Микардисплюс таблетки 80 мг + 12,5 мг №28

действующие вещества: телмисартан, гидрохлортиазид;

1 таблетка содержит телмисартана 40 мг или 80 мг и гидрохлортиазида 12,5 мг;

вспомогательные вещества: повидон (Е 1201); меглюмин; натрия гидроксид; сорбит (Е 420); магния стеарат (Е 470b); целлюлоза микрокристаллическая; железа оксид красный (E 172); натрия крахмалгликолят; лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 40 мг/12,5 мг: овальные бело-красные двояковыпуклые двухслойные таблетки с возможными красными вкраплениями в белом слое. Белая сторона имеет оттиск «Н4» и логотип компании Берингер Ингельхайм;

таблетки по 80 мг/12,5 мг: овальные бело-красные двояковыпуклые двухслойные таблетки с возможными красными вкраплениями в белом слое. Белая сторона имеет оттиск «Н8» и логотип компании Берингер Ингельхайм.

Антагонисты ангиотензина II и диуретики. Код АТХ С09D А07.

Фармакодинамика.

МИКАРДИСПЛЮС-это комбинация антагониста рецепторов ангиотензина II (телмисартана) и тиазидного диуретика (гидрохлортиазида). Комбинация этих компонентов имеет дополнительный антигипертензивный эффект, уменьшая артериальное давление в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности. МИКАРДИСПЛЮС, таблетки, при применении один раз в сутки в пределах терапевтических доз приводит к эффективному и медленному снижению артериального давления.

Телмисартан эффективен при пероральном применении и является специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II (субтип АТ1). Имея очень высокое сродство с данным субтипом рецепторов, телмисартан замещает ангиотензин II из его связей с АТ1-рецепторами. Не оказывает какого-либо частичного агонистического влияния на АТ1-рецепторы. Телмисартан избирательно связывается с АТ1-рецепторами. Связывание является долговременным. Телмисартан не проявляет сродства с другими рецепторами, включая АТ2 и другие менее характеризованные АТ-рецепторы. Телмисартан не ингибирует ренин плазмы крови человека и не блокирует ионные каналы. Телмисартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (киназу II), фермент, который также разрушает брадикинин. Поэтому не следует ожидать потенцирования брадикининсопровождающих побочных эффектов.

Препарат в дозе 80 мг почти полностью подавляет гипертензивное действие ангиотензина II у человека. Действие препарата длится более 24 ч и отмечается до 48 ч.

После первой дозы телмисартана антигипертензивная активность постепенно проявляется в течение 3-х часов. Максимальное снижение артериального давления проявляется через 4-8 недель после начала лечения и поддерживается при длительной терапии. Гипотензивный эффект удерживается постоянно в течение 24 ч после приема препарата, включая последние 4 ч перед приемом следующей дозы. Это подтверждается измерениями артериального давления в точке максимального эффекта и непосредственно перед приемом следующей дозы (отношение наименьших и максимальных показателей выше 80 % после приема доз 40 и 80 мг телмисартана в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований).

У пациентов с артериальной гипертензией телмисартан снижает как систолическое, так и диастолическое давление без влияния на частоту пульса. Антигипертензивная эффективность телмисартана сопоставима с таковой других классов антигипертензивных препаратов (продемонстрировано в ходе клинических исследований при сравнении телмисартана с амлодипином, атенололом, эналаприлом, гидрохлортиазидом, лозартаном и лизиноприлом).

При внезапном прекращении лечения телмисартаном артериальное давление постепенно в течение нескольких дней возвращается к параметрам, которые предшествовали лечению, без вероятности синдрома отмены.

В ходе клинических исследований сравнения двух схем антигипертензивной терапии случаи сухого кашля были значительно меньше у пациентов, которые применяли телмисартан, чем у тех, кто принимал ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

В ходе исследования «Превентивное лечение с целью эффективного предотвращения повторного инсульта» (PRoFESS) у пациентов в возрасте от 50 лет, недавно перенесших инсульт, чаще развитие сепсиса отмечали при применении телмисартана по сравнению с плацебо, 0,70% и

0,49 % соответственно [RR 1,43 (доверительный интервал 95 % 1,00-2,06)]; частота сепсиса с летальным исходом была выше среди пациентов, принимавших телмисартан (0,33 %), по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (0,16 %) [RR 2,07 (95 % доверительный интервал 1,14-3,76)].

Установлен повышенный уровень частоты проявлений сепсиса на фоне приема телмисартана может иметь случайный характер или зависеть от до сих пор не установленного механизма.

Гидрохлортиазид-это тиазидный диуретик. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков до сих пор не до конца выяснен. Тиазидные диуретики влияют на механизмы реабсорбции электролитов в почечных канальцах, тем самым непосредственно повышают экскрецию натрия и хлорида в примерно эквивалентных объемах. Благодаря диуретическому влиянию гидрохлортиазида уменьшается объем плазмы, повышается активность ренина в плазме, повышается секреция альдостерона с соответствующим увеличением выведения калия и бикарбонатов с мочой и снижением уровня калия в сыворотке. Возможно, из-за блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы совместное назначение телмисартана способствует обратному процессу потери калия, связанному с этими диуретиками. При применении гидрохлортиазида начало диуреза наступает через 2 часа, максимальный эффект достигается примерно через 4 часа, тогда как действие длится примерно

6-12 часов. Эпидемиологические испытания показали, что длительное лечение гидрохлортиазидом уменьшает риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Влияние фиксированной комбинации телмисартан/гидрохлортиазид на смертность и сердечно-сосудистые заболевания неизвестно.

