Инструкция Ламотрин 100 таблетки 100 мг блистер №30

действующее вещество: ламотриджин;

1 таблетка содержит ламотриджина 25 мг или 50 мг, или 100 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, повидон, натрия крахмалгликолят (тип А), лактоза моногидрат, магния стеарат.

Таблетки.

основные физико-химические свойства: таблетки, белого или почти белого цвета, с двояковыпуклой поверхностью, круглой формы (Ламотрин 25), с риской с одной стороны (Ламотрин 50 и Ламотрин 100).

Противоэпилептические средства. Ламотриджин. Код АТХ N03A X09.

Фармакодинамика

Механизм действия

Как показывают результаты фармакологических исследований, ламотриджин является диезависимым и потенциалозависимым блокатором потенциалозависимых натриевых каналов. Он подавляет стойкую повторную активацию нейронов и тормозит высвобождение глутамата (нейромедиатора, который играет ключевую роль в возникновении эпилептических приступов). Вероятно, что этим эффектом обусловлены противосудорожные свойства ламотриджина.

Зато остаются неустановленными механизмы, которые обеспечивают терапевтический эффект ламотриджина при биполярном расстройстве, хотя взаимодействие с потенциалозависимыми натриевыми каналами играет важную роль.

Фармакодинамические эффекты

Исследование влияния лекарственных средств на центральную нервную систему выявили отсутствие разницы у здоровых добровольцев при применении 240 мг ламотриджина и плацебо, тогда как и 1000 мг фенитоина, и 10 мг диазепама существенно ухудшали мелкую зрительно-моторную координацию, моторику глаз и равновесие тела, а также вызывали субъективный седативный эффект.

В другом исследовании разовые пероральные дозы 600 мг карбамазепина значительно ухудшали мелкую зрительно-моторную координацию, моторику глаз и равновесие тела, а также увеличили частоту сердечных сокращений. При этом результаты применения ламотриджина в дозах 150 мг и 300 мг не отличались от плацебо.

Влияние ламотриджина на проводимость сердца

В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев влияние повторных доз ламотриджина (до 400 мг/сут) на проводимость сердца оценивали с помощью ЭКГ в 12 отведениях. При сравнении с плацебо клинически значимого влияния ламотриджина на интервал QT не наблюдалось.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика эпизодов настроения у пациентов с биполярным расстройством

Эффективность ламотриджина для профилактики эпизодов настроения у пациентов с биполярным расстройством типа I оценивали в двух исследованиях.

Исследование SCAB2003 - многоцентровое, вдвойне слепое, с двойной имитацией, плацебо- и литиеконтролируемое, рандомизированное исследование фиксированной дозы для долгосрочной профилактики рецидивных и рекуррентных эпизодов депрессии и/или мании - проводили с участием пациентов с биполярным расстройством I типа с имеющимся или недавно перенесенным большим депрессивным эпизодом. После стабилизации с помощью монотерапии ламотриджином или дополнительной терапии пациенты были случайным образом распределены в одну из пяти групп лечения продолжительностью до 76 недель (18 месяцев): ламотриджин (50, 200, 400 мг/сут), литий (уровень в сыворотке крови от 0,8 до 1,1 мМоль/л) или плацебо. Первичной конечной точкой было «время до вмешательства из-за эпизода настроения (TIME)», где вмешательствами считались дополнительная фармакотерапия или электроконвульсивная терапия (ЭКТ). Исследование SCAB2006 проводили по аналогичному с SCAB2003 дизайном, но с применением более гибкого режима дозирования ламотриджина (от 100 до 400 мг/сут) и с участием пациентов с биполярным расстройством I типа с имеющимся или недавно перенесенным маниакальным эпизодом. Результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1

Краткое содержание результатов исследований эффективности ламотриджина для профилактики эпизодов настроения у пациентов с биполярным расстройством I типа

Дополнительный анализ времени до первого депрессивного эпизода и времени до первого маниакального/гипоманиакального или смешанного эпизода показал, что у пациентов, получавших ламотриджин, первый депрессивный эпизод наступал статистически позже, чем у пациентов плацебо-группы. Статистической разницы во времени до первого маниакального/ гипоманиакального или смешанного эпизода не выявлено.

