Инструкция Мирена внутриматочная система 20 мкг/24 часа с устройством для введения №1

действующее вещество: levonorgestrel;

1 внутриматочная система содержит левоноргестрела 52 мг (20 мкг/24 ч);

вспомогательные вещества: эластомер полидиметилсилоксан, полиэтилен, бария сульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, железа оксид (Е 172).

Внутриматочная система с левоноргестрелом.

Основные физико-химические свойства: внутриматочная система с левоноргестрелом и с инсертером (устройством для введения).

Внутриматочная система (ВМС) доставки лекарственных средств, которая состоит из гормон-эластомерного резервуара матрицы, расположенного на Т-образном корпусе из полиэтилена. Ядро резервуара на 50% состоит из левоноргестрела и на 50% из полидиметилсилоксанового эластомера, покрытое полидиметилсилоксановой мембраной. На одном конце Т-образного корпуса находится петля, на другом - два плечика белого или почти белого цвета. Две нити удаления коричневого цвета прикреплены к петле. На поверхности системы не должно быть визуально заметных частиц.

Устройство для введения состоит из трубки для введения, поршня, фланца, корпуса и ползуна.

Контрацептив для местного применения.

Внутриматочный контрацептив.

Код АТХ G02В А03.

Фармакодинамика

Левоноргестрел – прогестаген с антиэстрогенной активностью, широко применяемый в гинекологии как прогестагеновый компонент в пероральных контрацептивах, в заместительной гормональной терапии или самостоятельно для контрацепции в таблетках, содержащих только прогестаген, и в подкожных имплантах. При применении ВМС Мирена высвобождение левоноргестрела происходит непосредственно в полости матки. Это позволяет применять очень малые дозы, поскольку гормон выделяется непосредственно в целевой орган. Поэтому концентрации левоноргестрела в плазме ниже, чем при использовании многих других методов контрацепции.

Система Мирена характеризуется главным образом местным действием прогестагена в полости матки. Высокая концентрация левоноргестрела в эндометрии уменьшает экспрессию эстрогеновых и прогестогеновых рецепторов эндометрия, что вызывает выраженный антипролиферативный эффект, поскольку эндометрий становится нечувствительным к действию эстрогенов. При применении системы Мирена наблюдаются морфологические изменения эндометрия и слабая локальная реакция на инородное тело. Сгущение цервикальной слизи предотвращает прохождение спермы по цервикальному каналу. Локальная среда матки и маточных труб подавляет подвижность и функцию сперматозоидов, предотвращая оплодотворение. У некоторых женщин подавляется овуляция.

Контрацептивная эффективность внутриматочной системы Мирена изучалась в 5 крупных клинических исследованиях с участием 3330 женщин. Контрацептивная эффективность системы Мирена при ее применении в течение периода более 5 лет изучалась у 362 женщин в ходе клинического исследования с применением системы Мирена, причем 221 женщина завершила 8 летнее исследование. В течение 6–8-го лет использования системы Мирена индекс Перля составлял 0,28 [95 % ДИ (0,03; 1,00)]. Информация о контрацептивной эффективности системы Мирена подытожена в таблице 1.

Таблица 1. совокупная частота неудач (%) и индекс Перля

* Метод Каплана–Мейера.

Указанная частота неудач также включает случаи беременности вследствие неожиданных экспульсий и перфораций. Подобная контрацептивная эффективность наблюдалась в масштабном постмаркетинговом исследовании с участием более чем 17000 женщин, которые применяли систему Мирена. Поскольку система Мирена не требует ежедневного соблюдения режима дозирования, частота беременности при типичном применении аналогична частоте, отмеченной в ходе контролируемых клинических исследований (безупречное применение).

При анализе толерантности к лекарственному средству по показателю количества лиц, которые продолжили его применение, была выявлена одинаковая переносимость системы Мирена (при применении в качестве метода контрацепции) и медных внутриматочных устройств. После первого года использования около 80 % женщин продолжили пользоваться системой.

Использование внутриматочной системы Мирена не влияет на фертильность в будущем. После удаления системы фертильность возвращалась к тому же уровню, что и у женщин, не использующих контрацепцию. Примерно у 80 % женщин, желавших забеременеть, беременность наступала в течение 12 месяцев после удаления системы.

Характер менструаций является следствием прямого действия левоноргестрела на эндометрий и не регулируется функцией яичников. Нет четкой разницы в развитии фолликулов, овуляции или продукции эстрадиола и прогестерона у женщин с различным характером менструальных выделений. В процессе угнетения пролиферации эндометрия в начальной фазе применения в течение первых месяцев могут усилиться кровомазання. Впоследствии угнетение эндометрия приводит к сокращению продолжительности и объема менструальных кровотечений при применении системы Мирена. Незначительные кровянистые выделения часто переходят в олигоменорею или аменорею. Даже при аменорее у женщин, использующих систему Мирена, нормально функционируют яичники и поддерживается уровень эстрадиола.

ВМС Мирена была разработана специально для женщин, нуждающихся в долговременной эффективной контрацепции. Систему Мирена можно также успешно применять в лечении идиопатической меноррагии. У женщин с меноррагией потеря крови во время менструальных кровотечений сократилась на 62–94 % в течение первых трех месяцев применения системы и на 71–95 % в течение шести месяцев применения системы. Применение системы Мирена продемонстрировало одинаковую эффективность по уменьшению потери крови во время менструальных кровотечений в течение двух лет по сравнению с абляцией или резекцией эндометрия. Лечение меноррагии, вызванной подслизистыми лейомиомами, может быть менее эффективным. Вследствие сокращения менструаций повышается уровень гемоглобина в крови. Мирена также облегчает дисменорею, как и пероральные контрацептивы.

