Метронидазол раствор для инфузий 0,5 % контейнер 100 мл

действующее вещество: метронидазол;

100 мл раствора содержат метронидазола 500 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или бледно-желтого цвета раствор.

Антибактериальные средства для системного применения. Производные имидазола. Код АТХ J01X D01.

Фармакодинамика.

Метронидазол — это стабильное соединение, способное проникать в микроорганизмы. В анаэробных условиях метронидазол образует с микробной пируват-фередоксин-оксидоредуктазой нитрозорадикалы путем окисления фередоксина и флаводоксина. Нитрозорадикалы образуют продукты присоединения с основными парами ДНК, что приводит к разрыву цепей ДНК и гибели клеток.

Минимальная ингибирующая концентрация (MIC) установлена EUCAST (Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности). Границы, отделяющие чувствительные организмы (S) от резистентных (R), следующие:

• грамположительные анаэробы (S: ≤ 4 мг/мл, R: > 4 мг/мл);
• грамотрицательные анаэробы (S: ≤ 4 мг/мл, R: > 4 мг/мл).

Перечень чувствительных и резистентных микроорганизмов

(По данным Центрального управления по оценке данных о резистентности системных антибиотиков, Германия, январь 2011 года)

Обычно чувствительные штаммы

Анаэробы: Bacteroides fragilis, Clostridium difficile1, Clostridium perfringens1,2, Fusobacterium spp.1, Peptoniphilus spp.1, Peptostreptococcus spp.1, Porphyromonas spp.1, Prevotella spp., Veillonella spp.1

Другие микроорганизмы: Entamoeba histolytica1, Gardnerella vaginalis1, Giardia lamblia1, Trichomonas vaginalis1

Штаммы, для которых приобретенная чувствительность может представлять проблему

Грамнегативные аэробы: Helicobacter pylori.

Естественно резистентные микроорганизмы

Все облигатные аэробы.

Грамположительные микроорганизмы: Enterococcus spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp.

Грамнегативные микроорганизмы: Enterobacteriaceae, Haemophilus spp.

1 На момент публикации этой информации доступных данных не существовало. В первичной литературе приведены вероятные стандартные референтные ссылки и терапевтические рекомендации относительно чувствительности соответствующих штаммов.

2 Можно применять только пациентам с аллергией на пенициллин.

Механизмы резистентности к метронидазолу

Механизмы резистентности к метронидазолу до сих пор исследованы лишь частично.

Резистентность к метронидазолу Helicobacter pylori вызвана мутациями генов, кодирующих НАДФН-нитроредуктазу. Эти мутации приводят к обмену аминокислот, что вызывает неактивность ферментов. Таким образом, этап активации метронидазола активным нитрозорадикалом не происходит.

Штаммы Bacteroides резистентны к метронидазолу благодаря генам, кодирующим нитроимидазолредуктазы, которые превращают нитроимидазолы в аминоимидазолы, в результате чего образование антибактериально эффективных нитрозорадикалов ингибируется.

Существует полная перекрестная резистентность между метронидазолом и другими нитроимидазольными производными (тинидазолом, орнидазолом, ниморазолом).Распространенность приобретенной резистентности отдельных штаммов может меняться в зависимости от региона и времени. Поэтому необходимо использовать местные данные, особенно для эффективного лечения тяжелых инфекций. В случае сомнений относительно эффективности метронидазола, связанных с местной резистентностью, следует воспользоваться советом эксперта. Необходимо установить микробиологический диагноз, включая определение штаммов микроорганизмов и их чувствительность к метронидазолу, особенно в случае тяжелой инфекции или неэффективности лечения.Фармакокинетика. ВсасываниеПоскольку метронидазол вводят внутривенно, его биодоступность составляет 100 %.РаспределениеМетронидазол после введения широко метаболизируется в тканях организма. Метронидазол обнаружен в большинстве тканей и жидкостей организма, включая желчь, кости, церебральный абсцесс, спинномозговую жидкость, печень, слюну, семенную жидкость и вагинальный секрет, где достигаются концентрации, близкие к концентрации в плазме крови. Он также проникает через плаценту и в материнское молоко в концентрациях, эквивалентных концентрациям в сыворотке крови. Связывание с протеинами составляет менее 20 %, видимый объем распределения составляет 36 литров.БиотрансформацияМетронидазол метаболизируется в печени путем окисления боковых цепей и образования глюкуронида. Его метаболиты включают продукт кислотного окисления, гидроксильное производное и глюкуронид. Основной метаболит в сыворотке крови — гидроксилированный метаболит, а основной метаболит в моче — кислотный.ВыведениеПримерно 80 % вещества выводится с мочой, из них менее 10 % — в неизмененной форме. Небольшое количество выводится печенью. Период полувыведения составляет примерно 8 (6–10) часов.Педиатрическая популяцияСм. раздел «Способ применения и дозы».Характеристики в специальных группах пациентовПочечная недостаточность задерживает выделение лишь в незначительной степени.При тяжелых заболеваниях печени следует ожидать задержки плазменного клиренса и удлинения периода полувыведения из сыворотки крови (до 30 часов).

