Мирена внутриматочная система 20 мкг/24 часа с устройством для введения №1

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

МИРЕНА

(MIRENA)

Состав:

действующее вещество: levonorgestrel;

1 внутриматочная система содержит левоноргестрел 52 мг (20 мкг/24 ч);

другие составляющие: эластомер полидиметилсилоксан, полиэтилен, бария сульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, железа оксид (Е 172).

Лекарственная форма

. Внутриматочная система с левоноргестрелом.

Основные физико-химические свойства: внутриматочная система с левоноргестрелом и инсертером (устройством для введения).

Внутриматочная система (ВМС) доставки лекарственных средств, состоящая из гормон-эластомерного резервуара матрицы, расположенного на Т-образном корпусе из полиэтилена. Ядро резервуара на 50% состоит из левоноргестрела и на 50% из полидиметилсилоксанового эластомера, покрытое полидиметилсилоксановой мембраной. На одном конце Т-образного корпуса находится петля, на другом – два плечика белого или почти белого цвета. Две нити удаления прикреплены к петле. На поверхности системы не должно быть визуально заметных частиц.

Устройство для ввода состоит из трубки для ввода, поршня, фланца, корпуса и ползуна.

Фармакотерапевтическая группа.

Контрацептив для местного использования.

Внутриматочный контрацептив.

Код АТХ G02В А03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Левоноргестрел – прогестаген с антиэстрогенной активностью, широко применяемый в гинекологии как прогестагеновый компонент в пероральных контрацептивах, заместительной гормональной терапии или самостоятельно для контрацепции в таблетках, содержащих только прогестаген, и в подкожных имплантах. При применении ВМС Мирена высвобождение левоноргестрела происходит непосредственно в полости матки. Это позволяет применять очень малые дозы, поскольку гормон выделяется непосредственно в целевой орган. Поэтому концентрации левоноргестрела в плазме ниже, чем при использовании многих других методов контрацепции.

Система Мирена характеризуется главным образом местным действием прогестагена в полости матки. Высокая концентрация левоноргестрела в эндометрии уменьшает экспрессию эстрогеновых и прогестогеновых рецепторов эндометрия, что приводит к выраженному антипролиферативному эффекту, поскольку эндометрий становится нечувствительным к действию эстрогенов. При применении системы Мирена наблюдаются морфологические изменения эндометрия и слабая локальная реакция на инородное тело. Сгущение цервикальной слизи предотвращает прохождение спермы по цервикальному каналу. Локальная среда матки и маточных труб угнетает подвижность и функцию сперматозоидов, предотвращая оплодотворение. У некоторых женщин угнетается овуляция.

Контрацептивная эффективность внутриматочной системы Мирена изучалась в 5 крупных клинических исследованиях с участием 3330 женщин. Частота контрацептивных неудач (индекс Перля) составляла около 0,2 % в течение первого года, а совокупная частота неудач – почти 0,7 % в течение 5 лет. Указанная частота неудач также включает случаи беременности в результате неожиданных экспульсий и перфораций. Подобная контрацептивная эффективность наблюдалась в масштабном постмаркетинговом исследовании с участием более 17000 женщин, применявших систему Мирена. Поскольку система Мирена не требует ежедневного соблюдения режима дозировки, частота беременности при типичном применении аналогична частоте, отмеченной в ходе контролируемых клинических исследований (безупречное применение).

При анализе толерантности к лекарственному средству по показателю количества лиц, продолживших его применение, была выявлена одинаковая переносимость системы Мирена (при применении в качестве метода контрацепции) и медных внутриматочных устройств. После первого года использования около 80% женщин продолжили использовать систему.

Использование внутриматочной системы Мирена не влияет на фертильность в будущем. Приблизительно у 80% женщин, желавших забеременеть, беременность наступала в течение 12 месяцев после удаления системы.