Эффективность системы Мирена в лечении меноррагии и во время местного применения прогестогена в связи с заместительной терапией эстрогенами обусловлена действием левоноргестрела на эндометрий, которое заключается в предотвращении пролиферации эндометрия. В течение 12-месячного исследования не сообщалось о случаях гиперплазии эндометрия. Предотвращение пролиферации было одинаково эффективным при приеме эстрогена перорально, трансдермально или подкожно. Общий уровень левоноргестрела, который выделялся системой Мирена, является достаточным для предотвращения пролиферации эндометрия в течение 5 лет.

Эффективность системы Мирена для предупреждения гиперплазии эндометрия во время длительного лечения эстрогенами была одинаково высокой как и при введении эстрогена перорально и трансдермально. Частота случаев гиперплазии во время монотерапии эстрогенами составляет 20%. В ходе клинических исследований системы Мирена с участием 634 женщин в перименопаузе и в постменопаузе в течение периода наблюдения от 1 до 5 лет не было зарегистрировано ни одного случая гиперплазии эндометрия.

Фармакокинетика

Левоноргестрел выделяется в полость матки и действует местно. Ожидаемая скорость высвобождения левоноргестрела in vivo для различных временных промежутков представлена в таблице 2.

Таблица 2. Ожидаемая скорость высвобождения левоноргестрела in vivo для ВМС Мирена

Всасывание. После установки системы левоноргестрел сразу начинает выделяться в полость матки, что установлено определением сывороточных концентраций. Высвобожденный левоноргестрел является полностью системно доступным.

После введения системы Мирена левоноргестрел можно обнаружить в сыворотке/плазме крови уже через 1 час. Максимальная концентрация 180 нг/л (коэффициент вариации, КВ 38,3 %) достигается в течение 2 недель после введения. В соответствии со снижением скорости высвобождения концентрация левоноргестрела в сыворотке/плазме крови (среднее геометрическое) снижается на постоянной основе, как показано в таблице 3.

Таблица 3. Общая концентрация левоноргестрела в плазме

Выраженное местное действие препарата в полости матки приводит к большому градиенту концентрации (разница концентрации эндометрий/миометрий более чем 100-кратная), а также к низкой концентрации левоноргестрела в сыворотке крови (градиент эндометрий/сыворотка крови > 1000-кратный). Из-за низкой концентрации препарата в плазме крови системный эффект прогестогена является минимальным.

Распределение. Фармакокинетика левоноргестрела всесторонне изучалась и описывалась в специальной литературе. При пероральном применении левоноргестрел быстро и полностью всасывается, абсолютная биодоступность составляет около 90 %. Левоноргестрел неспецифически связывается с сывороточным альбумином и специфически с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС). Менее 2 % общей концентрации левоноргестрела в сыворотке крови представлено в форме свободного стероида. Левоноргестрел с высоким сродством связывается с ГСПС. Соответственно, изменения концентрации ГСПС в сыворотке приводят к повышению (при более высокой концентрации ГСПС) или к снижению (при более низкой концентрации ГСПС) общей концентрации левоноргестрела в сыворотке. Концентрация ГСПС снижается в среднем на 20 % в течение первых двух месяцев после введения системы Мирена и остается стабильной после этого и повышается незначительно в конце 8 года применения. Для левоноргестрела средний объем распределения составляет приблизительно 106 л.

Масса тела и концентрации сывороточного ГСПС влияют на системную концентрацию левоноргестрела, т.е. низкая масса тела и/или высокий уровень ГСПС приводят к повышению концентрации левоноргестрела. У женщин репродуктивного возраста с низкой массой тела (от 37 до 55 кг) средняя сывороточная концентрация левоноргестрела примерно в 1,5 раза выше.

У женщин в постменопаузе при применении системы Мирена в комбинации с непероральной терапией эстрогенами средняя сывороточная концентрация левоноргестрела снижается с 257 пг/мл через 12 месяцев лечения (25-й – 75-й процентиль: от 186 до 326 пг/мл) до 149 пг/мл (от 122 до 180 пг/мл) через 60 месяцев. При применении системы Мирена в комбинации с пероральной терапией эстрогенами сывороточная концентрация левоноргестрела через 12 месяцев увеличивается до 478 пг/мл (от 341 до 655 пг/мл) из-за индукции ГСПС при пероральном лечении эстрогенами.

Биотрансформация. Левоноргестрел интенсивно метаболизируется. Важнейшим путем метаболизма является восстановление Δ4-3-оксогруппы и гидроксиляция в позициях 2α, 1β и 16β с последующей кон’югацией. Также CYP3A4 вовлечен в оксидативный метаболизм левоноргестрела. Имеющиеся данные in vitro указывают на то, что указанный путь метаболизма имеет меньшую значимость для левоноргестрела по сравнению с восстановлением и кон’югацией.