Фармакокинетика.

Совместное применение гидрохлортиазида и телмисартана не влияет на фармакокинетику каждого из препаратов у здоровых людей.

Всасывание.

Телмисартан. После перорального применения пик концентрации телмисартана достигается через 0,5-1,5 ч. Абсолютная биодоступность телмисартана в дозе 40 мг и 160 мг составляет 42 % и 58 % соответственно. Пища незначительно снижает биодоступность телмисартана, снижение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) для телмисартана варьируется от примерно 6 % (доза 40 мг) до примерно 19 % (доза 160 мг). Через 3 часа после применения концентрация в плазме одинакова и не зависит от того, как принимают телмисартан - натощак или с пищей. Считают, что небольшое снижение AUC не вызывает уменьшения терапевтической эффективности. Фармакокинетика телмисартана, предназначенного для перорального применения, является нелинейной при увеличении дозы от 20 до 160 мг с повышением концентрации в плазме (Смах и AUC), что превышает пропорциональное. Телмисартан не накапливается в плазме в значительной степени при повторных назначениях.

Гидрохлортиазид. После перорального применения препарата МИКАРДИСПЛЮС пик концентрации гидрохлортиазида достигается через 1-3 ч. Через совокупную ренальную экскрецию гидрохлоротиазида абсолютная биодоступность составляет примерно 60 %.

Распределение.

Телмисартан. Телмисартан сильно связывается с протеинами плазмы (> 99,5%), главным образом с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином. Объем распределения составляет примерно 500 л, что указывает на повышенное связывание с тканями.

Гидрохлортиазид. Гидрохлортиазид связывается с протеинами плазмы на 68%, объем распределения составляет 0,83-1,14 л/кг.

Биотрансформация.

Телмисартан метаболизируется путем конъюгации до формирования фармакологически неактивного ацилглюкуронида. Глюкуронид исходного соединения является единственным метаболитом, который был идентифицирован у человека. После применения одной дозы 14С-меченого телмисартана глюкуронид демонстрирует примерно 11% измеренной радиоактивности в плазме. Цитохром Р450 изоэнзимов не привлекается к метаболизму телмисартана.

Гидрохлортиазид. Не метаболизируется у человека.

Выведение.

Телмисартан. После внутривенного или перорального применения 14С-меченого телмисартана большая часть дозы (> 97 %) выводится с калом путем билиарной экскреции. Только незначительный объем был обнаружен в моче. Общий плазменный клиренс телмисартана после перорального назначения составляет > 1500 мл/минуту. Конечный период полувыведения составляет более 20 часов.

Гидрохлортиазид выделяется почти полностью в неизмененной форме с мочой. Примерно 60% пероральной дозы выводится в неизмененном виде в течение 48 ч. Ренальный клиренс составляет примерно 250-300 мл/минуту. Конечный период полувыведения - 10-15 ч.

Особые категории больных.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика телмисартана не отличается у пациентов пожилого возраста и пациентов в возрасте до 65 лет.

Пол. Концентрация телмисартана в плазме у женщин в целом в 2-3 раза выше, чем у мужчин. Однако, по данным клинических исследований, уровень уменьшения артериального давления, у женщин существенно не возрастает, а также и количество случаев ортостатической гипотензии. Необходимости в корректировке дозы нет. У женщин наблюдается тенденция к большей, чем у мужчин, концентрации гидрохлортиазида, но клинического значения это нет.

Пациенты с нарушениями функций почек. Почечная экскреция не влияет на выведение телмисартана. Исходя из небольшого опыта применения пациентам со слабыми до умеренных нарушениями функции почек (клиренс креатинина - 30-60 мл/мин, в среднем почти 50 мл/мин), необходимости в корректировке дозы для этих пациентов нет. Телмисартан не выводится гемодиализом. У пациентов с почечной недостаточностью скорость элиминации гидрохлоротиазида уменьшается. В типичных исследованиях у пациентов со средним клиренсом креатинина 90 мл/мин период полувыведения гидрохлортиазида возрастает. У пациентов с удаленной или отсутствующей почкой период полувыведения составляет примерно 34 ч.

Пациенты с нарушениями функции печени. Фармакокинетические исследования у пациентов с нарушениями печени выявили рост абсолютной биодоступности почти до 100 %. Период полувыведения у этих пациентов не меняется.

Артериальная гипертензия.

МИКАРДИСПЛЮС, таблетки, в фиксированной дозовой комбинации (40 мг или 80 мг телмисартана/12,5 мг гидрохлортиазида) показан для применения взрослым пациентам, если прием телмисартана в качестве монотерапии не обеспечивает надлежащего контроля артериального давления.

- Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов препарата.

