и вторичного гипогонадизма, что действующее вещество лекарственного средства может давать положительную реакцию теста на допинг.

Андрогены не подходят для применения с целью увеличения мышечной массы у здоровых лиц или для повышения физических возможностей.

Если симптомы гиперандрогении сохраняются или восстанавливаются во время терапии в рекомендованных дозах, следует временно прекратить применение препарата Небидо.

Злоупотребление лекарственными средствами и лекарственная зависимость

Тестостероном злоупотребляют, как правило, в дозах, превышающих рекомендованные для применения по зарегистрированным показаниям, и в комбинации с другими анаболическими андрогенными стероидами. Злоупотребление тестостероном и другими анаболическими андрогенными стероидами может привести к серьезным побочным реакциям, таким как сердечно-сосудистые осложнения (в некоторых случаях - со смертельным исходом), осложнения со стороны печени и/или психические расстройства. Злоупотребление тестостероном может привести к лекарственной зависимости и абстинентному синдрому после значительного снижения дозы или внезапного прекращения применения. Злоупотребление тестостероном и другими анаболическими андрогенными стероидами связано с серьезными рисками для здоровья, и такому злоупотреблению следует препятствовать.

Введение

Как и инъекции всех маслянистых растворов, инъекции препарата Небидо следует осуществлять точно и очень медленно (в течение 2 минут) внутримышечно. В единичных случаях при введении маслянистых растворов может развиваться легочная микроэмболия, что может привести к развитию таких симптомов, как кашель, тревожность, диспноэ, общее недомогание, гипергидроз, боль в груди, головокружение, парестезия или обморок. Эти реакции могут возникать во время инъекции или сразу после инъекции и являются обратимыми. Поэтому пациент должен находиться под наблюдением во время проведения инъекции и после ее завершения для того, чтобы вовремя выявить симптомы масляной микроэмболии легких. Обычно следует применять поддерживающую терапию, например дополнительную кислородную терапию.

Сообщалось о случаях анафилактических реакций после инъекций препарата Небидо.

Данное лекарственное средство содержит как вспомогательное вещество масло касторовое, которое может вызвать тяжелые аллергические реакции.

Информация о вспомогательных веществах

Данное лекарственное средство содержит 2000 мг бензилбензоата в каждом флаконе объемом 4 мл, что эквивалентно 500 мг/мл.

Препарат не предназначен для женщин и не применяется беременным или женщинам, которые кормят грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние на репродуктивную функцию. Заместительная тестостероновая терапия может подавлять сперматогенез, при этом такое угнетение имеет обратимый характер (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»).

Препарат Небидо не влияет на способность управлять машинами или работать с другими механизмами.

Инъекцию препарата Небидо (1 флакон содержит 1000 мг тестостерона ундеканоата) проводить 1 раз в 10-14 недель. При такой частоте инъекций обеспечивается поддержание достаточного уровня тестостерона и не происходит кумуляции препарата.

Начало лечения

Перед началом лечения и в начале применения следует определять уровень тестостерона в сыворотке крови. В зависимости от сывороточной концентрации тестостерона и имеющихся клинических симптомов интервал между первыми инъекциями может быть короче, чем рекомендованные 10-14 недель при поддерживающей терапии, и составлять не менее 6 недель. Равновесная концентрация при такой ударной дозе достигается быстро.

Индивидуальная корректировка лечения

Необходимо придерживаться рекомендованного интервала между инъекциями, что составляет от 10 до 14 недель. Во время поддерживающей терапии следует проводить тщательный мониторинг сывороточного уровня тестостерона. В конце интервала между инъекциями рекомендуется регулярно измерять уровень содержания тестостерона в сыворотке крови, учитывая также клинические симптомы. Значения концентрации тестостерона в сыворотке крови должны находиться в пределах нижней трети нормы. Если этот уровень ниже нормы, это может свидетельствовать о необходимости сокращения интервала между инъекциями. При высоких концентрациях следует рассмотреть вопрос о целесообразности удлинения данного интервала.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Имеющиеся ограниченные данные свидетельствуют, что необходимости коррекции дозы для пациентов данной категории нет (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не было проведено исследований по применению препарата Небидо пациентам с печеночной недостаточностью. Препарат противопоказан мужчинам при наличии опухоли печени в настоящее время или в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Не было проведено исследований по применению препарата Небидо пациентам с почечной недостаточностью.

Способ применения

Применяется внутримышечно.

Инъекцию следует делать очень медленно (в течение 2 минут). Препарат предназначен только для внутримышечных инъекций. Необходимо тщательно следить за тем, чтобы препарат Небидо вводился глубоко в мышцы ягодицы с соблюдением правил осуществления внутримышечных инъекций. При этом следует избегать внутрисосудистых инъекций (см. раздел «Особенности применения»). Внутримышечные инъекции необходимо проводить сразу после открытия флакона (замечания по обращению с препаратом изложены в разделе «Особые меры безопасности»).

