Инструкция Милдронат GX таблетки 500 мг блистер №60

Состав

действующее вещество: мельдония фосфат;

1 таблетка содержит мельдонию фосфата (в пересчете на мельдоний) 500 мг;

другие составляющие: маннит (E 421), повидон, крахмал картофельный, кремния диоксид, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: белого цвета двояковыпуклые таблетки овальной формы с тиснением «GX» с одной стороны и «500» – с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Кардиологические препараты. Прочие кардиологические препараты.

Код ATX C01E B22.

Фармакодинамика

Мельдоний является предшественником карнитина, структурным аналогом гамма-бутиробетаина (ГББ), в котором один атом углерода замещен атомом азота. Его действие на организм можно объяснить двояко.

1. Воздействие на биосинтез карнитина.

Мельдоний, обратимо ингибируя гамма-бутиробетаингидроксилазу, уменьшает биосинтез карнитина и поэтому препятствует транспортировке длинноцепочечных жирных кислот через оболочки клеток, таким образом препятствуя накоплению в клетках сильного детергента – активированных форм неокисленных жирных кислот. Таким образом, предупреждается повреждение клеточных мембран.

При уменьшении концентрации карнитина в условиях ишемии задерживается β-оксидация жирных кислот и оптимизируется потребление кислорода в клетках, стимулируется окисление глюкозы и возобновляется транспортировка аденозинтрифосфата (АТФ) от мест его биосинтеза (митохондрии) до мест потребления (цитозоль). Таким образом, клетки снабжаются питательными веществами и кислородом, а также оптимизируется использование этих веществ.

В свою очередь, при увеличении биосинтеза предшественника карнитина, то есть ГББ, активируется NO-синтетаза, в результате чего улучшаются реологические свойства крови и уменьшается периферическое сопротивление сосудов.

При уменьшении концентрации мельдония биосинтез карнитина снова усиливается и в клетках постепенно увеличивается количество жирных кислот.

Считается, что в основе эффективности действия мельдония лежит повышение толерантности к клеточной нагрузке (при изменении количества жирных кислот).

2. Функция медиатора в гипотетической ГББ-эргической системе.

Выдвинута гипотеза о том, что в организме существует система переноса нейрональных сигналов – ГББ-эргическая система, обеспечивающая перенос нервного импульса между клетками. Медиатором этой системы является последний предшественник карнитина – ГББ-эфир. В результате действия ГББ-эстеразы медиатор отдает клетке электрон, таким образом переносящий электрический импульс, превращается в ГББ. Далее гидролизованная форма ГББ активно транспортируется в печень, почки и семенники, где превращается в карнитин. В соматических клетках в ответ на раздражение снова синтезируются новые молекулы ГББ, обеспечивая распространение сигнала.

При уменьшении концентрации карнитина стимулируется синтез ГББ, в результате чего концентрация эфира ГББ увеличивается.

Мельдоний, как отмечено ранее, является структурным аналогом ГББ и может выполнять функции медиатора. В противоположность этому ГББ-гидроксилаза «не узнает» мельдоний, поэтому концентрация карнитина не увеличивается, а уменьшается. Таким образом, мельдоний, заменяя медиатор и способствуя приросту концентрации ГББ, приводит к развитию ответной реакции организма. В результате возрастает общая метаболическая активность и в других системах, например, в центральной нервной системе (ЦНС).

Воздействие на сердечно-сосудистую систему.

В исследованиях на животных установлено, что мельдоний положительно влияет на сократительную активность миокарда, ему присуще миокардиопротекторное действие (в т. ч. против катехоламинов и алкоголя), он способен предотвращать нарушения ритма сердца, уменьшать зону инфаркта миокарда.

Ишемическая болезнь сердца

Анализ клинических данных о курсовом применении мельдония при лечении стенокардии показал, что препарат уменьшает частоту и интенсивность приступов стенокардии, а также количество применяемого глицерилтринитрата. Препарат оказывает выраженное антиаритмическое действие у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и желудочковыми экстрасистолами, меньшее действие наблюдается у пациентов с суправентрикулярными экстрасистолами. Особенно важна способность препарата уменьшать потребление кислорода в состоянии покоя, что считают эффективным критерием антиангинальной терапии ИБС.

Mельдоний оказывает благоприятное влияние на атеросклеротические процессы в коронарных и периферических сосудах, уменьшая общий уровень холестерина в сыворотке крови и индекс атерогенности.

Хроническая сердечная недостаточность

В относительно многочисленных клинических исследованиях анализировалась роль мельдония в лечении хронической сердечной недостаточности в результате ИБС и отмечена его способность увеличивать толерантность к физической нагрузке, а также объем выполненной работы пациентами с сердечной недостаточностью.