- Гиперчувствительность к другим производным сульфонамида (гидрохлортиазид - производное сульфонамида).

- беременные или женщины, планирующие забеременеть (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

- Холестатические и билиарные обструктивные нарушения.

- Тяжелые нарушения функции печени.

- Анурия, тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

- Рефрактерная гипокалиемия/гипонатриемия, гиперкальциемия.

- Кормление грудью.

- Симптомная гиперурикемия (подагра).

- Детский возраст (до 18 лет).

Одновременное применение МИКАРДИСПЛЮС и алискиренсодержащих продуктов противопоказано больным сахарным диабетом или с почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства»).

Литий.

При одновременном применении лития с ингибиторами ангиотензинпревращающего фактора зарегистрировано обратимое повышение концентрации лития в сыворотке и повышение его токсичности. О таких случаях взаимодействия сообщалось при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II (включая МИКАРДИСПЛЮС). Одновременное применение лития и препарата МИКАРДИСПЛЮС не рекомендуется (см. раздел «Противопоказания»). Если доказана эффективность данной комбинации при одновременном применении, рекомендован тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови.

Лекарственные средства, ассоциированные с потерей калия и гипокалиемией

(например другие диуретики, выводящие калий, слабительные средства, кортикостероиды, АКТГ, амфотерицины, карбеноксолоны, пенициллин G натрия, салициловая кислота и производные). При применении этих лекарственных средств вместе с комбинацией гидрохлортиазид-телмисартан рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в плазме крови. Указанные лекарственные средства могут усиливать влияние гидрохлоротиазида на уровень калия в плазме крови (см. раздел «Особые меры безопасности при применении»).

Лекарственные средства, которые могут повышать уровень натрия и вызвать гиперкалиемию

(например лекарственные средства, подавляющие ренин-ангиотензиновую систему, калийсберегающие диуретики, калиевые добавки, заменители соли, содержащие калий, циклоспорин или другие лекарственные средства, такие как гепарин натрия). При применении этих лекарственных средств вместе с комбинацией гидрохлоротиазид-телмисартан рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в плазме. Исходя из опыта применения других лекарственных средств, угнетающих ренин-ангиотензиновую систему, одновременное применение указанных лекарственных средств может привести к повышению уровня калия в сыворотке крови и поэтому не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, которые вызывают нарушение уровня калия в сыворотке. Рекомендуется проводить периодический мониторинг уровня калия в сыворотке крови и снимать ЭКГ пр. применении препарата МИКАРДИСПЛЮС с нижеуказанными препаратами, которые вызывают нарушение уровня калия в сыворотке крови (например с гликозидами дигиталиса, антиаритмическими препаратами) и лекарственными средствами, которые стимулируют мерцание желудочков сердца (включая некоторые антиаритмические препараты), гипокалиемию, что является провоцирующим фактором мерцания желудочков:

- антиаритмические лекарственные средства Іа класса (например хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

- антиаритмические лекарственные средства III класса (например амиодарон, соталол, дофетелид,

ибутелид);

- некоторые антипсихотики (например тиоридазин, хлорпромазин, левопромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидолол, дроперидолол);

- другие (например бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин IV, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин IV).

Гликозиды дигиталиса.

Гипокалиемия или гипомагниемия, вызванные тиазидами, способствуют возникновению сердечной аритмии, вызванной дигиталисом (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин. При одновременном применении телмисартана с дигоксином, отмечали повышение средних значений пиковой (49 %) и минимальной (20 %) концентрации дигоксина в плазме крови. В начале терапии, во время корректировки дозы и при отмене терапии телмисартаном необходимо контролировать уровни диоксина, для того чтобы поддерживать уровень в терапевтических пределах.

Другие антигипертензивные препараты. Телмисартан может повышать гипотензивный эффект других антигипертензивных препаратов.

Клинические данные показали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с помощью комбинированного использования ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с более высокой частотой таких побочных эффектов, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение почечной функции (в том числе острой почечной недостаточности) по сравнению с применением одного РААС-действующего агента (см разделы «Особенности применения», «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

Антидиабетические лекарственные средства (пероральные препараты и инсулин).

Может возникнуть потребность в коррекции дозы антидиабетического средства (см. раздел «Особенности применения»).

Метформин. Метформин следует применять с осторожностью из-за риска возникновения лактатаци-дозу при одновременном применении с гидрохлортиазидом.

Холестираминовая и холестиполовая смолы. Абсорбция гидрохлортиазида ослабляется в присутствии анионообменных смол.

Нестероидные противовоспалительные препараты. НПВП (а именно: ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы ЦОГ-2, неселективные НПВП) могут уменьшить диуретическое, натрийуретическое и антигипертензивное действие тиазидных диуретиков и антигипертензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (у пациентов с обезвоживанием или пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек) одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II и агентов, которые подавляют циклооксигеназу, может вызвать ухудшение почечной функции, включая возможную острую почечную недостаточность, которая обычно является обратимой. Поэтому комбинацию следует применять с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. После начала терапии комбинацией лекарственных средств и на периодической основе пациентам необходимо обеспечить адекватную гидратацию и проводить тщательный контроль функции почек.