Эффективность ламотриджина в сочетании со стабилизаторами настроения не изучена должным образом.

Дети

Дети в возрасте от 1 до 24 месяцев

Эффективность и безопасность вспомогательной терапии парциальных приступов у детей в возрасте от 1 до 24 месяцев оценивали в небольшом вдвойне слепом плацебоконтролируемом исследовании отмены препарата. Лечение начали 177 пациентов с титрования дозы по схеме, рекомендованной для детей в возрасте от 2 до 12 лет. Самую низкую доступную дозу ламотриджина содержат таблетки по 2 мг. Поэтому в некоторых случаях стандартную схему дозирования во время фазы титрования было соответствующим образом откорректировано (например, путем применения таблетки 2 мг через день при расчетной дозе менее 2 мг). Концентрации в сыворотке крови определяли в конце 2-й недели фазы титрования и фазы применения следующей дозы, сниженной или не повышенной из-за достижения концентраций, превышающих 0,41 мкг/мл - прогнозируемых концентраций у взрослых пациентов в данной временной точке терапии. В конце 2-й недели некоторые пациенты нуждались в снижении дозы до 90 %. 38 пациентов с терапевтическим эффектом (снижение частоты судорожных приступов на > 40 %) рандомизировали в две группы: плацебо или дальнейший прием ламотриджина. Отсутствие эффективности дальнейшей терапии было зафиксировано у 84 % пациентов из группы плацебо (16 из 19) и у 54 % пациентов из группы ламотриджина (11 из 19). Разница не была статистически значимой: 26,3 %, 95 % ДИ - 2,6 % < > 50,2 %, p = 0,07.

Всего до 72 недель 256 пациентов в возрасте от 1 до 24 месяцев получали ламотриджин в дозах от 1 до 15 мг/кг/сутки. Профиль безопасности ламотриджина у детей этой возрастной группы был аналогичным профилю безопасности у старших детей, за исключением прогрессирования судорог (≥ 50 %), которое у детей в возрасте до 2 лет отмечали статистически чаще (26 %), чем у старших (14 %).

Синдром Леннокса - Гасто

Данные по монотерапии при приступах, связанных с синдромом Леннокса - Гасто, отсутствуют.

Профилактика эпизодов настроения у детей (10-12 лет) и подростков (13-17 лет)

В многоцентровом, с параллельными группами, плацебоконтролируемом, вдвойне слепом, рандомизированном исследовании отмены препарата оценивали безопасность и эффективность ламотриджина IR в таблетках с немедленным высвобождением как дополнительной поддерживающей терапии для отсрочки эпизодов настроения у детей и подростков (10-17 лет) обоих полов, у которых было диагностировано биполярное расстройство I типа и достигнуто ремиссии или улучшения в результате применения ламотриджина в комбинации с антипсихотическими лекарственными средствами или другими антидепрессантами. Первичный анализ эффективности (время до наступления биполярного события) не показал статистически значимого результата (p = 0,0717), что свидетельствовало об отсутствии эффективности. Кроме того, анализ безопасности показал повышенный уровень суицидального поведения в группе ламотриджина: 5 % (4 пациента) по сравнению с 0 в группе плацебо.

Фармакокинетика

Абсорбция

При отсутствии выраженного пресистемного метаболизма препарат быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. После перорального приема максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2,5 часа. Время достижения максимальной концентрации несколько удлиняется в случае применения препарата после еды, однако на уровень абсорбции это не влияет. Существуют значительные межиндивидуальные вариации максимальных концентраций в равновесном состоянии, однако индивидуальные показатели одного пациента, как правило, не варьируют.

