Инструкция Левицитам 250 таблетки покрытые пленочной оболочкой 250 мг блистер №60

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

Левицитам 250

(Левицитам 250)

Левицитам 500

(Levicitam 500)

Состав:

действующее вещество: леветирацетам;

1 таблетка содержит леветирацетам 250 мг или 500 мг;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, коповедон, кросповидон, крахмал кукурузный прежелатинизированный, магния стеарат, покрытие для нанесения оболочки Opadry II White (полиэтиленгликоль, спирт поливиниловый, тальк, титана диоксид).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки 250 мг или 500 мг – таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоэпилептические средства. Леветирацетам. Код ATХ N03A Х14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Леветирацетам – производное пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида) – по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств. Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен, но установлено, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. На основании проведенных исследований in vitro и in vivo предполагают, что леветирацетам не изменяет основных характеристик нервной клетки и нормальной нейротрансмиссии. Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональные уровни Са2+ путем частичного угнетения тока через Са2+ каналы N-типа и снижение высвобождения Са2+ из интранейронального депо. Он также частично нивелирует угнетение ГАМК- и глицин-регулируемого тока, обусловленное действием цинка и β-карболинами. Кроме того, в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2А, участвующий в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Родство леветирацетама и соответствующих аналогов к белку синаптических везикул 2А коррелировало с мощностью их противосудорожного действия в моделях аудиогенной эпилепсии у мышей. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично объяснить механизм противоэпилептического действия препарата.

Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей парциальных и первично генерализованных приступов у животных, не вызывая судорожного эффекта. Основной метаболит неактивен.

Активность препарата подтверждена в отношении как фокальных, так и генерализованных эпилептических приступов (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция).

Фармакокинетика.

Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика носит линейный характер, не зависит от времени и характеризуется низкой меж- и интрасубъектной изменчивостью. После повторного применения препарата клиренс не меняется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики подобен здоровым добровольцам и больным эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию уровни препарата в плазме крови можно предположить исходя из пероральной дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому мониторировать плазменные уровни леветирацетама нет необходимости.

У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата в слюне и плазме (соотношение концентраций в слюне/плазме колебалось от 1 до 1,7 таблеток и через 4 ч после приема орального раствора).

Всасывание. После перорального применения леветирацетам хорошо абсорбируется из пищеварительного тракта. Степень всасывания леветирацетама не зависит от дозы и времени приема пищи. Биодоступность составляет около 100%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,3 ч после перорального применения леветирацетама в дозе 1000 мг и при однократном применении составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза в сутки) – 43 мкг/мл. Равновесная концентрация достигается через 2 сут при двукратном применении препарата.

Деление. Данных по распределению препарата в тканях человека нет. Связывание леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы крови составляет менее 10%. Объем распределения (Vd) составляет примерно 0,5-0,7 л/кг, что примерно равно общему объему воды в организме.

Метаболизм. Метаболизм леветирацетама в организме человека незначителен. Основной путь метаболизма (24% дозы) – ферментный гидролиз ацетамидной группы. Образование основного фармакологически неактивного метаболита (ucb L057) происходит без участия цитохрома Р450 печени. Гидролиз ацетамидной группы наблюдается в большом количестве клеток, включая клетки крови.

Также были определены два второстепенных метаболита. Один образуется в результате гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% от дозы), второй – вследствие разомкивания пирролидонового кольца (0,9% от дозы).

Другие неопределенные компоненты составляли всего 0,6% от дозы.

Взаимного превращения энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита в условиях in vivo не наблюдалось.

В ходе исследований in vitro леветирацетам и его основной метаболит не подавляли активность основных изоформ цитохрома Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A). Также леветирацетам не ингибирует глюкуронидацию вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или совсем не влиял на конъюгацию этинилэстрадиола или на CYP1A1/2. В высоких концентрациях (680 мкг/мл) леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4, однако в концентрациях, примерно подобных Cmax после повторного применения 1500 мг дважды в сутки, это влияние не было биологически значимым. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами или наоборот маловероятно.

Вывод. Период полувыведения (T1/2) препарата из плазмы крови взрослого человека составляет 7±1 час и не зависит от способа введения и режима дозирования. Средний уровень общего клиренса составляет 0,96 мл/мин/кг. 95% препарата выводится почками (примерно 93% выводится в течение 48 часов). С калом выводится только 0,3% дозы. Кумулятивный вывод с мочой леветирацетама и его основного метаболита составляет соответственно 66% и 24% от дозы в первые 48 часов. Почечный клиренс леветирацетама и неактивного основного метаболита (ucb L057) составляет соответственно 0 , 6 и 4 , 2 мл/мин/кг, что свидетельствует о выведении леветирацетама путем гломерулярной фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах и добавление к гломерулярной фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста период полувыведения увеличивается на 40% и составляет 10-11 часов, что связано с ухудшением функции почек у этой категории пациентов.