В ходе одного из исследований одновременное применение телмисартана и рамиприла привело к увеличению в 2,5 раза площади под кривой «концентрация-время» (AUC0-24) и максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) рамиприла и рамиприлата. Клиническая значимость этого наблюдения остается неизвестной.

Вазопрессорные амины (например норадреналин). Действие вазопрессорных аминов может быть уменьшено.

Недеполяризующие миорелаксанты скелетных мышц (например тубокурарин). Действие недеполяризующих миорелаксантов скелетных мышц может быть усилено гидрохлоротиазидом.

Лекарственные средства, которые применяются для лечения подагры (например пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). Может возникнуть необходимость в коррекции дозы медикаментов, способствующих выведению мочевой кислоты, поскольку гидрохлоротиазид может повысить уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может быть необходимым увеличение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Одновременное применение тиазида может увеличить частоту возникновения реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Соли кальция. Тиазидные диуретики могут повысить уровень кальция в сыворотке крови вследствие снижения экскреции. В случае необходимости назначения добавок кальция следует проводить мониторинг уровня кальция в сыворотке крови и соответственно корректировать дозу.

Бета-блокаторы и диазоксид. Гипергликемическое действие бета-блокаторов и диазоксида может быть усилено тиазидами.

Антихолинергические лекарственные средства (например атропин, бипериден) могут увеличить биодоступность тиазидных диуретиков путем повышения гастроинтестинальной моторики и степени опорожнения желудка.

Амантадин. Тиазиды могут увеличить риск побочного действия, вызванного амантадином.

Цитотоксические лекарственные средства (например циклофосфамид, метотрексат). Тиазиды могут уменьшить ренальную экскрецию цитотоксических препаратов и усиливать их миелосупрессивный эффект.

Учитывая фармакологические свойства ожидается, что баклофен и амифостин могут усиливать гипотензивное действие всех антигипертензивных лекарственных средств, включая телмисартан. Кроме того, ортостатическая гипотензия может усиливаться применением алкоголя, барбитуратов, наркотических средств или антидепрессантов.

Салицилаты. При применении высоких доз салицилатов гидрохлортиазид может усиливать их токсическое влияние на центральную нервную систему.

Метилдопа. Сообщалось об отдельных случаях возникновения гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлортиазида и метилдопы.

Циклоспорин. При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперурикемия и возрастать риск осложнений вроде подагры.

Влияние лекарственных средств на результаты лабораторных анализов.

Из-за влияния на обмен кальция тиазиды могут влиять на результаты оценки функции паращитовидных желез (см. раздел «Особенности применения»).

Карбамазепин. Учитывая риск симптомной гипонатриемии необходимо осуществлять клинический и биологический мониторинг.

Йодсодержащие контрастные средства. В случае индуцированной диуретиками дегидратации повышается риск развития острой почечной недостаточности, преимущественно при применении высоких доз йодсодержащих контрастных средств. Пациенты нуждаются в регидратации до введения йодсодержащих препаратов.

Амфотерицин В (для парентерального введения), кортикостероиды, АКТГ и стимулирующие слабительные средства. Гидрохлортиазид усиливает нарушение электролитного баланса, преимущественно гипокалиемию.

Беременность.

Не следует начинать терапию антагонистами рецепторов ангиотензина II во время беременности. Пока не будет считаться целесообразной терапия антагонистами рецепторов ангиотензина II, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на прием альтернативных антигипертензивных препаратов, которые имеют установленный профиль безопасности по применению во время беременности. При установлении беременности прием антагонистов рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и в случае необходимости начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Нарушение функций печени.

МИКАРДИСПЛЮС не следует назначать пациентам с холестазом, билиарными обструктивными нарушениями или тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «противопоказания»), потому что телмисартан выводится главным образом с желчью. У этих пациентов ожидается снижение клиренса телмисартана в печени. МИКАРДИСПЛЮС следует применять с осторожностью при лечении пациентов с нарушениями функции печени или с прогрессирующим заболеванием печени, поскольку эти препараты могут вызвать внутрипеченочный холестаз, а даже незначительные изменения водно-солевого баланса могут привести к печеночной коме. Клинический опыт применения препарата МИКАРДИСПЛЮС для лечения пациентов с печеночной недостаточностью отсутствует.

Почечная гипертензия. Существует повышенный риск тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности, если пациентам с билатеральным стенозом ренальной артерии или стенозом артерии единственной почки применяют медицинскими препараты, которые влияют на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему.

Почечная недостаточность и трансплантация почки.

МИКАРДИСПЛЮС не следует назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»). Отсутствует опыт назначения препарата МИКАРДИСПЛЮС пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или с недавно трансплантированной почкой. Существует небольшой опыт применения препарата для лечения пациентов со слабой и умеренной почечной недостаточностью, поэтому рекомендуется периодический мониторинг уровней калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке. У пациентов с нарушениями функции почек может возникнуть азотемия, связанная с тиазидными диуретиками.