Распределение

Примерно 55 % дозы препарата связывается с белками плазмы крови. Токсический эффект вследствие вытеснения из белков плазмы маловероятен.

Уровень распределения составляет от 0,92 до 1,22 л/кг.

Биотрансформация биотрансформация

Установлено, что главным ферментом, ответственным за метаболизм ламотриджина, является УДФ-глюкуронилтрансфераза.

Лишь в незначительной степени, в зависимости от дозы, ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм. Однако влияние препарата на фармакокинетику других противосудорожных средств не доказано, а имеющиеся данные свидетельствуют, что взаимодействие между ламотриджином и другими лекарственными средствами, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450, маловероятно.

Выведение

Теоретический плазменный клиренс у здоровых добровольцев составляет примерно 30 мл/мин. Клиренс ламотриджина происходит преимущественно путем образования метаболита с последующим выведением глюкуронид-конъюгированного материала с мочой. В неизмененном состоянии менее 10 % дозы выводится с мочой. Только 2 % преобразованного ламотриджина выводится через кишечник. Клиренс и время полувыведения зависят от дозы. Теоретическое время полувыведения из плазмы крови здоровых добровольцев составляет примерно 33 часа (от 14 до 103 часов). В исследовании с участием пациентов с синдромом Жильбера средний теоретический клиренс у таких субъектов был на 32 % ниже, чем в контрольной группе, но в пределах диапазона, определенного для общей выборки пациентов.

Период полувыведения ламотриджина существенно зависит от лекарственных средств, которые применяются одновременно. Среднее время полувыведения может сократиться примерно на 14 часов при одновременном применении таких индукторов глюкуронизации, как карбамазепин и фенитоин, или увеличиться примерно на 70 часов при одновременном приеме только вальпроата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Линейность

До самой высокой исследуемой дозы - 450 мг - фармакокинетика ламотриджина показывала линейную зависимость.

Особые группы пациентов.

Дети.

Клиренс в зависимости от массы тела у детей выше, чем у взрослых, самые высокие показатели - у детей в возрасте до 5 лет. Период полувыведения ламотриджина у детей, как правило, короче, чем у взрослых, со средним значением примерно 7 часов при одновременном применении с такими индукторами энзимов, как карбамазепин и фенитоин, и повышением среднего значения до 45 - 50 часов при одновременном применении исключительно с вальпроатом.

Дети в возрасте от 2 до 26 месяцев

У 143 пациентов в возрасте от 2 до 26 месяцев с массой тела от 3 до 16 кг при пероральном применении одинаковых доз из расчета на килограмм массы тела был зафиксирован более низкий клиренс по сравнению с таковым у детей в возрасте более 2 лет с аналогичной массой тела. Среднее время полувыведения у детей в возрасте до 26 месяцев при применении ферментоиндуцирующей терапии составлял 23 часа, при одновременном приеме вальпроата - 136 часов и 38 часов без применения препаратов, которые являются ингибиторами или индукторами ферментов. Межиндивидуальная вариабельность клиренса в случае применения пероральных доз у пациентов в возрасте от 2 до 26 месяцев была высокой (47 %). Прогнозируемые концентрации в сыворотке крови пациентов этой возрастной группы были в пределах показателей в старшей группе, хотя при массе тела менее 10 кг некоторые пациенты имели более высокие показатели максимальной концентрации.

Пациенты пожилого возраста.