В отдельном исследовании в кардиологических институтах Латвии и России проверена эффективность мельдония при сердечной недостаточности I–III функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) средней степени тяжести. Под влиянием терапии мельдонием 59-78% пациентов, у которых в начале была диагностирована сердечная недостаточность II функционального класса, были включены в группу I функционального класса. Установлено, что применение мельдония улучшает инотропную функцию миокарда и увеличивает толерантность к физической нагрузке, улучшает качество жизни пациентов, не вызывая тяжелых побочных эффектов. Однако указано, что мельдоний может вызвать незначительную гипотензию. Другие возможные побочные эффекты мельдония – аллергические реакции кожи, головные боли, дискомфорт в эпигастрии.

При тяжелой сердечной недостаточности мельдоний следует применять в сочетании с другими традиционными средствами терапии сердечной недостаточности.

Воздействие на ЦНС

В экспериментах на животных установлены антигипоксическое действие мельдония и действие, способствующее мозговому кровообращению. Препарат оптимизирует перераспределение мозгового кровообращения в пользу ишемических очагов, увеличивает прочность нейронов в условиях гипоксии.

Препарату присуще стимулирующее действие на ЦНС – повышение двигательной активности и физической выносливости, стимуляция поведенческих реакций, а также антистрессовое действие – стимуляция симпатоадреналовой системы, накопление катехоламинов в головном мозге и надпочечниках, защита против изменений внутренних органов, вызванных стрессом.

Эффективность при неврологических заболеваниях

Доказано, что мельдоний является эффективным средством комплексной терапии острых и хронических нарушений мозгового кровообращения (ишемический инсульт, хроническая недостаточность мозгового кровообращения). Мельдоний нормализует тонус и сопротивляемость капилляров и артериол мозга, восстанавливает их реактивность.

Изучено влияние мельдония на процесс реабилитации у пациентов с нарушениями неврологического характера (после перенесенных заболеваний кровеносных сосудов головного мозга, операций головного мозга, травм, перенесенного клещевого энцефалита).

Результаты проверки терапевтической активности мельдония свидетельствуют о его дозозависимом положительном действии на физическую выносливость и восстановление функциональной независимости в период выздоровления.

При анализе изменений отдельных и суммарных интеллектуальных функций после применения препарата установлено положительное воздействие на восстановительный процесс интеллектуальных функций в период выздоровления.

Установлено, что мельдоний улучшает реконвалесцентное качество жизни (в основном за счет обновления физической функции организма), к тому же он устраняет психологические нарушения.

Мельдонию присуще положительное влияние на функцию нервной системы – уменьшение нарушений у пациентов с неврологическим дефицитом в период выздоровления. Улучшается общее неврологическое состояние пациентов (уменьшение повреждения нервов головного мозга и патологии рефлексов, регрессия парезов, улучшение координации движений и вегетативных функций).

Фармакокинетика

Всасывание

После разовой дозы, примененной перорально, максимальная концентрация в плазме крови (Смакс) составляла 0,36–19,08 мкг/мл в зависимости от применяемой дозы, а после повторной пероральной дозы – 4,05–5,66 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (tмакс) составляло 1–6 часов. Площадь под кривой концентрация времени (AUC) после применения разовой пероральной дозы в зависимости от применяемой дозы составляла 3,15–106,41 мкг/ч/л. Биодоступность при пероральном применении составила 78%. При применении повторных доз равновесная концентрация в плазме крови достигается через 72–96 ч после первой дозы. Распределение

Мельдоний из кровотока быстро распределяется в тканях. Объем распределения составляет 84,1-88,73 литра. Связывание с белками плазмы крови увеличивается в зависимости от времени после применения дозы и составляет 61,7%. Мельдоний и его метаболиты частично проходят через плацентарный барьер.

Биотрансформация

При исследовании метаболизма на экспериментальных животных установлено, что мельдоний метаболизируется главным образом в печени.

Вывод

В выведении мельдония и его метаболитов из организма имеет значение почечная экскреция. После применения разовой пероральной дозы 500 мг фосфата мельдония ранний период (t1/2) полувыведения по сравнению с мельдонием составляет соответственно 1,75–5,28 часа и 4 часа. При применении повторных доз период полувыведения отличается. Окончательный период полувыведения фосфата мельдония по сравнению с мельдонием составляет соответственно 50,2 часа и 44,7 часов.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста с нарушениями функции печени или почек, у которых повышается биодоступность, следует снижать дозу мельдония.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек, в которых повышается биодоступность, следует снижать дозу мельдония. Неклинические исследования показали, что мельдоний, перорально применяемый в дозах 20, 100 и 500 мг/кг, является малотоксичным и не влияет на деятельность почек. Существует взаимодействие почечной реабсорбции мельдония или его метаболитов (например, 3-гидроксимельдония) и карнитина, в результате которого увеличивается почечный клиренс карнитина. Отсутствует прямое влияние мельдония, ГББ и комбинации мельдоний/ГББ на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему.