Снижение внутрисосудистого объема жидкости. Симптоматическая гипотензия, особенно после первой дозы, может возникать у пациентов со сниженным объемом жидкости и/или натрия вследствие диуретической терапии, солевых ограничений в диете, диареи или рвоты. Перед применением препарата МИКАРДИСплюс такие состояния необходимо корректировать.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Существуют доказательства, что сопутствующее применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск гипотензии, гиперкалиемии и снижает почечную функцию (в том числе острой почечной недостаточности).

Поэтому двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства»).

Если двойная блокада считается абсолютно необходимой, она должна происходить только под наблюдением специалиста и при условии постоянного тщательного мониторинга функции почек, электролитов и артериального давления.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не должны использоваться одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Другие состояния, требующие стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

У пациентов, сосудистый тонус которых и функция почек зависят главным образом от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или выраженной болезнью почек, включая стеноз почечной артерии), лечение другими лекарственными средствами, влияющими на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, может быть связано с острой артериальной гипотензией, гиперазотемией, олигурией или изредка - острой почечной недостаточностью (см. раздел «Побочные реакции»).

Первичный альдостеронизм. Пациенты с первичным альдостеронизмом в целом не реагируют на антигипертензивные препараты, действующие путем блокады ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому применение препарата МИКАРДИСплюс не рекомендуется.

Стеноз аорты и митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия. Как и в отношении других вазодилататоров, необходима особая осторожность при лечении пациентов, страдающих стенозом аорты и митрального клапана или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Метаболическое и эндокринное действие. Терапия тиазидом может уменьшить толерантность к глюкозе, тогда как у пациентов с диабетом, принимающих инсулин или антидиабетическую терапию и лечение телмисартаном, может возникнуть гипогликемия. Поэтому у этих пациентов следует контролировать уровень глюкозы в крови; может возникнуть необходимость в коррекции дозы инсулина или гипогликемических препаратов. Во время терапии тиазидами может проявиться латентный сахарный диабет. Повышение уровня холестерина и триглицеридов связывают с диуретической терапией тиазидами; однако при применении препарата, содержащего 12,5 мг гидрохлортиазида, наблюдали минимальное повышение уровня холестерина и триглицеридов или не наблюдали совсем. У некоторых пациентов, получающих тиазидную терапию, может возникнуть гиперурикемия или явная подагра.

Нарушение электролитного баланса. Всем пациентам, получающим терапию диуретиками, следует периодически определять уровень электролитов в сыворотке. Тиазиды, включая гидрохлортиазид, могут вызвать нарушение водно-солевого баланса (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз), которые могут развиваться в случае одновременной диареи или рвоты. Признаками нарушения водно-солевого баланса являются сухость во рту, жажда, слабость, вялость, сонливость, беспокойство, боль в мышцах или судороги, мышечная утомляемость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и гастроинтестинальные нарушения, такие как тошнота и рвота (см. раздел «Побочные реакции»).

- Гипокалиемия. Несмотря на то, что вследствие применения тиазидных диуретиков может развиться гипокалиемия, сопутствующая терапия телмисартаном может снизить гипокалиемию, вызванную диуретиками. Риск гипокалиемии самый высокий у больных циррозом печени, у пациентов со значительным диурезом, у пациентов, которые применяют неадекватные пероральные дозы электролитов, и у пациентов, получающих сопутствующую терапию кортикостероидами или АКТГ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- Гиперкалиемия. Напротив, из-за антагонизма рецепторов ангиотензина II (АТ1), вызванный телмисартаном - компонентом препарата МИКАРДИСПЛЮС, может возникнуть гиперкалиемия. Однако клинически значимая гиперкалиемия вследствие приема препарата МИКАРДИСПЛЮС не была подтверждена документально, факторы риска развития гиперкалиемии включают почечную недостаточность и/или сердечную недостаточность и сахарный диабет. Калийсберегающие диуретики, калиевые добавки или заменители соли, содержащие калий, следует с осторожностью назначать одновременно с препаратом МИКАРДИСПЛЮС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- Гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз. Нет доказательств, что МИКАРДИСПЛЮС будет снижать или предотвращать гипонатриемии, вызванной диуретиками. Дефицит хлора в основном является слабым и обычно не требует лечения. В теплое время года у пациентов с отеками может возникать гипонатриемия за счет разжижения крови.

- Гиперкальциемия. Тиазиды могут снизить мочевыделение кальция и вызвать скачкообразное и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений обмена кальция. Значительная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза. Следует прекратить прием тиазидов перед проведением анализов функции паращитовидной железы.

- Гипомагниемия. Тиазиды продемонстрировали повышение мочевыделения магния, что может приводить к гипомагниемии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сорбит и лактозы моногидрат. Лекарственное средство содержит лактозы моногидрат и сорбит. Поэтому пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы и/или наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарственное средство.

Расовая принадлежность. Как и при применении других антагонистов рецепторов ангиотензина II, телмисартан, вероятно, менее эффективен для снижения артериального давления у пациентов с темным цветом кожи, очевидно, из-за распространенного низкого ренинового состояния у этой популяции больных с артериальной гипертензией.