Сообщалось, что результаты фармакокинетического анализа в группах пациентов, который включал как пациентов пожилого возраста, так и молодых пациентов с эпилепсией, которые принимали участие в одном исследовании, обнаружил, что клиренс ламотриджина не изменился клинически значимой степени. После однократных доз явный клиренс уменьшился на 12% с 35 мл/мин/кг у пациентов в возрасте 20 лет до 31 мл/мин/кг у пациентов в возрасте 70 лет. Снижение после 48 недель лечения составило 10 % от 41 мл/мин у молодых пациентов до 37 мл/мин у пожилых пациентов. Сообщалось, что фармакокинетика ламотриджина была изучена у 12 здоровых пациентов пожилого возраста, которым была назначена однократная доза 150 мг. Среднее значение клиренса у пациентов пожилого возраста (0,39 мл/мин/кг) находится между средним значением клиренса (от 0,31 до 0,65 мл/мин/кг), полученного в 9 исследованиях, проведенных среди взрослых пациентов не пожилого возраста после получения ими однократной дозы от 30 до 450 мг.

Пациенты с нарушением функции почек.

12 добровольцам с хроническими нарушениями функции почек и 6 пациентам на гемодиализе была применена однократная доза в 100 мг ламотриджина. Средние значения CL/F составляли 0,42 мл/мин/кг (хронические нарушения функции почек), 0,33 мл/мин/кг (период между гемодиализом) и 1,57 мл/мин/кг (во время гемодиализа) по сравнению с 0,58 мл/мин/кг у здоровых пациентов. Средний период полувыведения из плазмы крови составлял 42,9 часа (хронические нарушения функции почек), 57,4 часа (период между гемодиализом) и 13,0 часа (во время гемодиализа), по сравнению с 26,2 часа у здоровых пациентов. В течение четырехчасовой сессии гемодиализа количество ламотриджина снижалось примерно на 20 % (от 5,6 до 35,1). Для данной группы пациентов определение начальной дозы ламотриджина должно основываться на режиме приема противоэпилептических препаратов пациентом; снижение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительной функциональной почечной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функций печени.

Фармакокинетическое исследование однократной дозы проводилось с участием пациентов с разной степенью нарушения функции печени и здоровых добровольцев. Среднее значение явного клиренса ламотриджина составляло 0,31 мл/мин/кг, 0,24 мл/мин/кг и 0,10 мл/мин/кг у пациентов со степенью А, В и С (по классификации Чайльда - Пью) нарушения функции печени соответственно по сравнению с 0,34 мл/мин/кг у здоровых пациентов. Обычно начальная, повышенная и поддерживающая дозы должны быть уменьшены примерно на 50 % для пациентов с умеренной степенью нарушения функции печени (степень В по классификации Чайльда - Пью) и на 75 % у пациентов с тяжелой степенью (степень С по классификации Чайльда - Пью) нарушения функции печени. Повышенную и поддерживающую дозы необходимо корректировать в зависимости от реакции на лечение.

Доклинические данные по безопасности

Исследования in vitro показали, что ламотриджин в концентрациях, которые соответствуют терапевтическим дозам, проявляет антиаритмическую активность класса IB. Он подавляет сердечные натриевые каналы человека, демонстрируя быструю кинетику начала и конца, а также сильную потенциалозависимость, что соответствует действию других антиаритмических средств класса IB. В терапевтических дозах ламотриджин не замедлял желудочковую проводимость (с расширением QRS) у здоровых добровольцев при тщательном исследовании QT. Впрочем у пациентов с клинически важным структурным или функциональным заболеванием сердца ламотриджин может потенциально замедлить желудочковую проводимость сердца (с расширением QRS) и вызвать проаритмию (см. раздел «Особенности применения»).

Эпилепсия.

Взрослые и дети старше 13 лет: монотерапия и дополнительная терапия парциальных и генерализованных приступов эпилепсии, включая тонико-клонические приступы, а также приступы, связанные с синдромом Леннокса - Гасто. Лекарственное средство Ламотрин назначают как дополнительную терапию, но при синдроме Леннокса - Гасто он может быть назначен, как начальный противоэпилептический препарат (ПЭП).

Дети в возрасте от 2 до 12 лет: дополнительная терапия эпилепсии, в частности парциальных и генерализованных приступов, включая тонико-клонические приступы, а также приступы, связанные с синдромом Леннокса - Гасто.