Характер менструаций является следствием прямого действия левоноргестрела на эндометрий и не отражает яичниковый цикл. Нет четкой разницы в развитии фолликулов, овуляции или продукции эстрадиола и прогестерона у женщин с разным характером менструальных выделений. В процессе ингибирования пролиферации эндометрия в начальной фазе применения в первые месяцы могут усилиться кровомазание. Впоследствии угнетение эндометрия приводит к сокращению продолжительности и объема менструальных кровотечений при применении системы Мирена. Незначительные кровянистые выделения часто переходят в олигоменорею или аменорею. Даже при аменорее у женщин, использующих систему Мирена, нормально функционируют яичники и поддерживается уровень эстрадиола.

ВМС Мирена была разработана специально для женщин, нуждающихся в длительной эффективной контрацепции. Систему Мирена можно также успешно применять в лечении идиопатической меноррагии. У женщин с меноррагией потеря крови во время менструальных кровотечений сократилась на 62-94% в течение трех месяцев применения системы и на 71-95% в течение шести месяцев применения системы. Применение системы Мирена продемонстрировало одинаковую эффективность уменьшения потери крови во время менструальных кровотечений в течение двух лет по сравнению с абляцией или резекцией эндометрия. Лечение меноррагии, вызванной подслизистыми лейомиомами, может быть менее эффективным. В результате сокращения менструаций повышается уровень гемоглобина в крови. Мирена также облегчает дисменорею.

Эффективность системы Мирена в лечении меноррагии и во время местного применения прогестогена в связи с заместительной терапией эстрогенами обусловлена действием левоноргестрела на эндометрий, которое заключается в предотвращении пролиферации эндометрия. В течение 12-месячного исследования не сообщалось о случаях гиперплазии эндометрия. Предотвращение пролиферации было одинаково эффективным при приеме эстрогена перорально, трансдермально или подкожно. Общий уровень левоноргестрела, выделявшийся системой Мирена, достаточен для предотвращения пролиферации эндометрия в течение 5 лет.

Эффективность системы Мирена в предупреждении гиперплазии эндометрия при длительном лечении эстрогенами была одинаково высокой при введении эстрогена перорально и трансдермально. Частота случаев гиперплазии во время монотерапии эстрогенами составляет
20%. В ходе клинических исследований Мирена с участием 634 женщин в перименопаузе и постменопаузе в течение периода наблюдения от 1 до 5 лет не было зарегистрировано ни одного случая гиперплазии эндометрия.

Фармакокинетика.

Всасывание. После установки левоноргестрел сразу начинает выделяться в полость матки, что установлено определением сывороточных концентраций. Выраженное местное действие препарата в полости матки приводит к большому градиенту концентрации (разница концентрации эндометрий/миометрий более 100-кратная), а также к низкой концентрации левоноргестрела в сыворотке крови (градиент эндометрий/сыворотка крови > 1000-кратный). В связи с низким уровнем концентрации лекарственного средства в плазме крови системный эффект прогестогена минимальный. Скорость высвобождения левоноргестрела вначале составляет примерно 20 мкг/сут и снижается до 10 мкг/сут через 5 лет. Средняя скорость высвобождения за пять лет – около 14 мкг/сут.

Из-за низкой концентрации препарата в плазме крови системный эффект прогестогена является минимальным.

Деление. Фармакокинетика левоноргестрела всесторонне изучалась и описывалась в литературе. При пероральном применении левоноргестрел быстро и полностью всасывается, абсолютная биодоступность составляет около 90%. Левоноргестрел неспецифически связывается с сывороточным альбумином и специфически с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС). В виде свободного стероида находится только около 1-2% общего количества левоноргестрела в сыворотке крови, а 42-62% - связаны с ГСПС. При использовании системы Мирена концентрация ГВС снижается. Соответственно, фракция левоноргестрела, связанная с ГСПС, снижается во время терапии, а фракция свободного гормона увеличивается. Для левоноргестрела средний объем распределения составляет около 106 л.

После введения системы Мирена левоноргестрел можно обнаружить в сыворотке крови уже через 1 час. Максимальная концентрация достигается в течение 2 нед после введения. Поскольку показатель высвобождения снижается, снижается концентрация левоноргестрела в сыворотке крови. Согласно снижению скорости высвобождения, средняя сывороточная концентрация левоноргестрела снижается с 206 пг/мл (25-й – 75-й процентили: от 151 до 264 пг/мл) через 6 месяцев до 194 пг/мл (от 146 до 266 пг/мл ) через 12 месяцев и до 131 пг/мл (от 113 до 161 пг/мл) через 60 месяцев у женщин репродуктивного возраста весом более 55 кг.