Другие. Как и при применении любого другого антигипертензивного препарата, значительное снижение артериального давления у больных с ишемической кардиопатией или у пациентов с ишемией миокарда может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Общие сведения. Большая вероятность возникновения реакций гиперчувствительности к гидрохлортиазиду возможна у пациентов с наличием аллергии или бронхиальной астмы, но более это вероятно у пациентов с такими заболеваниями в анамнезе. Обострение или активация системной красной волчанки наблюдалась при применении тиазидных диуретиков, включая гидрохлортиазид.

При применении тиазидных диуретиков наблюдались случаи реакций фоточувствительности (см. раздел «Побочные реакции»). Если реакции фоточувствительности возникают во время лечения, рекомендуется прекратить применение препарата. Если считается необходимым повторное применение диуретиков, рекомендуется защищать открытые участки от воздействия солнца или искусственного ультрафиолетового излучения.

Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома. Гидрохлортиазид, сульфонамид могут вызвать реакцию повышенной чувствительности и, как следствие, острую переходную миопию и острую закрытоугольную глаукому.

Симптомы включают резкое начало падения остроты зрения или глазную боль и, как правило, наблюдаются от нескольких часов до недель после начала лечения. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. Необходимо отменить лечение гидрохлортиазидом как можно скорее. Может возникнуть необходимость неотложного медицинского или хирургического лечения в случае, если внутриглазное давление остается неконтролируемым. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут включать аллергию на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Препарат может влиять на результаты следующих лабораторных анализов:

- препарат может снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови;

- лечение препаратом следует прекратить перед проведением лабораторного обследования с целью оценки функции паращитовидных желез;

препарат способен повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке крови.

Беременность

Лекарственное средство противопоказано применять беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его применение необходимо прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Нет данных по применению препарата МИКАРДИСПЛЮС беременным.

Эпидемиологические доказательства риска тератогенности после применения ингибиторов во время I триместра беременности не окончательные; однако небольшое увеличение риска нельзя исключать.

Пока не будет считаться целесообразной терапия антагонистами рецепторов ангиотензина II, пациентов, планирующих беременность, следует перевести на прием альтернативных антигипертензивных препаратов, которые имеют установленный профиль безопасности по применению во время беременности. При установлении беременности прием антагонистов рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и в случае необходимости начать альтернативную терапию.

Лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II во время II и III триместра беременности вызывает фетотоксичность у людей (ослабление почечной функции, олигогидрамнион, задержка окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). В случае применения антагонистов рецепторов ангиотензина II со II триместра беременности рекомендуется проводить ультразвуковую проверку функции почек и состояния черепа плода. За младенцами, матери которых принимали антагонисты рецепторов ангиотензина II, следует установить тщательное наблюдение на наличие артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Ограниченный опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности, особенно в течение I триместра.

Гидрохлортиазид проникает сквозь плацентарный барьер. Учитывая фармакологический механизм действия гидрохлоротиазида, применение препарата во время II и III триместров может нарушить перфузию плод-плацента и привести к таким внутриутробным и неонатальным эффектам, как желтуха, нарушение электролитного равновесия у плода и тромбоцитопения.

Гидрохлортиазид не следует применять при отеках, артериальной гипертензии, обусловленных беременностью, или позднем токсикозе из-за риска уменьшения объема плазмы и плацентарной гипоперфузии без положительного эффекта на течение заболевания.

Гидрохлортиазид не следует применять при значительной артериальной гипертензии беременным, за исключением редких случаев, когда невозможно применить другое лечение.

Кормление грудью

Поскольку отсутствует информация о применении препарата МИКАРДИСПЛЮС во время кормления грудью, не рекомендуется принимать препарат в период кормления грудью; и следует отдать предпочтение альтернативной терапии с применением препаратов с лучше изученным профилем безопасности, особенно при кормлении новорожденных или недоношенных детей.

Гидрохлортиазид в незначительных количествах выделяется с грудным молоком. Тиазиды в высоких дозах, вызывая интенсивный диурез, могут подавлять образование грудного молока. В случае применения препарата МИКАРДИСПЛЮС в период кормления грудью, следует принимать самые низкие возможные дозы.

Фертильность

Доклинические исследования не выявили влияния телмисартана и гидрохлортиазида на фертильность мужчин и женщин.

При управлении автомобилем и другими механизмами необходимо принимать во внимание, что при антигипертензивной терапии препаратом МИКАРДИСПЛЮС может возникать головокружение или сонливость.

Дозировка

МИКАРДИСПЛЮС назначается пациентам, у которых артериальное давление недостаточно поддается контролю при применении отдельно телмисартана. Перед переходом на МИКАРДИСПЛЮС следует определить дозу каждого из компонентов. Может быть рассмотрена непосредственная замена монотерапии на фиксированные комбинации.

МИКАРДИСПЛЮС 40 мг/12,5 мг можно назначать один раз в сутки пациентам, у которых артериальное давление недостаточно поддается контролю при применении таблеток МИКАРДИС

40 мг.

МИКАРДИСПЛЮС 80 мг/12,5 мг можно назначать один раз в сутки пациентам, у которых артериальное давление недостаточно поддается контролю при применении таблеток МИКАРДИС

80 мг.

Особые группы больных.