Выведение из организма Общий клиренс левоноргестрела из плазмы крови составляет приблизительно 1 мл/мин/кг. Только следовые количества левоноргестрела выводятся в неизмененном виде. Метаболиты выводятся с калом и мочой в одинаковом количестве. Период полувыведения составляет приблизительно одни сутки.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика левоноргестрела зависит от концентрации ГСПГ на которую, в свою очередь, влияют эстрогены и андрогены. Снижение уровня ГСПС приводит к снижению общей концентрации левоноргестрела в сыворотке, которое указывает на нелинейную фармакокинетику левоноргестрела со временем. Поскольку система Мирена оказывает преимущественно местное действие, не ожидается какого-либо влияния на ее эффективность.

Контрацепция;

идиопатическая меноррагия;

гиперменорея;

дисменорея;

местная терапия прогестагенами во время заместительного лечения эстрогенами.

- Беременность или подозрение на беременность;

- прогестагензависимые опухоли, например рак молочной железы;

- острое или рецидивирующее воспалительное заболевание органов малого таза;

- цервицит;

- инфекционное заболевание нижних отделов половых путей;

- послеродовой эндометрит;

- инфицированный выкидыш или аборт в течение последних 3 месяцев;

- состояния, связанные с повышенной восприимчивостью к инфекционным заболеваниям;

- цервикальная дисплазия;

- подтвержденные или подозрение на злокачественные опухоли шейки матки или матки;

- маточные кровотечения, причина которых не выяснена;

- врожденная или приобретенная патология матки, включая лейомиому, в случае деформации полости матки;

- заболевания печени в острой стадии или опухоли печени;

- повышенная чувствительность к действующему веществу или к вспомогательным веществам препарата.

Взаимодействия возможны при одновременном применении со средствами, индуцирующими печеночные ферменты и могут приводить к повышению клиренса половых гормонов.

Действующие вещества, повышающие клиренс левоноргестрела, например: фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, окскарбазепин, топиромат, фелбамат, гризеофульвин и растительные средства, содержащие экстракт зверобоя (Hypericum perforatum).

Влияние этих лекарственных средств на контрацептивную эффективность системы Мирена неизвестно, однако считается, что оно является незначительным из-за преимущественно местного механизма действия препарата.

Действующие вещества с непостоянным влиянием на клиренс левоноргестрела, например: при одновременном применении с половыми гормонами большое количество ингибиторов ВИЧ-протеазы и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы могут повышать или снижать концентрации эстрогена или прогестинов в плазме крови.

Действующие вещества, снижающие клиренс левоноргестрела (ингибиторы ферментов): одновременное применение сильных и умеренных ингибиторов CYP3A4, таких как азольные противогрибковые средства (например флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапамил, макролиды (например кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать концентрацию прогестина в плазме крови.

Особые меры безопасности.

Инструкция по использованию

Систему Мирена должен вводить врач в асептических условиях.

Система Мирена поступает в продажу в стерильном пакете, который следует вскрывать непосредственно перед установкой системы. Нельзя повторно стерилизовать и повторно использовать. Только для одноразового использования.

При процедурах с системой без упаковки следует соблюдать асептические меры предосторожности. Если защитный слой упаковки был поврежден, внутриматочную систему, не используя, следует утилизировать как медицинские отходы.

Не вводить по истечении срока годности. Для определения времени введения см. раздел «Способ применения и дозы».

При наличии любого из указанных ниже состояний или заболеваний систему Мирена можно применять только после консультации соответствующего специалиста. Если подобные симптомы возникли впервые, следует рассмотреть вопрос о целесообразности удаления системы:

мигрень, фокальная мигрень, сопровождающаяся асимметричными нарушениями зрения или другими симптомами, свидетельствующими о транзиторной церебральной ишемии;

очень сильная головная боль;

желтуха;

значительное повышение артериального давления;

тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, такие как инсульт или инфаркт миокарда;

острая венозная тромбоэмболия.

В случае возникновения симптомов, указывающих на ретинальный тромбоз, таких как частичная или полная потеря зрения, причина которой не установлена, проптоз или диплопия, отек диска зрительного нерва или поражение сосудов сетчатки, следует немедленно провести соответствующие диагностические и лечебные мероприятия.

Нет единого мнения относительно возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии тромбоэмболии. Систему Мирена можно использовать с осторожностью женщинам с врожденными заболеваниями сердца или пороками клапанов сердца при наличии риска развития инфекционного эндокардита.

Низкие дозы левоноргестрела могут повлиять на толерантность к глюкозе, поэтому у пациенток, больных диабетом, применяющих систему Мирена, следует контролировать концентрацию глюкозы в крови. Однако обычно нет необходимости изменять терапевтический режим у женщин, больных диабетом, использующих систему Мирена.

Нерегулярные кровотечения могут маскировать определенные симптомы и признаки наличия полипов или рака эндометрия, в этих случаях следует рассмотреть вопрос о проведении диагностики.

Система Мирена не является методом первого выбора для женщин в постменопаузе с выраженной атрофией матки.

При одновременном применении системы Мирена с эстрогеном в составе заместительной гормональной терапии следует также учитывать данные по безопасности эстрогенов.

Медицинское обследование/консультация.