(см. раздел «Способ применения и дозы»)

.

Нарушение функции почек.

Видимый общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуется корректировать поддерживающую дозу леветирацетама в соответствии с клиренсом креатинина (см. способ применения и дозы).

У пациентов с анурией в терминальной стадии болезни почек период полувыведения составляет примерно 25 и 3,1 часа соответственно в период между сеансами диализа и во время его проведения. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51% леветирацетама.

Нарушение функции печени.

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс леветирацетама снижается более чем на 50%, но это обусловлено преимущественно снижением почечного клиренса.

Дети 4-12 лет.

После применения разовой дозы (20 мг/кг) у детей, больных эпилепсией, период полувыведения леветирацетама составляет 6 часов. Видимый клиренс составляет 1,43 мл/мин/кг. После повторного перорального применения (20-60 мг/кг/сут) у больных эпилепсией детей (4-12 лет) леветирацетам всасывается быстро. Фармакокинетика леветирацетама у детей носит линейный характер и в пределах доз от 20 до 60 мг/кг/сут Сmax достигается через 0,5-1 час. Период полувыведения составляет около 5 часов. Видимый общий клиренс – 1,1 мл/мин/кг.

Клинические свойства.

Показания

.

Монотерапия (препарат первого выбора) при лечении:

- парциальных приступов с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей в возрасте от 16 лет, у которых впервые диагностирована эпилепсия.

Как дополнительная терапия при лечении:

- парциальных приступов с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей в возрасте от 6 лет, больных эпилепсией;

- миоклонических судорог у взрослых и детей в возрасте от 12 лет, больных ювенильной миоклонической эпилепсией;

- первично генерализованных судорожных (тонико-клонических) приступов у взрослых и детей в возрасте от 12 лет, больных идиопатической генерализованной эпилепсией.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любым компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

.

Препарат не взаимодействует с другими противоэпилептическими препаратами (фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, фенобарбиталом, ламотриджином, габапентином, примидоном). Допускается, что клиренс леветирацетама на 22% выше у детей, принимающих ферментсодержащие противосудорожные средства, однако коррекция дозы не требуется.

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетики пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола и левоноргестрела); эндокринные показатели (уровни лютеинизирующего гормона и прогестерона) не изменяются. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетики дигоксина и варфарина; показатель протромбинового времени остается неизменным. Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Есть данные, что пробенецид (500 мг 4 раза в сутки), блокируя секрецию почечных канальцев, угнетает почечный клиренс основного метаболита леветирацетама, но не самого леветирацетама. Однако концентрации этого метаболита остаются низкими. Ожидается, что другие препараты, которые выводятся активной канальцевой секрецией, также способны снижать почечный клиренс метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид не исследовано, влияние леветирацетама на другие активно секретируемые препараты, например нестероидные противовоспалительные средства, сульфаниламиды и метотрексат, неизвестно. Нет данных о влиянии антацидных препаратов на всасывание леветирацетама. Степень всасывания леветирацетама не меняется в зависимости от приема пищи, но скорость всасывания несколько снижается. Данные о взаимодействии леветирацетама с алкоголем отсутствуют.

Особенности применения.

В случае необходимости прекращения приема препарата отмену рекомендуется проводить постепенно (например, у взрослых и детей с массой тела 50 кг и более – уменьшая разовую дозу на 500 мг дважды в сутки каждые 2-4 недели; у детей с массой тела менее 50 кг – уменьшение разовой дозы должно производиться не более чем на 10 мг/кг массы тела дважды в сутки каждые 2 недели).

Известные в настоящее время данные по применению препарата детям не подразумевают влияния на процессы роста и полового созревания.

Препарат следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста (65 лет); при тяжелых нарушениях функции печени; почечной недостаточности. Поскольку леветирацетам выводится из организма почками, при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью и пожилым пациентам дозу необходимо корректировать в зависимости от уровня клиренса креатинина. Пациентам с тяжелыми нарушениями печеночных функций рекомендуется провести оценку функции почек, прежде чем определять дозу препарата.

У пациентов, получавших лечение противоэпилептическими препаратами (в т.ч. леветирацетамом), отмечали случаи суицида, попыток суицида и суицидальных мыслей.