Монотерапия типичных абсансов.

Биполярные расстройства у взрослых.

Взрослые (в возрасте от 18 лет).

Для предотвращения депрессивных состояний у больных с биполярным расстройством I типа, которые преимущественно страдают депрессивными состояниями.

Ламотриджин не показан для неотложной терапии маниакальных или депрессивных эпизодов.

Гиперчувствительность к ламотриджину или к другим компонентам лекарственного средства.

Исследования взаимодействий проводились с участием только взрослых пациентов. Было установлено, что уридин 5'-дифосфо (УДФ)-глюкуронил трансфераза (УГТ) - это фермент, который отвечает за метаболизм ламотриджина. Таким образом, препараты, индуцирующие или ингибирующие глюкуронизацию, могут влиять на теоретический клиренс ламотриджина. Индукторы фермента цитохрома Р450 ЗА4 (CYP3A4) сильного или умеренного действия, которые, как известно, индуцируют УГТ, также могут усилить метаболизм ламотриджина. Нет доказательств того, что ламотриджин может вызвать клинически значимую стимуляцию или угнетение окислительных ферментов цитохрома Р450. Ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм, однако этот эффект умеренный и не имеет значительных клинических последствий.

Те препараты, которые, как доказано, имеют соответствующее клиническое влияние на концентрацию ламотриджина, указанные в таблице 2. Специальные рекомендации по дозировке этих лекарственных средств представлены в разделе «Способ применения и дозы». Также в таблице 1 указаны те препараты, которые, как было показано, мало или вообще не влияют на концентрацию ламотриджина. Как правило, не ожидается, что одновременное применение таких препаратов повлечет любое клиническое влияние. Однако, следует предостеречь пациентов с эпилепсией, чье состояние болезни особенно чувствителен к колебаниям концентрации ламотриджина.

Таблица 2

Влияние других лекарств на концентрацию ламотриджина

Подробную информацию о дозировке см. подраздел «Общие рекомендации по дозировке для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы». Относительно указаний по дозировке для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, см. подраздел «Гормональные контрацептивы» раздела «Особенности применения».

Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами (ПЭП)

Вальпроат, который тормозит глюкуронизацию ламотриджина, замедляет метаболизм ламотриджина и увеличивает его средний период полувыведения примерно в 2 раза. Пациентам, которые одновременно получают вальпроат, необходимо применять соответствующий режим дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Некоторые ПЭП (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), индуцирующие микросомальные ферменты цитохрома Р450, индуцируют УТГ и ускоряют метаболизм ламотриджина. Пациентам, которые одновременно получают фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или примидон, необходимо применять соответствующий режим дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Есть сообщения о побочных явлениях со стороны центральной нервной системы, включающих головокружение, атаксию, диплопию, помутнение зрения и тошноту, у пациентов, получавших карбамазепин одновременно с ламотриджином. Эти явления обычно исчезают при уменьшении дозы карбамазепина. Подобные эффекты были обнаружены во время исследования ламотриджина и окскарбазепина с участием взрослых добровольцев, но уменьшение дозы изучено не было. Известно, что в исследовании на здоровых взрослых добровольцах, которые применяли дозу ламотриджина 200 мг и дозу окскарбазепина 1200 мг, было обнаружено, что окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин в свою очередь не изменял метаболизм окскарбазепина. Пациентам, которые одновременно получают окскарбазепин, следует применять режим дозирования для вспомогательной терапии ламотриджином без вальпроата и без индукторов глюкуронизации (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сообщалось, что в исследовании с участием добровольцев было выявлено, что одновременное применение фелбамата в дозе 1200 мг 2 раза в сутки и ламотриджина в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней не имело клинически значимого влияния на фармакокинетику последнего.

Согласно данным ретроспективного анализа плазменных уровней у пациентов, которые применяли ламотриджин, с габапентином или без, было обнаружено, что габапентин не изменяет теоретический клиренс ламотриджина.