Перед введением женщину следует проинформировать об эффективности, рисках (включая признаки рисков, описанные в инструкции для медицинского применения лекарственного средства) и побочных эффектах при применении системы Мирена. Следует провести физикальное обследование пациентки, в том числе органов малого таза, молочных желез, и цитологическое исследование цервикального мазка, если мазок не делали в течение трех последних месяцев. Следует исключить наличие беременности и заболеваний, передающихся половым путем, и при необходимости вылечить инфекционные заболевания половых путей. Следует определить расположение матки и размер полости матки. Важно разместить систему Мирена в зоне дна матки, чтобы обеспечить одинаковое влияние прогестагена на всю поверхность эндометрия, предотвратить экспульсии и достичь максимальной эффективности. Таким образом, следует тщательно придерживаться инструкций для введения системы (см раздел «Способ применения и дозы»). Поскольку техника введения этой системы отличается от техники введения других внутриматочных противозачаточных средств, следует обратить особое внимание на овладение техникой правильной установки системы. Введение и удаление системы могут вызвать кратковременную боль и кровотечение. Процедура может вызывать головокружение как вазовагальную реакцию или приступ у больных эпилепсией. Если ожидаются осложнения, связанные с введением, и / или сильная боль, то следует рассмотреть установление системы с меньшим диаметром трубки для введения.

Если ожидаются осложнения, связанные с введением, и / или сильная боль, то следует рассмотреть установление системы с меньшим диаметром трубки для введения.

Женщина должна пройти повторный осмотр через 4–12 недель после введения системы, а в дальнейшем проходить осмотр раз в год или чаще по медицинским показаниям.

Систему Мирена нельзя использовать как посткоитальный контрацептив.

В первые месяцы использования часто наблюдаются нерегулярные кровотечения/кровомазания, поэтому перед введением системы Мирена рекомендуется исключить патологию эндометрия. Если женщина продолжает пользоваться системой Мирена как гормонзаместительной терапией, когда контрацепция уже не нужна, следует исключить патологию эндометрия в случае возникновения патологических кровотечений после назначения заместительной терапии эстрогенами. Если нерегулярные кровотечения развились в течение длительного использования системы, следует также принять соответствующие диагностические меры.

Олигоменорея и аменорея.

У 57 % женщин репродуктивного возраста в течение первого года применения постепенно развивается олигоменорея, а у 16 % - аменорея. К концу восьмого года применения системы Мирена олигоменорея и аменорея наблюдались соответственно у 26 % и 34 % женщин. Если у женщины через шесть недель после последней менструации не наступает новая менструация, следует исключить беременность, а также проверить расположение системы. Если не наблюдается других симптомов беременности, нет необходимости проводить повторный тест на беременность у женщин с аменореей.

В связи с выраженным местным действием левоноргестрела на эндометрий, последний не реагирует на эстрогены, и, таким образом, пролиферации эндометрия не происходит. Продолжительность и интенсивность менструального кровотечения сокращается. При сравнении женщин с различными вариантами менструального кровотечения не было выявлено явной разницы между развитием фолликулов, между овуляцией или продукцией эстрадиола или прогестерона. В течение первых трех и шести месяцев использования системы интенсивность менструального кровотечения у женщин, у которых наблюдалась меноррагия, снизилась на 62–94 % и на 71–95 % соответственно. В результате сокращения менструального кровотечения повышается уровень гемоглобина.

Если местная терапия прогестогеном применяется в комбинации с терапией эстрогенами, у большинства женщин в течение первого года постепенно развивается аменорея. В течение первых трех месяцев использования системы нерегулярные менструальные кровотечения и кровянистые выделения были достаточно распространенным явлением.

Инфекционные заболевания органов таза.

Трубка для введения системы предотвращает загрязнение системы микроорганизмами в процессе введения, устройство для введения также сконструировано для сведения к минимуму риска возникновения инфекционных заболеваний. Учитывая опыт применения внутриматочных систем, содержащих медь, установлено, что уровень развития инфекционных заболеваний органов малого таза самый высокий в течение первого месяца применения, в дальнейшем он уменьшается. Риск развития воспаления органов таза является самым высоким у молодых женщин, также риск повышается, если женщина или ее партнер имеют нескольких половых партнеров. Инфекционные заболевания органов малого таза могут привести к серьезным последствиям, повлиять на репродуктивную функцию и повысить риск возникновения внематочной беременности. Как и при проведении других гинекологических или хирургических манипуляций, возможно развитие тяжелых инфекций или сепсиса (включая сепсис, этиологическим фактором которого является стрептококк группы А), хотя вероятность данных осложнений крайне мала.

Если у женщины наблюдается рецидив эндометрита или инфекционного заболевания органов малого таза, острое воспаление, не поддающееся лечению в течение нескольких дней, систему Мирена следует удалить (см. раздел «Противопоказания»). Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что частота развития инфекционных заболеваний органов малого таза ниже среди пользователей системы Мирена, чем среди пациенток, которые применяли внутриматочные системы, содержащие медь.

Необходимо провести бактериологические исследования и наблюдать за пациенткой при наличии даже легких симптомов инфекционного заболевания.

Экспульсия.

В ходе клинических исследований системы Мирена по показанию контрацепция частота экспульсии была низкой (< 4 % введений) и находилась в том же диапазоне, что и при применении других ВМС или внутриматочных устройств. Система может самостоятельно выпасть из полости матки незаметно для женщины, что приводит к снижению контрацептивного действия. Симптомами частичной или полной экспульсии внутриматочной системы Мирена могут быть кровотечение и боль. Поскольку Мирена способствует уменьшению количества менструальных выделений, их усиление может быть признаком экспульсии.

Риск экспульсии повышается у:

- женщин с тяжелыми менструальными кровотечениями в анамнезе (включая женщин, использующих систему Мирена для лечения тяжелых маточных кровотечений);

- женщин с ИМТ выше нормального на момент установки системы; этот риск постепенно возрастает с увеличением ИМТ.