Масса тела и концентрации сывороточного ГВС влияют на системную концентрацию левоноргестрела, т.е. низкая масса тела и/или высокий уровень ГВС приводят к повышению концентрации левоноргестрела. У женщин репродуктивного возраста с низкой массой тела (от 37 до 55 кг) средняя сывороточная концентрация левоноргестрела примерно в 1,5 раза выше.

У женщин в постменопаузе при применении системы Мирена в комбинации с непероральной терапией эстрогенами средняя сывороточная концентрация левоноргестрела снижается с 257 пг/мл через 12 месяцев лечения (25-й – 75-й процентиль: от 186 до 326 пг/мл). мл (от 122 до 180 пг/мл) спустя 60 месяцев. При применении системы Мирена в комбинации с пероральной терапией эстрогенами сывороточная концентрация левоноргестрела через 12 месяцев увеличивается до 478 пг/мл (от 341 до 655 пг/мл) из-за индукции ГВС при пероральном лечении эстрогенами.

Биотрансформация. Левоноргестрел интенсивно метаболизируется. Основными его метаболитами в плазме являются конъюгированная и неконъюгированная формы 3α,
5β-тетрагидролевоноргестрела. Исследования in vitro и in vivo показали, что CYP3A4 является основным ферментом, участвующим в метаболизме левоноргестрела, CYP2E1, CYP2C19 и CYP2C9 также могут быть вовлечены в этот процесс, но в меньшей степени.

Выведение из организма. Общий клиренс левоноргестрела из плазмы крови составляет примерно 1 мл/мин/кг. Только следовые количества левоноргестрела выводятся в неизмененном виде. Метаболиты выводятся с калом и мочой в одинаковом количестве. Период полувыведения составляет около 1 суток.

Клинические свойства.

Показания.

Контрацепция;

идиопатическая меноррагия;

гиперменорея;

дисменорея;

местная терапия прогестагенами во время заместительного лечения эстрогенами.

Противопоказания

.

беременность или подозрение на беременность;

прогестагензависимые опухоли, например рак молочной железы;

острое или хроническое воспалительное заболевание органов малого таза;

цервицит;

инфекционное заболевание нижних отделов половых путей;

послеродовой эндометрит;

инфицированный выкидыш или аборт в течение последних 3 месяцев;

состояния, связанные с повышенной восприимчивостью к инфекционным заболеваниям;

цервикальная дисплазия;

подтверждены или подозрения на злокачественные опухоли шейки матки или матки;

маточные кровотечения, причина которых не выяснена;

врожденная или приобретенная патология матки, включая лейомиому, при деформации полости матки;

заболевание печени в острой стадии или опухоли печени;

повышенная чувствительность к действующему веществу или вспомогательным веществам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Метаболизм прогестагенов может ускоряться при одновременном применении веществ, индуцирующих ферменты печени, участвующих в метаболизме лекарственных средств, особенно ферменты цитохрома Р-450-зависимой системы, такие как противосудорожные средства (например, фенобарбитал, фенотоин, карбамазепин) и препараты для заболеваний (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренц). Влияние этого лекарства на контрацептивную эффективность системы Мирена неизвестно, однако ввиду локального механизма действия препарата считается, что он незначителен.

Особые меры безопасности.

Инструкция по использованию

Систему Мирена должен вводить врач в асептических условиях.

Система Мирена поступает в продажу в стерильном пакете, который следует раскрывать непосредственно перед установкой системы. Нельзя стерилизовать и повторно использовать. Только для одноразового использования!

При процедурах с системой без упаковки следует соблюдать асептические меры предосторожности. Если защитный пласт упаковки был поврежден, внутриматочную систему, не используя, следует утилизировать как медицинские отходы.

Не вводить по истечении срока годности. Для определения времени ввода см. См. раздел «Способ применения и дозы».

Особенности применения.