Известно, что потенциальное медикаментозное взаимодействие между леветирацитамом и ламотриджином было изучено путем оценки уровня концентраций обоих препаратов в сыворотке крови во время плацебоконтролируемых клинических исследований. Согласно этим данным, вещества не изменяют фармакокинетику друг друга.

Равновесная концентрация ламотриджина в плазме крови не изменяется при одновременном его применении с прегабалином (200 мг 3 раза в сутки). Фармакокинетического взаимодействия между ламотриджином и прегабалином нет.

Топирамат не влияет на плазменную концентрацию ламотриджина. Применение ламотриджина на 15% увеличивает концентрацию топирамата.

Известно, что по данным исследования, применение зонисамида (200-400 мг/сут) вместе с ламотриджином (150-500 мг/сут) в течение 35 дней для лечения эпилепсии не имело существенного влияния на фармакокинетику ламотриджина.

На концентрацию ламотриджина в плазме не влияло его одновременное применение с лакозамидом (200, 400 или 600 мг/сут) в плацебоконтролируемых клинических испытаниях у пациентов с парциальными приступами. По данным из трех плацебоконтролируемых клинических исследований дополнительный одновременный прием перампанеля с ламотриджином у пациентов с парциальными и первичными генерализованными тонико-клоническими приступами, было обнаружено, что самая высокая исследованная доза перампанеля (12 мг/сут) увеличила клиренс ламотриджина менее чем на 10 %.

Хотя описаны случаи изменения концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме крови, доступные данные исследований показывают, что ламотриджин не влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих противоэпилептических средств. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не влияет на связывание других противоэпилептических препаратов с белками сыворотки крови.

Взаимодействие с другими психотропными веществами.

Известно, что при одновременном применении 100 мг/сут ламотриджина и 2 г глюконата лития безводного, который применялся 2 раза в сутки в течение 6 дней 20 здоровыми добровольцами, фармакокинетика лития не менялась. В исследовании с участием 12 пациентов многократные пероральные дозы бупропиона не имело статистически значимого влияния на фармакокинетику разовой дозы ламотриджина и привели лишь к незначительному увеличению площади под кривой «концентрация-время» глюкуронида ламотриджина. Известно, что в исследовании с участием взрослых добровольцев 15 мг оланзапина уменьшали площадь под кривой «концентрация-время» (АUС) и максимальную концентрацию (Cmax) ламотриджина в среднем на 24 % и 20 %, соответственно. Ламотриджин в дозе 200 мг не влияет на фармакокинетику оланзапина.

Многократные пероральные дозы ламотриджина 400 мг в сутки не имеют клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона при приеме разовой дозы 2 мг. При одновременном применении 2 мг рисперидона с ламотриджином у 12 из 14 добровольцев сообщалось о возникновении сонливости по сравнению с 1 на 20 добровольцев при применении только рисперидона. Не выявлено ни одного случая сонливости при применении только ламотриджина.

Известно, что в клиническом исследовании с привлечением 18 взрослых пациентов с биполярным расстройством, которые получали ламотриджин (100 - 400 мг/сут) и арипипразол с постепенным увеличением дозы от 10 мг/кг до 30 мг/кг в течение 7 дней, а затем еще в течение 7 дней, наблюдалось примерно 10 % уменьшение Смах и AUC ламотриджина.

Результаты экспериментов in vitro показали, что присутствие амитриптилина, бупропиона, клоназепама, галоперидола или лоразепама в минимальной степени может замедлять образование первичного метаболита ламотриджина 2-N-глюкуронида. Эти опыты также показали, что метаболизм ламотриджина не подавляется клозапином, флуоксетином, фенелзином, рисперидоном, сертралином или тразодоном. По данным изучения метаболизма буфуралола в микросомах печени человека можно определить, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, которые метаболизируются главным образом с помощью CYP 2D6.