Женщин следует проконсультировать относительно возможных признаков экспульсии и о том, как проверять наличие нитей системы Мирена и посоветовать им обратиться к врачу, если нити нельзя почувствовать. Барьерные контрацептивы (например презерватив) следует использовать до тех пор, пока месторасположение системы Мирена не будет подтверждено.

Частичная экспульсия системы Мирена может снизить ее эффективность.

Частично сместившуюся систему Мирена следует удалить. Тогда же можно ввести новую систему Мирена. Сразу после ее удаления можно ввести новую систему при условии исключения наличия беременности.

Перфорация.

В единичных случаях, чаще всего во время введения, внутриматочный контрацептив может проникнуть в стенку или шейку матки или проткнуть ее, хотя это может быть необнаруженным в течение некоторого времени. Система, расположенная вне матки, имеет пониженное контрацептивное действие и должна быть удалена. Может быть необходимым хирургическое вмешательство.

В ходе проспективного сравнительного неинтервенционного когортного исследования у пользователей внутриматочных устройств (N = 61448 женщин) частота перфораций в течение 1-летнего периода наблюдений составляла 1,3 (95 % доверительный интервал: 1,1–1,6) на 1000 введений во всем когортном исследовании; 1,4 (95 % доверительный интервал: 1,1–1,8) на 1000 введений в группе ВМС Мирена и 1,1 (95 % доверительный интервал: 0,7–1,6) на 1000 введений в когорте с внутриматочными устройствами, содержащими медь.

Данные исследований указывают на то, что в обоих случаях введение в период кормления грудью и введение в период до 36 недель после родов связаны с повышенным риском перфорации (см. таблицу 4). Оба фактора риска не зависели от типа введенного внутриматочного устройства.

Таблица 4. Частота перфораций на 1000 введений в ходе когортного исследования в течение 1 года, разделенная по наличию кормления грудью в период введения и времени введения после родов

При удлинении периода наблюдения до 5 лет в подгруппе данного исследования (n = 39009 женщин, которые использовали ВМС Мирена или внутриматочные спирали, содержащие медь; для 73 % этих женщин данные были доступны в течение всего периода наблюдения), частота перфораций, которая была обнаружена в любое время в течение 5-летнего периода, составила 2,0 (95% ДИ: 1,6–2,5) на 1000 введений. Введение в период кормления грудью и в период до 36 недель после родов были подтверждены как факторы риска также в подгруппе наблюдения в течение 5 лет.

Риск перфорации может повышаться у женщин с фиксированным загибом матки.

Следует провести повторное обследование после введения согласно информации, изложенной в подразделе «Медицинское обследование/консультация», которое может быть адаптировано по клиническим показаниям у женщин с факторами риска перфорации.

Рак молочной железы.

Метаанализ данных 54 эпидемиологических исследований свидетельствует о незначительном усилении относительного риска (ОР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированные оральные контрацептивы (КОК), преимущественно препараты, содержащие комбинацию эстрогена и прогестогена. Риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения применения КОК. Поскольку рак молочной железы редко встречается у женщин в возрасте до 40 лет, количество случаев этого заболевания среди лиц, которые применяют или применяли недавно КОК, является небольшой по сравнению с общим риском развития рака молочной железы. Вероятно, что риск возникновения рака молочной железы у лиц, применяющих пероральные контрацептивы с содержанием только прогестогена, является подобным таковому у лиц, применяющих КОК. Однако выводы относительно прогестогенвмісних препаратов исходят из данных, полученных в гораздо меньших популяциях женщин, и поэтому являются менее убедительными, чем данные по КОК. Эти исследования не предоставляют подтверждений наличия причинно-следственной связи. Отмечено увеличение риска может быть обусловлено ранней диагностикой рака молочной железы у пользователей пероральных контрацептивов, биологическим действием таких контрацептивов или комбинацией этих двух факторов. Рак молочной железы, диагностированный у женщин, которые когда-либо применяли КОК, имеет тенденцию быть менее клинически выраженным по сравнению с раком молочной железы у женщин, которые никогда не применяли КОК.

Риск рака молочной железы увеличивается у женщин в менопаузе, которые применяют системную заместительную гормональную терапию (таблетки или препараты, которые наносятся на кожу). Риск выше у женщин, применяющих комбинацию эстрогена и прогестогена, чем у тех, кто принимает только препараты эстрогена. Необходимо также тщательно ознакомиться с информацией о препарате с содержанием эстрогена, применяемого в терапии.

Внематочная беременность.

Возможность внематочной беременности следует рассмотреть в случае появления боли в нижней части брюшной полости, особенно в случае отсутствия менструаций, или если кровотечения появляются у женщины, у которой была аменорея. Женщины с предыдущими внематочными беременностями, хирургическими операциями на трубах или инфекционными заболеваниями органов малого таза в анамнезе относятся к группе повышенного риска внематочной беременности.

Абсолютный риск внематочной беременности у женщин, применяющих систему Мирена, ниже, поскольку общая вероятность беременности ниже у женщин, использующих систему Мирена, чем у женщин, не применяющих никакого метода контрацепции. В ходе проспективного неинтервенционного когортного исследования с периодом наблюдения в течение 1 года частота беременностей у женщин, применяющих ВМС Мирена, составляла 0,02%. В ходе клинических исследований абсолютная частота внематочной беременности у женщин, применяющих ВМС Мирена составляла примерно 0,1% в год. Этот показатель ниже, чем показатель у женщин, которые не пользуются контрацептивами вообще (0,3–0,5% в год). Однако если женщина с установленной системой Мирена беременеет, относительный риск внематочной беременности является повышенным.