Лечение и профилактика инфекций, вызванных микроорганизмами, чувствительными к метронидазолу (в основном анаэробными бактериями).

Метронидазол показан взрослым и детям по следующим показаниям:

• инфекции центральной нервной системы (ЦНС) (включая абсцесс мозга, менингит);
• инфекции легких и плевры (включая некротизирующую пневмонию, аспирационную пневмонию, абсцесс легких);
• эндокардит;
• инфекции желудочно-кишечного тракта и брюшной полости (включая перитонит, абсцесс печени, инфекции после операций на толстой или прямой кишке, гнойные поражения абдоминальной или тазовой полости);
• гинекологические инфекции (включая эндометрит после гистерэктомии или кесарева сечения, родовую лихорадку, септический аборт);
• инфекции ЛОР-органов и ротовой полости (включая ангину Симановского-Плаута-Винсента);
• инфекции костей и суставов (включая остеомиелит);
• газовая гангрена;
• септицемия с тромбофлебитом.

При смешанных аэробных и анаэробных инфекциях следует применять дополнительно к препарату Метронидазол соответствующие антибиотики для лечения аэробных инфекций.

Профилактическое применение всегда показано перед операциями с высоким риском анаэробных инфекций (перед гинекологическими и интраабдоминальными операциями).

При применении метронидазола следует учитывать национальные и международные рекомендации по надлежащему применению антимикробных препаратов.

Повышенная чувствительность к метронидазолу, другим препаратам с подобным химическим строением (нитроимидазолы) или к любому другому компоненту препарата.

Амиодарон

При одновременном применении метронидазола и амиодарона сообщалось об удлинении интервала QT и torsade de pointes. При применении амиодарона в комбинации с метронидазолом может быть целесообразным мониторинг интервала QT на ЭКГ. Пациентам, которые лечатся амбулаторно, следует посоветовать обратиться к врачу при появлении симптомов, которые могут указывать на torsade de pointes, таких как головокружение, учащенное сердцебиение или потеря сознания.

Барбитураты

Фенобарбитал может усиливать печеночный метаболизм метронидазола, снижая период его полувыведения из плазмы крови до 3 часов.

Бусульфан

Одновременное применение метронидазола может значительно повышать плазменную концентрацию бусульфана. Механизм их взаимодействия не описан. Из-за потенциального риска тяжелой токсичности и летального исхода, связанного с ростом плазменного уровня бусульфана, следует избегать его одновременного применения с метронидазолом.

Карбамазепин

Метронидазол может угнетать метаболизм карбамазепина и вследствие этого повышать его плазменную концентрацию.

Циметидин

Одновременное применение циметидина в отдельных случаях может уменьшать выведение метронидазола и, соответственно, приводить к росту концентрации последнего в сыворотке крови.

Контрацептивы

Некоторые антибиотики в отдельных случаях могут снижать эффективность пероральных контрацептивов, влияя на бактериальный гидролиз стероидных конъюгатов в кишечнике и таким образом снижая повторное всасывание неконъюгированных стероидов, в результате чего плазменный уровень активных стероидов снижается. Это необычное взаимодействие может наблюдаться у женщин с высоким уровнем выделения стероидных конъюгатов с желчью. Известные случаи неэффективности пероральных контрацептивов были связаны с применением различных антибиотиков, включая ампициллин, амоксициллин, тетрациклины, а также метронидазол.

Производные кумарина

Одновременное применение метронидазола может усиливать антикоагулянтный эффект производных кумарина и повышать риск кровотечения вследствие снижения деградации в печени. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянтов.

Циклоспорин

При одновременном лечении циклоспорином и метронидазолом существует риск роста сывороточных концентраций циклоспорина. Необходим частый мониторинг уровня циклоспорина и креатинина.

Дисульфирам

Одновременное применение дисульфирама может вызвать спутанность сознания или даже психотические реакции. Комбинации этих препаратов необходимо избегать.

Фторурацил

Метронидазол угнетает метаболизм фторурацила при их одновременном применении, то есть плазменные концентрации фторурацила возрастают.