Пациенты с нарушениями функций почек. Рекомендуется проводить периодический мониторинг функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функций печени. Для пациентов со слабыми и умеренными нарушениями функции печени суточная доза препарата МИКАРДИСПЛЮС не должна превышать дозу

40 мг/12,5 мг. МИКАРДИСПЛЮС не назначают пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. Следует с осторожностью назначать тиазиды пациентам с нарушениями функции печени (см. Раздел «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Способ применения.

Следует принимать МИКАРДИСПЛЮС перорально один раз в сутки, запивая жидкостью, независимо от приема пищи.

Меры безопасности перед применением лекарственного средства.

МИКАРДИСПЛЮС следует хранить в запаянном блистере из-за гигроскопических свойств таблетки. Таблетки необходимо вынимать из блистера непосредственно перед применением.

Дети.

Не установлена безопасность и эффективность применения препарата МИКАРДИСПЛЮС детям (в возрасте до 18 лет).

Информация о передозировке телмисартаном людей ограничена. Степень удаления гидрохлоротиазида путем гемодиализа неизвестна.

Симптомы.

Наиболее вероятными ожидаемыми проявлениями передозировки телмисартана являются артериальная гипотензия и тахикардия; также наблюдались брадикардия, головокружение, рвота, повышение креатинина сыворотки крови и острая почечная недостаточность. Передозировка гидрохлоротиазидом связана со снижением электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия) и обезвоживанием вследствие чрезмерного диуреза. Самыми распространенными признаками и симптомами передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может привести к спазму мышц и/или к обострению сердечной аритмии, связанные с одновременным применением препаратов дигиталиса или определенных антиаритмических препаратов.

Лечение. Телмисартан не удаляется с помощью гемодиализа. Следует осуществлять тщательный мониторинг состояния пациентов. Лечение при возникновении симптомов передозировки должно быть симптоматическим и поддерживающим. Терапия зависит от времени приема таблетки и тяжести симптомов. Поддерживающие мероприятия включают индукцию рвоты и/или промывание желудка. При лечении передозировки может быть полезным применение активированного угля. Следует проводить мониторинг уровня электролитов и креатинина. При возникновении артериальной гипотензии пациента следует положить на спину и оказать помощь с применением солевых и объемных растворов.

Характеристика профиля безопасности. Побочной реакцией, которая наблюдалась часто, было головокружение. Серьезный ангионевротический отек возможен редко (≥1/10000 - < 1/1000).

В целом частоту сообщений о побочных реакциях для препарата МИКАРДИСПЛЮС можно сравнить с количеством сообщений для телмисартана отдельно в ходе рандомизированного контролируемого испытания с привлечением 1471 пациента, которые получали комбинацию телмисартана и гидрохлортиазида (835 пациентов) или телмисартан самостоятельно (636 пациентов). Количество побочных эффектов не является дозозависимым и не имеет взаимосвязи с полом, возрастом или расой пациентов.

Характеристика побочных реакций.

В соответствии с классом системы органов ниже приведены побочные реакции, выявленные в ходе клинических испытаний комбинации телмисартана и гидрохлортиазида, которые наблюдались чаще по сравнению с плацебо. Побочные реакции, которые не наблюдались в ходе клинических испытаний, но ожидаются во время лечения препаратом МИКАРДИСПЛЮС и базируются на опыте применения телмисартана или гидрохлоротиазида отдельно, также приведены ниже в отдельных подразделах.

Побочные реакции указаны по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - <1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100), редко (≥1/10000 - < 1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (нельзя установить из имеющихся данных). Побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазии:

редко - бронхит, фарингит, синусит.

Со стороны иммунной системы:

редко - усиление или активация системной красной волчанки1.

Нарушение обмена веществ:

нечасто - гипокалиемия;

редко - гиперурикемия, гипонатриемия.

Со стороны психики:

нечасто - тревога;

редко - депрессия.

Со стороны нервной системы:

часто - головокружение;

нечасто - синкопе, парестезия;

редко - бессонница, нарушение сна.

Со стороны органов зрения:

редко - нарушение зрения, преходящая нечеткость зрения.

Со стороны вестибулярного аппарата:

нечасто - вертиго.

Со стороны сердца:

нечасто - тахикардия, аритмия.

Со стороны сосудов:

нечасто - артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы:

нечасто - диспноэ;

редко - респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и отек легких).

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

нечасто - диарея, сухость во рту, метеоризм;

редко - абдоминальная боль, запор, диспепсия, рвота, гастрит.

Гепатобилиарные нарушения:

редко - нарушение функции печени/расстройства функции печени2.

Со стороны кожных покровов и подкожной клетчатки:

редко - ангионевротический отек (также с летальным исходом), эритема, зуд, сыпь, повышение потоотделения, крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

нечасто - боль в спине, судороги мышц, миалгия;

редко - артралгия, судороги икроножных мышц, боль в ногах.

Со стороны половой системы:

нечасто - импотенция.

Общие нарушения:

нечасто - боль в грудной клетке;

редко - симптомы, подобные гриппу, боль.

Лабораторные данные:

нечасто - повышение уровня мочевой кислоты в крови;

редко - повышение уровня креатинина, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня энзимов печени.

1 на основе постмаркетингового периода.

2 См. раздел «Побочные реакции. Описание отдельных побочных реакций».