При наличии какого-либо из указанных ниже состояний или заболеваний систему Мирена можно применять только после консультации соответствующего специалиста. Если подобные симптомы возникли впервые, следует рассмотреть вопрос о целесообразности удаления системы:

· мигрень, фокальная мигрень, сопровождающаяся асимметричными нарушениями зрения или другими симптомами, свидетельствующими о транзиторной церебральной ишемии;

· чрезвычайно сильная головная боль;

· желтуха;

· значительное повышение АД;

· тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, такие как инсульт или инфаркт миокарда;

· острая венозная тромбоэмболия.

В случае возникновения симптомов, указывающих на ретинальный тромбоз, таких как частичная или полная потеря зрения, причина которой не установлена, проптоз или диплопия, отек диска зрительного нерва или поражение сосудов сетчатки, следует немедленно предпринять соответствующие диагностические и лечебные мероприятия.

Нет единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии тромбоэмболии. Систему Мирена можно использовать с осторожностью женщинам с врожденными заболеваниями сердца или пороками клапанов сердца при наличии риска развития инфекционного эндокардита. Таким пациенткам следует назначать профилактическое лечение антибиотиками перед введением или удалением внутриматочной системы.

Низкие дозы левоноргестрела могут повлиять на толерантность к глюкозе, поэтому у пациенток, больных диабетом, применяющих систему Мирена, следует контролировать концентрацию глюкозы в крови. Однако обычно нет необходимости изменять терапевтический режим у женщин, больных диабетом, использующих систему Мирена.

Нерегулярные кровотечения могут маскировать определенные симптомы и признаки наличия полипов или рака эндометрия, в этих случаях следует рассмотреть вопрос о проведении диагностики.

Система Мирена не является первым выбором для молодых женщин, у которых не было беременностей, или для женщин в постменопаузе с выраженной атрофией матки.

При одновременном применении системы Мирена с эстрогеном в составе заместительной гормональной терапии следует также учитывать данные по безопасности эстрогенов.

Медицинское обследование/консультация.

Перед введением женщину следует проинформировать об эффективности, риске и побочных эффектах при применении системы Мирена. Следует провести физикальное обследование пациентки, в том числе органов малого таза, молочных желез и цитологическое исследование цервикального мазка, если мазок не делали в течение трех последних месяцев. Следует исключить наличие беременности и заболеваний, передающихся половым путем и при необходимости вылечить инфекционные заболевания половых путей. Следует определить расположение матки и размер полости матки. Важно разместить систему Мирена в зоне дна матки, чтобы обеспечить одинаковое влияние прогестагена на всю поверхность эндометрия, предотвратить экспульсию и достичь максимальной эффективности. Следовательно, следует тщательно следовать инструкциям по вводу системы (см. «Способ применения и дозы»). Поскольку техника ввода этой системы отличается от техники введения других внутриматочных противозачаточных средств, следует обратить особое внимание на овладение техникой правильной установки системы. Введение и удаление системы могут вызвать кратковременную боль и кровотечение. Процедура может вызывать головокружение как вазовагульную реакцию или приступ у больных эпилепсией.

Женщина должна пройти повторный осмотр через 4-12 недель после введения системы, а затем проходить осмотр раз в год или чаще по медицинским показаниям.

Систему Мирена нельзя использовать как посткоитальный контрацептив.

В первые месяцы использования часто наблюдаются нерегулярные кровотечения/кровомазания, поэтому перед введением системы Мирена рекомендуется исключить патологию эндометрия. Если женщина продолжает пользоваться системой Мирена как гормонзаместительной терапией, когда контрацепция уже не нужна, следует исключить патологию эндометрия при возникновении патологических кровотечений после назначения заместительной терапии эстрогенами. Если нерегулярные кровотечения развились в течение длительного использования системы, следует также принять соответствующие диагностические меры.

Олигоменорея и аменорея.

Среди женщин репродуктивного возраста у 57% постепенно развивается олигоменорея, а у 16% – аменорея. Если у женщин через шесть недель после последней менструации не наступает новая менструация, следует исключить беременность, а также проверить расположение системы. Если нет других симптомов беременности, нет необходимости проводить повторный тест на беременность у женщин с аменореей.