Взаимодействие с гормональными контрацептивами.

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина.

Есть данные, что комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг/ левоноргестрель 150 мкг» увеличивает выведение ламотриджина примерно в 2 раза, что в свою очередь вызывает уменьшение площади под кривой AUC и Cmax ламотриджина, в среднем на 52 % и 39 % соответственно. При условии недельного перерыва в применении контрацептива (так называемая неделя без контрацептива) концентрация ламотриджина в сыворотке крови постепенно возрастала, достигая концентрации, которая была примерно в 2 раза выше, чем при одновременном применении препаратов (см. раздел «Особенности применения»). При одновременном применении гормональных контрацептивов коррекция доз ламотриджина на этапе титрования не требуется. Однако поддерживающие дозы ламотриджина следует увеличивать или уменьшать каждый раз, когда пациентка начинает или прекращает прием гормональных контрацептивов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов.

По данным исследований, у 16 женщин-добровольцев ламотриджин в равновесных концентрациях при применении 300 мг препарата не влиял на фармакокинетику этинилэстрадиола, который является частью комбинированной таблетки перорального контрацептива. Наблюдалось постоянное незначительное увеличение выведения левоноргестреля, что в свою очередь вызывало уменьшение площади под кривой AUC и Cmax левоноргестреля в среднем на 19% и 12%, соответственно. Измерения сывороточного уровня фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона и эстрадиола в течение исследования показало угнетение яичниковой гормональной активности у некоторых женщин, хотя измерения уровня прогестерона в сыворотке крови обнаружили, что нет никаких гормональных симптомов овуляции ни у одной из женщин. Влияние изменений уровня сывороточных фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов и незначительного увеличения вывода левоноргестреля на овуляторную активность яичников неизвестен (см. подраздел «Общие рекомендации по дозировке для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы» по дозировке для женщин, принимающих гормональные контрацептивы и подраздел «Гормональные контрацептивы» раздела «Особенности применения»). Известно, что влияние ламотриджина в суточной дозе более 300 мг не исследовалось. Сообщалось, что исследования других гормональных контрацептивов также не проводились.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Известно, что в исследовании с участием 10 мужчин-добровольцев, рифампицин ускорял клиренс и сокращал время полувыведения ламотриджина вследствие индукции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию.

Для пациентов, получающих сопутствующую терапию рифампицином, следует применять режим лечения, рекомендованный для лечения ламотриджином и соответствующими индукторами глюкуронизации (см. раздел «Способ применения и дозы»).

По данным исследований с участием здоровых добровольцев, лопинавир / ритонавир примерно вдвое снижали плазменную концентрацию ламотриджина путем индукции глюкуронизации.

Для пациентов, получающих сопутствующую терапию лопинавиром/ритонавиром, следует применять режим лечения, рекомендованный для сопутствующего применения ламотриджина с соответствующими индукторами глюкуронизации (см. раздел «способ применения и дозы»).

Применение атазанавира/ритонавира (300 мг/ 100 мг) уменьшает AUC и Смах ламотриджина в плазме крови (в дозе 100 мг) в среднем на 32 % и 6 % соответственно. Пациентам, которые уже применяют лопинавир/ритонавир, следует придерживаться соответствующего режима дозирования ламотриджина (см. раздел «способ применения и дозы»).

По данным исследований на здоровых добровольцах, применение парацетамола в дозировке 1 г (четыре раза в сутки) уменьшало AUC и Cmin ламотриджина в плазме крови в среднем на 20% и 25% соответственно.

Данные изучения in vitro влияния ламотриджина на органические катионные транспортеры 2 (ОКТ 2) продемонстрировали, что ламотриджин, но не N(2)-глюкуронид метаболит, является ингибитором ОКТ 2 в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные свидетельствуют, что ламотриджин является ингибитором ОКТ 2 с ИС50 показателем 53,8 µМ. Одновременное применение ламотриджина с лекарственными средствами, которые являются субстратами ОКТ 2 и выводятся почками (например, метформин, габапентин, варениклин), может вызывать повышение плазменных концентраций этих препаратов. Клиническая значимость этого эффекта остается невыясненной, но пациентам, которые параллельно принимают такие лекарственные средства, ламотриджин применяют с осторожностью.