Дополнительная информация относительно индивидуальных компонентов.

Побочные реакции, которые наблюдались при применении отдельных компонентов, могут быть потенциальными побочными реакциями при применении препарата МИКАРДИСПЛЮС, даже если они не наблюдались в ходе клинических испытаний.

Телмисартан.

Побочные реакции возникали с одинаковой частотой среди пациентов, принимавших плацебо и телмисартан. Ниже приведены дополнительные побочные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических исследований по монотерапии телмисартаном при артериальной гипертензии или у пациентов в возрасте от 50 лет с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Инфекции и инвазии:

нечасто - инфекция верхних отделов дыхательных путей, инфекция мочеполового тракта (включая цистит);

редко - сепсис, в т.ч. с летальным исходом3.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем:

нечасто - анемия;

редко - эозинофилия, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы:

редко - гиперчувствительность, анафилактические реакции.

Нарушение обмена веществ:

нечасто - гиперкалиемия;

редко - гипокалиемия (у диабетических пациентов).

Со стороны сердца:

нечасто - брадикардия.

Со стороны нервной системы:

неизвестно - сонливость.

Со стороны дыхательной системы:

нечасто - кашель;

очень редко - интерстициальное заболевание легких3;

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

редко - дискомфорт в желудке.

Со стороны кожных покровов и подкожной клетчатки:

редко - экзема, медикаментозный дерматит, токсический дерматит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

редко - артроз, боль в сухожилиях.

Со стороны мочевыделительной системы:

нечасто - почечная недостаточность (включая острую почечную недостаточность).

Общие нарушения:

нечасто - астения.

Лабораторные данные:

редко - снижение уровня гемоглобина.

3 См. раздел «Побочные реакции. Описание отдельных побочных реакций».

Гидрохлортиазид.

Гидрохлортиазид может вызвать или усилить гиповолемию, которая может привести к электролитному дисбалансу (см. раздел «Особенности применения»).

Ниже приведены побочные реакции, возникавшие с неизвестной частотой при монотерапии гидрохлортиазидом.

Инфекции и инвазии:

неизвестно - сиаладенит.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем:

неизвестно - апластическая анемия, гемолитическая анемия, угнетение функции костного мозга, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы:

неизвестно - анафилактические реакции, анафилактический шок, гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы:

неизвестно-потеря контроля над диабетом, снижение глюкозотолерантности, что может обусловить манифестацию латентного сахарного диабета.

Нарушение обмена веществ:

неизвестно - анорексия, потеря аппетита, электролитный дисбаланс, гиперхолестеролемия, гипергликемия, гиповолемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, гипохлоремический алкалоз, что может индуцировать печеночную энцефалопатию или печеночную кому (что вероятно для пациентов с циррозом печени), гиперурикемия, что может провоцировать подагрические приступы у пациентов с асимптомным течением заболевания.

Со стороны психики:

неизвестно - беспокойство, дезориентация, сонливость, нервозность, изменения настроения.

Со стороны нервной системы:

неизвестно - легкое головокружение, головная боль, судороги, спутанность сознания.

Со стороны органа зрения:

не известно - ксантопсия, острая миопия, острая закрытоугольная глаукома.

Со стороны сосудов:

неизвестно - некротический васкулит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

неизвестно - панкреатит, дискомфорт в желудке, ощущение жажды, тошнота.

Гепатобилиарные нарушения:

неизвестно - гепатоцеллюлярная желтуха, холестатическая желтуха, холецистит.

Со стороны кожных покровов и подкожной клетчатки:

неизвестно - синдром, подобный красной волчанке, реакции фоточувствительности, кожный васкулит, токсический эпидермальный некролиз, пурпура, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

неизвестно - слабость.

Со стороны мочевыделительной системы:

неизвестно - интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, глюкозурия, почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивных органов и молочных желез:

неизвестно - половые расстройства.

Общие нарушения:

неизвестно - лихорадка.

Лабораторные данные:

неизвестно - повышение уровня триглицеридов.

Описание отдельных побочных реакций.

Нарушение функции печени/расстройства функции печени. Большинство случаев нарушения функции печени/расстройства функции печени, о которых сообщалось в постмаркетинговый период при применении телмисартана, наблюдались у пациентов японской национальности. Последние более склонны к этим побочным реакциям.

Сепсис. В ходе исследования PRoFESS среди пациентов, принимавших телмисартан, наблюдался более высокий уровень случаев сепсиса, чем среди тех, кто получал плацебо. Это может быть как случайностью, так и признаком процесса, суть которого пока неизвестна.

Интерстициальное заболевание легких. О случаях интерстициального заболевания легких, связанного с приемом телмисартана, сообщалось в ходе постмаркетингового применения. Однако не было установлено причинно-следственной связи.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 таблеток в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия/Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG, Germany

или

Берингер Ингельхайм Эллас А.Э., Греция/Boehringer Ingelheim Ellas A.E., Greece.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм на Рейне, Германия/Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany

или

5-й км Пайаниа-Маркопоуло, Коропи Аттики 19400, Греция/5th km Paiania-Markopoulo, Koropi Attiki 19400, Greece.