В связи с выраженным местным действием левоноргестрела на эндометрий последний не реагирует на эстрогены, и, таким образом, пролиферации эндометрия не происходит. Продолжительность и интенсивность менструального кровотечения сокращается. При сравнении женщин с разными вариантами менструального кровотечения не было обнаружено явной разницы между развитием фолликулов, между овуляцией или продукцией эстрадиола или прогестерона. В течение первых трех и шести месяцев использования системы интенсивность менструального кровотечения у женщин, у которых наблюдалась меноррагия, снизилась на 62-94% и на 71-95% соответственно. В результате сокращения менструального кровотечения повышается уровень гемоглобина.

Если местная терапия прогестогеном применяется в сочетании с терапией эстрогенами, у большинства женщин в течение первого года постепенно развивается аменорея. В первые три месяца использования системы нерегулярные менструальные кровотечения и кровомазание были достаточно распространенным явлением.

Инфекционные заболевания органов таза.

Трубка для ввода системы предотвращает загрязнение системы микроорганизмами в процессе ввода, устройство для ввода также сконструировано для сведения к минимуму риска возникновения инфекционных заболеваний. Исходя из опыта применения внутриматочных систем, содержащих медь, установлено, что уровень развития инфекционных заболеваний органов малого таза самый высокий в течение первого месяца применения, в дальнейшем он уменьшается. Риск развития воспаления органов таза самый высокий у молодых женщин, также риск повышается, если женщина или ее партнер имеют нескольких половых партнеров. Инфекционные заболевания органов малого таза могут привести к серьезным последствиям, повлиять на репродуктивную функцию и повысить риск возникновения внематочной беременности.

Как и при проведении других гинекологических или хирургических манипуляций, возможно развитие тяжелых инфекций или сепсиса (включая сепсис, этиологическим фактором которого является стрептококк группы А), хотя вероятность данных осложнений крайне мала.

Если у женщины наблюдается рецидив эндометрита или инфекционного заболевания органов малого таза, острое воспаление, не поддающееся лечению в течение нескольких дней, систему Мирена следует удалить (см. раздел «Противопоказания»).

Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что частота развития инфекционных заболеваний органов малого таза ниже среди пользователей системы Мирена, чем среди пациенток, применявших внутриматочные системы, содержащие медь.

Необходимо провести бактериологические исследования и наблюдать пациентку при наличии даже отдельных симптомов инфекционного заболевания.

Экспульсия.

Система может самостоятельно выпасть из полости матки незаметно для женщины, что приводит к понижению контрацептивного действия. Симптомами частичной или полной экспульсии внутриматочной системы могут быть кровотечение и боль. Частичная экспульсия системы Мирена может снизить ее эффективность. Поскольку Мирена способствует уменьшению количества менструальных выделений, их усиление может являться признаком экспульсии.

Сместившуюся систему Мирена следует удалить. Тогда же можно ввести новенькую систему. Женщину следует проконсультировать, как проверять наличие нитей системы Мирена.

Перфорация.

В единичных случаях, чаще всего при введении, внутриматочный контрацептив может проникнуть в стенку или шейку матки или проткнуть ее, хотя это может быть необнаруженным в течение некоторого времени. Система, расположенная вне матки, обладает пониженным контрацептивным действием и должна быть удалена. Может потребоваться хирургическое вмешательство.

В ходе проспективного сравнительного неинтервенционного когортного исследования у пользователей внутриматочных устройств (N=61448 женщин) частота перфораций у женщин составляла 1,3 (95% доверительный интервал: 1,1-1,6) на 1000 введений во всем когортном исследовании; 1,4 (95% доверительный интервал: 1,1-1,8) на 1000 введений в группе ВМС Мирена и 1,1 (95% доверительный интервал: 0,7-1,6) на 1000 введений в когорте с внутриматочными устройствами , содержащие медь.

Данные исследований указывают на то, что в обоих случаях введение в период кормления грудью и введение до 36 недель после родов связано с повышенным риском перфорации (см. Таблицу 1). Эти факторы риска не зависели от типа введенного внутриматочного устройства.

Таблица 1.