Отсутствуют нити

Если во время осмотра нити удаления визуально отсутствуют в шейке матки, следует исключить беременность. Нити, возможно, вошли в матку или шейку матки и могут снова появиться во время следующей менструации. Если беременность была исключена, нити можно удалить из цервикального канала соответствующим инструментом. Если найти нити не удается, следует рассмотреть возможность перфорации или экспульсии. Чтобы убедиться в правильном расположении системы, можно использовать ультразвуковую диагностику. Если возможности провести ультразвуковое обследование нет или ультразвуковое обследование не дало желаемых результатов, для определения размещения системы Мирена можно воспользоваться рентгенологическим исследованием.

Кисты яичников

Из-за того что контрацептивный эффект системы Мирена главным образом связан с местным действием прогестина, у женщин репродуктивного возраста овуляторные циклы с разрывом фолликула обычно протекают нормально. Иногда атрезия фолликула задерживается, и развитие фолликула может продолжаться. Такие увеличенные фолликулы клинически нельзя отличить от кист яичника. Кисты яичников были диагностированы примерно у 7% женщин, которые пользовались системой Мирена. Большинство таких фолликулов бессимптомны, хотя некоторые могут сопровождаться тазовыми болями или диспареунией.

В большинстве случаев кисты яичников исчезают спонтанно в течение 2–3 месяцев наблюдения. Если этого не произошло, рекомендуется регулярно проводить ультразвуковые обследования или другие диагностические/терапевтические процедуры. В единичных случаях может возникнуть потребность в хирургическом вмешательстве.

Психические расстройства

На фоне применения гормональных контрацептивов могут возникать подавленное настроение и депрессия (см. раздел «Побочные реакции»). Депрессия может быть серьезным состоянием и является фактором риска суицидального поведения и самоубийства. Женщинам следует посоветовать обратиться к медицинскому работнику при изменениях настроения и появлении симптомов депрессии, в том числе вскоре после начала применения.

Предупреждающие меры во время удаления

Применение чрезмерных усилий или острых инструментов во время удаления системы может привести к тому, что система сломается (см. раздел «Способ применения и дозы»). Поэтому после удаления систему Мирена следует осмотреть и убедиться, что она удалена полностью.

Беременность

Применение системы Мирена противопоказано в период беременности или в случае подозрения на беременность (см. раздел «Противопоказания»).

Если женщина забеременела при установленной системе Мирена, необходимо удалить систему как можно быстрее, поскольку любой внутриматочный контрацептив, который останется в матке во время беременности, увеличивает риск выкидыша и преждевременных родов. Удаление системы Мирена может привести к спонтанному аборту. Если женщина желает сохранить беременность и не имеет возможности удалить систему, ее следует проинформировать о риске для ребенка и возможных последствиях преждевременных родов. Течение такой беременности требует тщательного надзора. Следует исключить внематочную беременность. Врач должен посоветовать женщине информировать его обо всех симптомах, которые могут быть связаны с осложнениями беременности, например судорожная боль в брюшной полости с повышением температуры.

Кроме того, нельзя исключить повышенный риск вирилизирующих эффектов у плода женского пола из-за внутриматочного воздействия левоноргестрела. Сообщалось о единичных случаях маскулинизации наружных половых органов плода женского пола после местного воздействия левоноргестрела во время беременности с гормональной ВМС в матке.

Лактация

Добовая доза и концентрация левоноргестрела в плазме крови ниже при применении системы Мирена, чем при многих других методах гормональной контрацепции, однако левоноргестрел был обнаружен в грудном молоке. Около 0,1% дозы левоноргестрела попадает в организм младенца во время грудного вскармливания. Гормональные контрацептивы не рекомендуется применять как средства первого выбора во время лактации, но препараты с содержанием только прогестогена являются препаратами выбора после негормональных методов. Не было выявлено вредного влияния на рост и развитие ребенка при применении системы через шесть недель после родов. Методы с использованием только прогестагенов продемонстрировали отсутствие влияния на количество или качество грудного молока.

Фертильность

После удаления системы Мирена фертильность женщины восстанавливается.

Исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортными средствами или другими механизмами не проводились.

Система Мирена вводится в полость матки. Система действует эффективно в течение 8 лет при применении с целью контрацепции и 5 лет при применении по показаниям идиопатическая меноррагия, гиперменорея, дисменорея и местная терапия прогестагенами во время заместительного лечения эстрогенами. Для определения времени удаления/замены системы см. подраздел «Удаление/замена».

Введение

Рекомендуется, чтобы систему Мирена вводил только врач, имеющий опыт введения системы и/или прошедший обучение по введению системы.

Перед введением пациентку следует тщательно обследовать с целью выявления любых противопоказаний к введению ВМС. Необходимо исключить беременность перед введением. Перед тем, как использовать это лекарственное средство, нужно учесть возможность овуляции и зачатия. Система Мирена не предназначена для использования в качестве посткоитального контрацептива (см. раздел «Противопоказания» и «Медицинское обследование/консультация» в разделе «Особенности применения»).

Таблица 5. Время введения системы Мирена женщинам репродуктивного возраста

В случае трудностей при введении системы и/или необычной боли или кровотечения в течение или после введения следует немедленно провести физикальное обследование и УЗИ с целью исключения перфорации.