Литий

При одновременном применении метронидазола с солями лития следует соблюдать осторожность, поскольку во время терапии метронидазолом наблюдалась повышенная сывороточная концентрация лития.

Микофенолата мофетил

Вещества, изменяющие желудочно-кишечную флору (например, антибиотики), могут снижать оральную биодоступность препаратов микофеноловой кислоты. Во время терапии противоинфекционными средствами рекомендуется тщательный клинический и лабораторный мониторинг для выявления уменьшения иммуносупрессивного эффекта микофеноловой кислоты.

Фенитоин

Метронидазол ингибирует метаболизм фенитоина при одновременном применении, то есть плазменная концентрация фенитоина снижается. С другой стороны, эффективность метронидазола снижается при одновременном применении с фенитоином.

Такролимус

Одновременное применение метронидазола может приводить к росту концентрации такролимуса в крови. Предположительно, угнетение печеночного метаболизма такролимуса происходит с помощью CYP 3A4. Следует часто проверять уровень такролимуса в крови и функцию почек и соответственно корректировать дозировку, особенно после начала отмены терапии метронидазолом пациентам, стабилизированным на режиме приема такролимуса.

Алкоголь

Во время терапии метронидазолом следует избегать употребления алкогольных напитков из-за возможности развития побочных реакций, таких как головокружение и тошнота (дисульфирамоподобный эффект).

Пациентам с тяжелыми поражениями печени, нарушением гемопоэза (включая гранулоцитопению) метронидазол следует применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Из-за риска ухудшения состояния метронидазол следует применять пациентам с активными или хроническими тяжелыми расстройствами периферической или ЦНС только в том случае, если ожидаемая польза значительно превышает потенциальный риск.

У пациентов, получавших лечение метронидазолом, зафиксированы судорожные припадки и периферическая нейропатия, последняя характеризовалась онемением или парестезией конечностей. Появление неврологической патологии требует срочной оценки соотношения польза/риск для продолжения терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

В случае тяжелых реакций гиперчувствительности (включая анафилактический шок (см. раздел «Побочные реакции») лечение метронидазолом необходимо немедленно прекратить, а квалифицированные медицинские работники должны начать общую неотложную терапию.

Тяжелая персистирующая диарея, появляющаяся во время лечения или в течение последующих недель, может быть следствием псевдомембранозного колита (во многих случаях вызванного Clostridium difficile) (см. раздел «Побочные реакции»). Это заболевание кишечника, вызванное антибиотиками, может угрожать жизни и требует немедленного соответствующего лечения. Нельзя принимать препараты, угнетающие перистальтику.

Продолжительность лечения метронидазолом или препаратами, содержащими другие нитроимидазолы, не должна превышать 10 дней. Только в особых случаях при острой необходимости период лечения можно продлить при соответствующем клиническом и лабораторном мониторинге. Повторную терапию следует максимально ограничить отдельными случаями. Необходимо четко соблюдать эти ограничения, поскольку нельзя исключать возможную мутагенную активность метронидазола из-за повышения частоты развития определенных опухолей, что было зафиксировано в исследованиях на животных.

Длительная терапия метронидазолом может быть связана с угнетением костного мозга, что может приводить к нарушениям гемопоэза (см. раздел «Побочные реакции»). При длительном применении следует тщательно контролировать количество клеток крови.

Особые предостережения в отношении некоторых компонентов препарата

Это лекарственное средство содержит 790 мг/дозу натрия. Следует быть осторожным при применении пациентам, которые применяют натрий-контролируемую диету.

Гепатотоксичность у пациентов с синдромом Коккейна

У пациентов с синдромом Коккейна наблюдались случаи стремительного развития тяжелой гепатотоксичности/острой печеночной недостаточности, в том числе с летальным исходом, при приеме препаратов, содержащих метронидазол, предназначенных для системного применения.

Пациентам этой группы метронидазол не следует применять, за исключением случаев, когда считается, что польза превышает риск, и только при условии отсутствия какого-либо альтернативного лечения.

Контроль функции печени следует проводить непосредственно перед началом применения препарата, в течение его применения и после завершения лечения препаратом до возвращения показателей функции печени к норме или к исходным значениям. Если во время применения препарата анализы функции печени демонстрируют заметно повышенные показатели, то применение препарата следует прекратить. Пациентам с синдромом Коккейна следует порекомендовать в случае появления любых симптомов возможного нарушения функции печени немедленно сообщить об этом своему врачу и прекратить прием метронидазола (см. раздел «Побочные реакции»).

Влияние на лабораторные показатели

Метронидазол влияет на результаты энзиматически-спектрофотометрического определения аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), триглицеридов и глюкозогексокиназы, снижая их значение (возможно, до нуля).