Метаанализ результатов рандомизированных плацебоконтролированных исследований показал незначительное увеличение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска не изучен. В связи с наличием такого риска пациентов следует контролировать по признакам депрессии и/или суицидальных мыслей и, при необходимости, проводить корректировку лечения.

Пациентам (или их опекунам) следует предупредить о необходимости сообщать врачу о появлении каких-либо симптомов депрессии и суицидальных мыслей.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Результаты исследований на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности леветирацетама. Анализ данных около 1000 женщин из реестров беременных, применявших монотерапию леветирацетамом в течение I триместра беременности, не подтвердил существенного увеличения риска тяжелых аномалий развития, хотя такой риск не может быть полностью исключен. Применение нескольких противоэпилептических средств потенциально увеличивает вероятность возникновения аномалий развития плода по сравнению с монотерапией. Препарат не следует применять в период беременности, за исключением случаев назначения препарата по жизненным показаниям, поскольку необходимо учитывать, что перерывы в проведении противоэпилептической терапии могут привести к ухудшению состояния, а это может нанести вред здоровью как матери, так и плода. Леветирацетам не следует применять также женщинам репродуктивного возраста, не применяющим контрацепцию. Как и при применении других противоэпилептических препаратов, физиологические изменения в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетама. Наиболее выраженное снижение концентрации леветирацетама возможно в ІІІ триместре (до 60% от начальной концентрации до беременности).

Леветирацетам проникает в грудное молоко, поэтому кормление грудью не рекомендовано. Если леветирацетам необходимо применять в период кормления грудью, необходимо взвесить пользу и риск лечения, а также важность кормления грудью.

Воздействие на репродуктивную функцию.

Не выявлено влияния на репродуктивную функцию в исследованиях животных. Потенциальный риск для человека неизвестен, потому что нет доступных клинических данных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований по изучению влияния препарата на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами не проводилось. Из-за возможной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут отмечать сонливость и другие симптомы, связанные с влиянием на ЦНС, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы. Поэтому таким пациентам следует соблюдать осторожность при выполнении работ, требующих повышенной концентрации внимания, например при управлении автомобилем или работе с механизмами.

Способ применения и дозы.

Таблетки принимать внутрь, запивая их достаточным количеством жидкости, независимо от еды. Суточную дозу распределить на 2 одинаковых приема.

Монотерапию у взрослых и детей от 16 лет следует начинать с дозы 500 мг/сут (по 250 мг 2 раза в сутки). Через 2 нед доза может быть увеличена до 1000 мг/сут (по 500 мг 2 раза в сутки). В дальнейшем дозу леветирацетама можно увеличивать на 250 мг дважды в сутки каждые 2 недели в зависимости от клинической картины. Максимальная суточная дозировка составляет 3000 мг/сут (по 1500 мг 2 раза в сутки).

Дополнительная терапия.

В качестве дополнительной терапии у детей от 6 лет с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с дозы 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки. В зависимости от клинического эффекта и переносимости дозу можно увеличивать до 30 мг/кг массы тела 2 раза в день. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать более чем на 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки каждые две недели. Рекомендуется использовать минимальную эффективную дозу. Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, способ применения и количество приёмов препарата в зависимости от массы тела и дозы.

Лечение детям с массой тела 25 кг и менее предпочтительно начинать с леветирацетама в форме раствора.

Детям с массой тела более 50 кг дозировку назначать по схеме, приведенной для взрослых.

Взрослым и детям старше 12 лет с массой тела более 50 кг лечения следует начинать с дозы 1000 мг/сут (по 500 мг 2 раза в сутки). В зависимости от клинической картины и переносимости препарата суточная доза может быть увеличена до максимальной – 3000 мг/сут (по 1500 мг 2 раза в сутки). Изменять дозу на 500 мг 2 раза в день можно каждые 2-4 недели.

Поскольку леветирацетам выводится из организма почками, назначая препарат пациентам с почечной недостаточностью и пожилым пациентам, дозу следует корректировать в зависимости от уровня клиренса креатинина (КК).

Исходя из концентрации сывороточного креатинина, УК для мужчин можно рассчитать по формуле:

[140 – возраст (в годах)] х масса тела (кг)
УК (мл/мин) =----------------------------------------------- ------------------

72 х УКсыроват. (мг/дл)

УК для женщин можно рассчитать, умножив полученное значение на коэффициент 0,85.

Затем УК корректируют в соответствии с площадью поверхности тела (ППТ), как показано далее:

УК (мл/мин)

УК (мл/мин/1,73 м2) =-------------------------------------- ------ (х 1,73)

ППТ пациента (м2)

Режим дозирования при почечной недостаточности у взрослых и детей с массой тела более 50 кг.