Женщина должна пройти повторное обследование через 4–12 недель после введения системы для проверки наличия нитей и расположения системы в правильном положении. Проведение только физикального обследования (проверка нитей) может быть недостаточным для исключения частичной перфорации.

Систему Мирена нельзя использовать как посткоитальный контрацептив.

Применение для лечения идиопатической меноррагии/ гиперменореи и дисменореи.

Система Мирена вводится в полость матки в течение семи дней от начала менструации. Провести замену системы Мирена на новую систему можно в любое время менструального цикла.

Использование системы Мирена с целью защиты эндометрия во время заместительной терапии эстрогенами.

Для женщин, применяющих систему Мирена в составе заместительной гормональной терапии, возможно ее использование в комбинации с пероральными или трансдермальными препаратами, содержащими эстроген. Поскольку кровомазання в течение первых месяцев лечения является распространенным явлением, перед введением системы Мирена необходимо взять соскоб из полости матки с целью оценки состояния эндометрия. Если женщина продолжает использовать систему Мирена как часть заместительной терапии гормонами, когда больше нет необходимости в контрацепции, соскоб эндометрия следует брать только в случае возникновения кровотечения после начала терапии эстрогенами или в случае ее возникновения позже в процессе терапии. Мирену можно вводить женщинам с аменореей в любой день или в последние дни менструации или кровотечения отмены.

Во время лечения меноррагии и во время локального лечения прогестогенами в комбинации с эстрогензаместительной терапией система Мирена в течение 5 лет выделяет достаточное количество левоноргестрела для предотвращения пролиферации эндометрия. При замене системы Мирена на новую ее можно сразу вводить в полость матки.

Удаление/замена

Контрацепция: в случае использования с целью контрацепции систему Мирена необходимо удалить или заменить на новую систему через восемь лет после установки.

Продовжение использования системы с контрацептивной целью после удаления предыдущей

Если женщина желает использовать тот же метод контрацепции, новую систему можно ввести сразу после удаления предыдущей системы.

Если пациентка не желает продолжать использовать тот же метод контрацепции, но беременность не является желательной, женщине репродуктивного возраста следует проводить удаление системы в течение семи дней от начала менструации, если менструальный цикл сохранен. Если систему удалить посреди менструального цикла или если у женщины отсутствуют регулярные менструальные кровотечения и если за неделю до удаления женщина имела половые отношения, она рискует забеременеть. Для обеспечения контрацептивной защиты следует начать использовать барьерный метод контрацепции (презервативы) по меньшей мере за 7 дней до удаления системы. После удаления системы следует немедленно начать применять новый метод контрацепции (необходимо придерживаться инструкции по применению нового метода контрацепции).

Идиопатическая меноррагия/гиперменорея и дисменорея: в случае рецидива симптомов идиопатической меноррагии/гиперменореи или дисменореи систему Мирена необходимо удалить или заменить на новую систему. Если в течение пяти лет рецидива симптомов не наблюдалось, можно рассматривать дальнейшее использование системы Мирена. Удалить систему Мирена или заменить на новую нужно самое позднее через восемь лет после ее установки.

Местная терапия прогестагенами во время заместительного лечения эстрогенами: систему Мирена необходимо удалить или заменить на новую систему через пять лет после установки.

Систему Мирена следует удалять осторожно, потянув за нити хирургическим пинцетом. Применение чрезмерных усилий или острых инструментов во время удаления системы может привести к тому, что система сломается.

После удаления систему Мирена следует осмотреть и убедиться, что она удалена полностью. Во время сложных удалений сообщалось о единичных случаях, когда цилиндр с гормоном проходил по горизонтальным плечам, пряча их внутри. Это не требует дальнейшего вмешательства если было установлено, что удалена вся система. Узелки горизонтальных плечиков обычно не допускают полного отделения цилиндра с гормоном от Т-образного корпуса. Если нити незаметны, а система находится в полости матки, ее можно удалить с помощью узкого тенакулума. Для этого может потребоваться провести расширение цервикального канала или принять другие меры. Введение или удаление системы может сопровождаться кратковременной болью и кровотечением. Процедура может спровоцировать вазовагальную реакцию или приступ у женщин, больных эпилепсией.

Инструкция по обращению с системой и ее применению

Система Мирена поставляется в стерильной упаковке, которую нельзя открывать до тех пор, пока система не будет нужна для введения. С каждым изделием следует обращаться с соблюдением правил асептики. Если целостность шва упаковки нарушена, систему нельзя использовать.

Инструкции по введению внутриматочной системы с левоноргестрелом Мирена
(20 мкг/24 ч)

Провести гинекологическое обследование женщины с целью выявления противопоказаний для использования системы Мирена, а также с целью исключения беременности (см. раздел «Противопоказания» и подраздел «Медицинское обследование/консультация» в разделе «Особенности применения»).

Установить вагинальное зеркало так, чтобы видеть шейку матки, и тщательно обработать шейку матки и влагалище соответствующим антисептическим раствором.

Если нужно, можно воспользоваться помощью ассистента.

Захватить верхнюю губу шейки матки зажимом. При загибе матки захватить нижнюю губу шейки матки зажимом. Как показывает практика, цервикальный канал распрямляется, если слегка потянуть зажимом. В течение процедуры введения зажим остается на месте, чтобы поддерживать легкое натяжение шейки матки против силы толкания во время введения.