Метронидазол имеет высокие значения поглощения при длине волны, на которой определяют никотинамидадениндинуклеотид (NADH). Поэтому при измерении NADH методом постоянного потока, основанным на определении конечной точки снижения восстановленного NADH, метронидазол может маскировать повышенные концентрации печеночных ферментов. Могут отмечаться необычно низкие концентрации печеночных ферментов, включая нулевые значения.

Контрацепция у мужчин и женщин

См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Беременность

Безопасность применения метронидазола в период беременности изучена недостаточно. В частности, сообщения о его применении на ранних сроках беременности противоречивы. Некоторые исследования выявили повышение частоты пороков развития. В исследованиях на животных не выявлено тератогенных эффектов метронидазола.

В течение I триместра беременности метронидазол следует применять только для лечения тяжелых инфекций, угрожающих жизни, при отсутствии более безопасной альтернативы. В течение II и III триместров беременности метронидазол можно также применять для лечения инфекций, если ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода.

Период кормления грудью

Поскольку метронидазол экскретируется в материнское молоко, во время лечения следует прекратить кормление грудью. Кормление грудью следует возобновлять не ранее, чем через 2–3 дня после окончания терапии, поскольку метронидазол имеет удлиненный период полувыведения.

Фертильность

Доклинические исследования указывают на потенциальное негативное влияние метронидазола на мужскую репродуктивную систему только в том случае, если вводятся высокие дозы, значительно превышающие максимальную рекомендуемую дозу для человека.

Даже при соблюдении рекомендуемого режима применения метронидазол может влиять на скорость реакции и, таким образом, ухудшать способность управлять автотранспортом и механизмами. Это влияние в основном проявляется в начале лечения или при совместном употреблении алкоголя.

Дозу лекарственного средства необходимо корректировать в соответствии с индивидуальной реакцией пациента на лечение, его возрастом и массой тела, а также типом и тяжестью заболевания.

Следует соблюдать нижеуказанные указания по дозировке:

Взрослые и подростки

Лечение анаэробных инфекций

Обычная разовая доза составляет 1500 мг (300 мл) в первый день лечения, в последующие дни назначать разовую дозу 1000 мг (200 мл).

Альтернативная схема: 500 мг (100 мл) каждые 8 часов. При наличии медицинских показаний в начале лечения можно назначить нагрузочную дозу 15 мг/кг массы тела. Продолжительность лечения зависит от его эффективности. В большинстве случаев достаточным будет 7-дневный курс. При наличии клинических показаний лечение можно продолжить.

Профилактика послеоперационной инфекции, вызванной анаэробными бактериями

500 мг, введение закончить примерно за 1 час перед операцией. Дозу вводить повторно через 8 и 16 часов.

Дети

Лечение анаэробных инфекций

• Дети в возрасте от 8 недель до 12 лет: обычная суточная доза 20–30 мг/кг/сутки однократно или по 7,5 мг/кг каждые 8 часов. Суточную дозу можно увеличить до 40 мг/кг в зависимости от тяжести инфекции.
• Дети в возрасте до 8 недель: 15 мг/кг 1 раз в сутки или по 7,5 мг/кг каждые 12 часов.

У новорожденных с гестационным возрастом до 40 недель в течение первой недели жизни может происходить накопление метронидазола, поэтому через несколько дней лечения желательно провести контроль концентрации метронидазола в сыворотке крови.

Продолжительность лечения обычно составляет 7 суток.

Профилактика послеоперационной инфекции, вызванной анаэробными бактериями

• Дети до 12 лет: 20–30 мг/кг массы тела однократно за 1–2 часа до операции.
• Новорожденные с гестационным возрастом до 40 недель: 10 мг/кг однократно перед операцией.

Пациенты с почечной недостаточностью

Нет необходимости в снижении дозы (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациентам, находящимся на гемодиализе, обычная доза метронидазола должна быть назначена в день диализа после проведения процедуры для предупреждения выведения метронидазола во время гемодиализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Поскольку при тяжелой печеночной недостаточности период полувыведения метронидазола из сыворотки крови удлиняется, а плазменный клиренс задерживается, таким пациентам необходимы более низкие дозы (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способ введения

Применять внутривенно. Содержимое 1 бутылки следует вводить внутривенно медленно, то есть максимум 100 мл вводить не менее 20 минут, а обычно в течение 1 часа. Метронидазол можно разводить в 0,9 % растворе натрия хлорида или в 5 % растворе глюкозы. Антибиотики, назначаемые одновременно, следует вводить отдельно.