Дети.

Небидо не показан для применения детям. Нет никаких клинически значимых данных по применению детям (в возрасте до 18 лет) (см. раздел «Особенности применения»).

В случае передозировки не требуется специальная терапия. Может быть необходимым прерывание терапии препаратом или уменьшение дозы.

Относительно нежелательных эффектов, связанных с применением андрогенов, см. раздел «Особенности применения».

Наиболее частыми нежелательными эффектами, возникающими при применении препарата Небидо, являются акне и боль в месте инъекции.

В редких случаях может развиваться легочная микроэмболия вследствие введения маслянистых растворов, что сопровождается такими симптомами, как кашель, одышка, тревожность, гипергидроз, боли в груди, головокружение, парестезия или потеря сознания. Эти реакции могут возникать во время введения инъекции или сразу после нее и имеют обратимый характер. Иногда сообщалось о случаях подозрения на микроэмболию легких вследствие введения маслянистых растворов, как во время клинических исследований (с частотой ≥1/10000 и <1/1000 инъекций), так и во время послерегистрационного применения (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях подозрения на анафилактические реакции после инъекций препарата Небидо.

Андрогены могут ускорять развитие бессимптомного рака простаты и доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

В таблице ниже отражены побочные реакции, связанные с применением препарата Небидо, по классам систем органов (согласно MedDRA SOCs, версия 11.0). Указанные ниже побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований с применением препарата, представлены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100) и редко (≥1/10000, <1/1000). Побочные реакции наблюдались в ходе 6 клинических исследований (N= 422) и рассматривались по меньшей мере как имеющие причинную связь с препаратом Небидо.

Относительная частота побочных реакций у мужчин по обобщенным данным 6 клинических исследований (N = 422 (100,0%)), из которых 302 мужчины с гипогонадизмом получали внутримышечные инъекции 4 мл тестостерона ундеканоата 250 мг/мл и 120 мужчин получали инъекции 3 мл тестостерона ундеканоата 250 мг/мл.

*Такая частота наблюдалась во время применения лекарственных средств, содержащих тестостерон.

**Частота основывается на количестве инъекций.

Для описания отдельной побочной реакции применяется наиболее приемлемый термин MedDRA. Синонимы и родственные состояния не указываются, но также должны учитываться.

1 кожная сыпь, в том числе узловатая.

2 Мышечные расстройства: мышечные судороги, мышечное напряжение и миалгия.

3 различные типы реакций в месте инъекции: боль, дискомфорт, зуд, эритема, гематома, раздражение, реакции в месте введения.

4 Гипергидроз: гипергидроз и ночная потливость.

Описание отдельных побочных реакций

В единичных случаях легочная микроэмболия масляным раствором может привести к развитию таких симптомов, как кашель, диспноэ, общее недомогание, гипергидроз, боль в груди, головокружение, тревожность, парестезия или обморок. Эти реакции могут возникать при инъекции или сразу после инъекции и являются обратимыми. Зафиксированные компанией или исследователями случаи, которые могут рассматриваться как легочная микроэмболия, редко определялись как в ходе клинических исследований (от ≥1/10000 до <1/1000 инъекций), так и при постмаркетинговом наблюдении (см. раздел «Особенности применения»).

Также сообщали о таких побочных реакциях, как холестатическая желтуха, гепатит; обструкция мочевыводящих путей; нарушение обмена натрия, хлора, калия и кальция и неорганических фосфатов; нарушение толерантности к глюкозе; отеки, желудочно-кишечные кровотечения.

В дополнение к вышеприведенным побочным реакциям при лечении препаратами, содержащими тестостерон, наблюдались состояния нервозности, враждебности, апноэ во сне, различные кожные реакции, в том числе себорея, повышенный рост волос, повышенная частота эрекций и в редких случаях - желтуха.

Лечение препаратами тестостерона в высоких дозах часто обратимо прерывает или уменьшает сперматогенез, в связи с чем уменьшается размер яичек. Заместительная терапия гипогонадизма тестостероном изредка может привести к персистирующим болезненным эрекциям (приапизму). Высокие дозы или долгосрочное введение тестостерона изредка приводит к возникновению задержки жидкости и отеков.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения очень важны. Это дает возможность осуществлять контроль соотношения польза/риск применения лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

5 лет.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 оС.

Несовместимость

Поскольку исследования по совместимости не проводились, не следует смешивать данный медицинский препарат с другими лекарственными средствами в одной емкости.

По 4 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной пачке.

По рецепту.

Байер АГ.