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени, у которых повышается биодоступность, следует снижать дозу мельдония. При исследовании токсичности на крысах при применении мельдония в дозе более 100 мг/кг установлен окрас печени в желтый цвет и денатурация жиров. При гистопатологических исследованиях на животных после применения больших доз мельдония (400 мг/кг и 1600 мг/кг) установлено накопление липидов в клетках печени. Изменения показателей функции печени у людей после применения больших доз 400–800 мг не наблюдалось. Нельзя исключить возможную инфильтрацию жиров в клетки печени.

Дети

Нет данных о безопасности и эффективности применения мельдония детям и подросткам, поэтому применение препарата такой категории пациентов противопоказано.

Показания

В комплексной терапии в следующих случаях:

болезни сердца и кровеносной системы: стабильная нагрузочная стенокардия, хроническая сердечная недостаточность (NYHA I–III функциональный класс), кардиомиопатия, функциональные нарушения деятельности сердца и кровеносной системы; острые и хронические ишемические нарушения кровоснабжения мозга; пониженная работоспособность, физические и психоэмоциональные перегрузки; в период выздоровления после цереброваскулярных нарушений, травм головы и энцефалита.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к мельдонию или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. Повышение внутричерепного давления (при нарушении венозного оттока, внутричерепных опухолях). Тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность (нет достаточных данных по безопасности применения).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Мельдоний можно применять вместе с нитратами пролонгированного действия и другими антиангинальными средствами (стабильная стенокардия нагрузки), сердечными гликозидами и диуретическими препаратами (сердечная недостаточность). Также его можно комбинировать с антикоагулянтами, антиагрегантами, антиаритмическими средствами и другими препаратами, улучшающими микроциркуляцию.

Необходимо иметь в виду, что мельдоний может усиливать действие препаратов, содержащих глицерилтринитрат, нифедипин, -адреноблокаторы и другие гипотензивные средства и периферические вазодилататоры.

В результате одновременного применения комбинированного препарата на основе железа безводной сульфата и аскорбиновой кислоты и мельдония у пациентов с анемией, вызванной дефицитом железа, улучшался состав жирных кислот в эритроцитах.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, применяющих для уменьшения проявлений симптомов мельдоний и лизиноприл, выявлено положительное действие комбинированной терапии (вазодилатация главных артерий, улучшение периферического кровообращения и качества жизни, уменьшение психического и физического стресса).

Мельдоний помогает устранить патологические изменения сердца, вызванные азидотимидином (АЗТ), и косвенно влияет на реакции окислительного стресса, вызванного АЗТ, которые приводят к дисфункции митохондрий. Применение мельдония в сочетании с азидотимидином или другими препаратами для лечения СПИДа оказывает положительное влияние при лечении приобретенного иммунодефицита.

В опытах на животных у крыс самцов с повышенным уровнем тироидных гормонов и основным метаболизмом при внутрибрюшном введении мельдония в дозе 150 мг/кг в течение 20 суток наблюдали нормализацию уровня тироксина и показателей метаболизма липидов.

В тесте потери рефлекса равновесия, вызванного этанолом, мельдоний уменьшал продолжительность сна. Во время судорог, вызванных пентилентетразолом, установлено выраженное противосудорожное действие мельдония. В свою очередь при применении перед терапией мельдонием α2-адреноблокатора йохимбина в дозе 2 мг/кг и ингибитора синтазы оксида азота (СОА) N-(G)-нитро-L-аргинина в дозе 10 мг/кг полностью блокируется противосудорожное действие мельдония.

Передозировка мельдония может усилить кардиотоксичность, вызванную циклофосфамидом.

Дефицит карнитина, образующийся при применении мельдония, может усилить кардиотоксичность, вызванную ифосфамидом.

Мельдоний оказывает защитное действие в случае кардиотоксичности, вызванной индинавиром, и нейротоксичности, вызванной эфавирензом.

Не следует применять таблетки мельдония вместе с другими препаратами, содержащими мельдоний, поскольку может увеличиться риск побочных реакций.

Особенности применения

При применении лекарственного средства пациентам с легкими нарушениями или нарушениями средней тяжести деятельности печени и/или почек в анамнезе следует быть осторожными (следует контролировать функции печени и/или почек).