Осторожно перемещают зонд по полости матки до дна, чтобы определить направление цервикального канала и глубину полости матки (по результатам зондирования) и чтобы исключить наличие патологий матки (например маточной перегородки, фибром подслизистой оболочки) или наличие неудаленного внутриматочного контрацептива. Если цервикальный канал слишком узкий, рекомендуется провести расширение канала, при этом можно применить анальгетики или провести парацервикальную блокаду.

Введение

1. Первую полностью открыть стерильную упаковку (Рис.1). После этого использовать стерильное оборудование и перчатки.

Рис. 1

ВАЖНО! Не надо тянуть ползун вниз, поскольку это может привести к преждевременному высвобождению системы Мирена. После высвобождения систему нельзя зарядить в устройство повторно.

ВАЖНО! Не нужно толкать устройство для введения слишком сильно. В случае необходимости расширить цервикальный канал.

<При подозрении на то, что система установлена в неправильном положении, следует проверить ее расположение (например, с помощью ультразвукового исследования). Удалить систему, если она неправильно расположена в полости матки.

Изъятую систему нельзя устанавливать вторично.

После удаления систему Мирена следует осмотреть и убедиться, что она удалена полностью.

Рис. 8

Мирена поставляется с карточкой пациентки, вложенной в картонную пачку. Заполните карточку пациентки и отдайте ее пациентке после установки системы.

Дети

Препарат не показан для применения до наступления менархе.

Невозможна.

Субъективные нежелательные эффекты могут возникать в первые месяцы после введения системы, обычно они ослабляются со временем. Дополнительно к побочным реакциям, указанным в разделе «Особенности применения», у женщин, применявших систему Мирена, наблюдались нижеуказанные побочные реакции.

Очень частые побочные реакции (наблюдавшиеся у более чем 10 % женщин) включают маточные/вагинальные кровотечения (в том числе кровомазання), олигоменорею, аменорею, незначительное увеличение фолликулов.

У женщин репродуктивного возраста количество дней кровомазання в месяц снижается постепенно с девяти до четырех дней в течение первых шести месяцев применения. После первого месяца применения у 20 % женщин отмечаются длительные кровотечения (более восьми дней). У многих женщин после этого продолжительность менструаций сокращается, и через три месяца применения длительные кровотечения наблюдались только у 3% женщин. В ходе клинических исследований у 17 % женщин в течение первого года применения системы наблюдалась аменорея продолжительностью не менее трех месяцев. К концу восьмого года применения системы Мирена длительные и нерегулярные кровотечения наблюдались соответственно у 3 % и 10 % женщин, аменорея - у 34 % и нечастые кровотечения - у 26 % женщин.

При применении системы Мирена в качестве местной прогестогеновой терапии в комбинации с заместительной терапией эстрогенами у большинства женщин наблюдается кровомазання и нерегулярные кровотечения в течение первых месяцев лечения. Кровотечения и кровомазання постепенно уменьшаются и почти у 40% женщин совсем прекращаются в течение последних трех месяцев первого года применения системы. У женщин в перименопаузе нарушение менструальных кровотечений наблюдается чаще, чем у женщин в постменопаузе.

Частота выявления доброкачественных кист яичника зависит от применяемого метода диагностики. У 7 % женщин, которые применяли систему, были диагностированы доброкачественные кисты яичника как побочная реакция. В большинстве случаев увеличение фолликулов является бессимптомным и исчезает спонтанно в течение трех месяцев.

В таблице 6 представлены обобщенные данные по побочным реакциям по классам систем органов MedDRA. Их частота базируется на данных клинических исследований.

Таблица 6. Побочные реакции

Для описания конкретной побочной реакции и связанных состояний использовались наиболее приемлемые термины MedDRA.

* Эта частота базируется на данных проспективного неинтервенционного когортного исследования, которое показало, что кормление грудью на момент установки системы и установка системы до 36 недель после родов являются независимыми факторами риска перфорации (см. раздел «Особенности применения»). Частота перфораций составляла «нечасто» в ходе клинических исследований с применением ВМС Мирена, которые исключали женщин, кормивших грудью.

Отдельное исследование с участием 362 женщин, которые применяли Мирену более 5 лет, показало соответствующий профиль побочных реакций в течение 6–8-го лет.

Инфекции. Были сообщения о случаях сепсиса (включая сепсис, этиологическим фактором которого является стрептококк группы А) после введения внутриматочных контрацептивов (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность, послеродовой и перинатальный период. Если женщина с установленной внутриматочной системой забеременела, существует повышенный относительный риск внематочной беременности (см. раздел «Особенности применения»).

Репродуктивная система и молочные железы. О случаях рака молочной железы также сообщалось в связи с применением ВМС (частота неизвестна; см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о нежелательных побочных реакциях.

Уведомления о нежелательных побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Они позволяют проводить непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения препарата. Медицинские работники должны сообщать о любых нежелательных побочных реакциях.

3 года.

Хранить при температуре не выше +30 °С в защищенном от влаги и прямого солнечного света месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Устройство для введения запаяно в отдельный блистер, одна сторона покрытия легко снимается. Внутриматочная система и устройство для введения упакованы в стерильный, запаянный мешочек с маркировкой на украинском языке, который помещается в картонную пачку вместе с инструкцией по медицинскому применению и карточкой пациентки с маркировкой на украинском языке.

По рецепту.

Байер Оу, Финляндия / Bayer Oy, Finland.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Пансионти 47, 20210, Турку, Финляндия / Pansiontie 47, 20210, Turku, Finland.