Дети.

Применять детям с первых дней жизни.

Симптомы: при передозировке могут возникнуть побочные реакции, описанные в разделе «Побочные реакции».

Лечение: не существует специфического лечения или антидота, который можно было бы применить в случае тяжелой передозировки метронидазола. В случае необходимости метронидазол можно эффективно выводить путем гемодиализа.

Побочные реакции в основном связаны с длительным применением лекарственного средства или применением высоких доз. Чаще всего наблюдаются тошнота, изменение вкуса и риск нейропатии в случае длительного применения.

Частота побочных реакций определена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1/1000–<1/100), редко (≥1/10000–<1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена согласно имеющимся данным).

Инфекции и инвазии. Часто: суперинфекции, вызванные Candida (например, генитальные инфекции). Редко: псевдомембранозный колит, который может возникать во время или после терапии и проявляется в форме тяжелой персистирующей диареи. Подробное описание неотложного лечения приведено в разделе «Особенности применения».

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Очень редко: во время лечения метронидазолом снижается количество лейкоцитов и тромбоцитов (гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения и тромбоцитопения) (см. раздел «Особенности применения»). Частота неизвестна: лейкопения, апластическая анемия.

Со стороны иммунной системы. Редко: тяжелые реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию вплоть до анафилактического шока; тяжелые кожные реакции (см. ниже «Со стороны кожи и подкожной клетчатки»). Тяжелые реакции требуют неотложного лечения. Частота неизвестна: легкие и умеренные реакции гиперчувствительности, в т. ч. кожные реакции (см. ниже «Со стороны кожи и подкожной ткани»), ангионевротический отек.

Со стороны метаболизма и нарушения питания. Частота неизвестна: анорексия.

Со стороны психики. Очень редко: психотические расстройства, состояние спутанности сознания, галлюцинации. Частота неизвестна: депрессия.

Со стороны нервной системы. Очень редко: энцефалопатия, головная боль, возбуждение, сонливость, головокружение, нарушение зрения и подвижности, головокружение, атаксия, дизартрия, судороги. Частота неизвестна: сонливость или бессонница, миоклонус, судорожные припадки, периферическая нейропатия, проявляющаяся в виде парестезии, боли, чувства тяжести и покалывания в конечностях, асептический менингит. При появлении судорог или признаков периферической нейропатии следует немедленно сообщить врачу (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны органов зрения. Очень редко: расстройства зрения, диплопия, миопия. Частота неизвестна: глазодвигательный криз, нейропатия/неврит зрительного нерва.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Редко: изменения на ЭКГ, такие как уплощение зубца T.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Частота неизвестна: рвота, тошнота, диарея, глоссит и стоматит, отрыжка с горьким вкусом, боль и чувство тяжести в эпигастральной области, металлический привкус во рту, обложенный язык. Дисфагия (вызванная центральным нервным действием метронидазола).

Со стороны гепатобилиарной системы. Очень редко: аномальные значения печеночных ферментов и билирубина, гепатит, желтуха, панкреатит.

У пациентов с синдромом Коккейна сообщалось о случаях тяжелой необратимой гепатотоксичности/острой печеночной недостаточности, включая случаи с летальными исходами с очень быстрым течением после начала системного применения метронидазола (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожной ткани. Очень редко: аллергические кожные реакции, включая зуд, крапивницу, синдром Стивенса — Джонсона. Частота неизвестна: токсический эпидермальный некролиз. Две последние реакции требуют немедленного лечения. Частота неизвестна: мультиформная эритема.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани. Очень редко: артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы. Нечасто: темный цвет мочи (из-за выделения метаболита метронидазола).

Общие расстройства и нарушения в месте введения. Частота неизвестна: раздражение вен (до тромбофлебита) после внутривенного введения, общая слабость, лихорадка.

Частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей такие же, как у взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях, возникших после регистрации лекарственного средства, очень важны. Это позволяет постоянно наблюдать за соотношением пользы/риска при применении лекарственного средства. Работники системы здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Неиспользованное лекарственное средство, которое осталось, необходимо уничтожить.

Несовместимость.

Метронидазол для внутривенных вливаний не рекомендуется смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

По 100 мл препарата в контейнерах. По 1 контейнеру в пленке в коробке.

По рецепту.

Евролайф Хелткеар Пвт. Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Хашра № 520, Бхагванпур, Рурки, Харидвар, Уттаракханд, Индия.

Заявитель.

Ананта Медикеар Лтд.

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя.

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Империал Варф, Таунмед Роад, Фулхэм, Лондон, Великобритания.