Многолетний опыт лечения острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии в кардиологических отделениях показывает, что мельдоний не препарат первого ряда при остром коронарном синдроме.

Из-за возможного развития возбудительного эффекта препарат рекомендуется применять в первой половине дня.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследований для оценки влияния на способность управлять транспортом и обслуживать механизмы

не проводили.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Для оценки влияния мельдония на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и послеродовое развитие исследований на животных недостаточно. Потенциальный риск для людей неизвестен, поэтому мельдоний в период беременности противопоказан.

Кормление грудью

Имеющиеся данные на животных свидетельствуют о проникновении мельдония в молоко самки. Не установлено, проникает ли мельдоний в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск новорожденных/младенцев, поэтому во время кормления ребенка грудью мельдоний противопоказан.

Способ применения и дозы

Применять внутрь до или после еды.

Взрослые

Болезни сердца и кровеносной системы, нарушение мозгового кровообращения

Оптимальная доза для взрослых составляет 500–1000 мг/сут. Дозу можно применять сразу или распределяя на два приема. Максимальная суточная дозировка составляет 1 г.

При пониженной работоспособности, перенапряжении, в период выздоровления

Суточная дозировка составляет 500 мг. Максимальная суточная дозировка составляет 500 мг.

Продолжительность курса лечения – 4–6 недель. Курс лечения можно повторять 2–3 раза в год.

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста с нарушением функций печени и/или почек возможно снижение дозы мельдония.

Пациенты с нарушениями функции почек

Поскольку препарат выводится из организма почками, пациентам с нарушениями функции почек легкой и средней тяжести следует применять меньшую дозу мельдония.

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациентам с нарушением деятельности печени легкой и средней степени тяжести следует применять меньшую дозу мельдония.

Дети

Нет данных о безопасности и эффективности применения мельдония детям и подросткам в возрасте до 18 лет, поэтому мельдоний противопоказан для применения этой категории пациентов.

Передозировка

Не сообщалось о случаях передозировки мельдония. Препарат малотоксичный и не вызывает угрожающих побочных эффектов.

При пониженном АД возможны головные боли, головокружение, тахикардия, общая слабость. Лечение симптоматическое.

При тяжелой передозировке необходимо контролировать функции печени и почек. Гемодиализ не имеет существенного значения при передозировке мельдония в связи с выраженным связыванием с белками крови.

Побочные реакции

Побочные эффекты классифицированы в соответствии с группами органов и частоты возникновения MedDRA: часто (≥1/100 до <1/10), редко (≥1/10000 до <1/1000).

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и пострегистрационный период:

Со стороны иммунной системы
Часто	Аллергические реакции*
Редко	Реакции гиперчувствительности, включая аллергический дерматит, крапивницу, ангионевротический отек, анафилактические реакции
Со стороны психики
Редко	Возбуждение, чувство страха, навязчивые мысли, нарушение сна
Со стороны нервной системы
Часто	головные боли*
Редко	Парестезии, тремор, гипестезия, шум в ушах, головокружение, нарушение походки, предобморочное состояние, обморок
Со стороны сердца
Редко	Изменение ритма сердца, сердцебиение, тахикардия/синусовая тахикардия, фибрилляция предсердий, аритмия, дискомфорт в груди/боли в груди
Со стороны кровеносной системы
Редко	Повышение/снижение артериального давления, гипертензивный криз, гиперемия, бледность
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Редко	Воспаление в горле, кашель, диспное, апноэ
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто	Диспепсия*
Редко	Дисгевзия (металлический привкус во рту), потеря аппетита, тошнота, рвота, метеоризм, диарея, боли в животе
Со стороны кожи и подкожных тканей.
Редко	Сыпь, общие/макулезные/папулезные высыпания, зуд
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной систем
Редко	Боли в спине, мышечная слабость, мышечные спазмы
Со стороны почек и мочевыделительной системы
Редко	Полакиурия
Общие нарушения
Редко	Общая слабость, озноб, астения, отек, отек лица, отек ног, чувство жара, чувство холода, холодный пот
исследование
Редко	Отклонения в электрокардиограмме (ЭКГ), ускорение работы сердца, эозинофилия*

* – побочные эффекты, которые наблюдались в ранее проведенных неконтролируемых клинических исследованиях.

В связи с применением мельдония сообщалось о болях в верхней части живота и о мигрени.

Срок годности

5 лет.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 6 таблеток в блистере.

По 10 блистеров в пачке из картона.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

АО "Гриндекс".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Ул. Крустпилс, 53, Рига, LV-1057, Латвия.