Специальные предостережения

Кожные высыпания на коже

В течение первых 8 недель от начала лечения ламотриджином может возникать побочная реакция со стороны кожи в виде сыпи. В большинстве случаев сыпь умеренная и проходит без лечения, однако сообщалось о возникновении тяжелых кожных реакций, требующих госпитализации и отмены лекарственного средства. К ним относятся случаи возникновения высыпаний, которые потенциально угрожали жизни, в частности синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, а также лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS); также известна как синдром гиперчувствительности (HSS) (см. раздел «Побочные реакции»).

Известно, что у взрослых, участвовавших в исследованиях с соблюдением современных рекомендаций по дозировке ламотриджина, частота тяжелых кожных высыпаний составляла примерно 1 на 500 больных эпилепсией. Примерно у половины этих случаев диагностировался синдром Стивенса-Джонсона (1 на 1000). У пациентов с биполярными расстройствами частота тяжелых кожных высыпаний составляла 1 на 1 000.

У детей риск возникновения серьезных кожных высыпаний выше, чем у взрослых. Известно, что по данным исследований по применению ламотриджина, частота случаев высыпаний, приводивших к госпитализации, у детей варьирует от 1 на 300 до 1 на 100 больных.

У детей первые признаки кожных высыпаний могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому врачи должны помнить о возможности развития побочной реакции на препарат у детей, у которых возникают сыпь и лихорадка в течение первых 8 недель терапии.

Общий риск возникновения кожных высыпаний, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендуемой схемы увеличения доз при терапии ламотриджином (см. раздел «Способ применения и дозы»), а также с сопутствующим применением вальпроата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

С осторожностью следует назначать ламотриджин пациентам, у которых были аллергия или высыпания при применении других противоэпилептических препаратов в анамнезе, поскольку частота появления умеренных высыпаний после лечения ламотриджином у этой группы пациентов была в 3 раза выше, чем в группе без такого анамнеза.

Аллель HLA-B*1502 у лиц азиатского (преимущественно китайского и тайского) происхождения связан с риском развития синдрома Стивенса-Джонсона/токсического эпидермального некролиза при применении ламотриджина. Если анализ пациента на наличие аллеля HLA-В*1502 дает положительный результат, решение о применении ламотриджина следует тщательно взвесить.

Все пациенты (взрослые и дети), у которых появилась сыпь, должны немедленно быть осмотрены врачом и немедленно прекратить лечение ламотриджином, за исключением тех случаев, когда развитие сыпи не связано с приемом ламотриджина. Не рекомендуется возобновлять прием ламотриджина в случаях, когда его предыдущее назначение было отменено в связи с развитием кожных реакций. В таком случае при решении вопроса о повторном назначении препарата необходимо взвесить ожидаемую пользу от лечения и возможный риск.

Пациентам, у которых возникали синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и реакция на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) после применения ламотриджина, назначать повторно ламотриджин нельзя.

Сообщалось, что кожная сыпь является проявлением DRESS-синдрома, также известного как синдром гиперчувствительности. Это состояние сопровождается различными системными симптомами, включающими лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, отклонение показателей крови от нормы, нарушение функции печени, почек и асептический менингит (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром может иметь различные степени тяжести и изредка может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфаденопатия) могут возникать даже при отсутствии кожных высыпаний. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и, при отсутствии других причин, прекратить прием ламотриджина.

В большинстве случаев после отмены препарата асептический менингит имеет обратное развитие, но в некоторых случаях может возвращаться при повторном назначении ламотриджина. Повторное назначение ламотриджина вызывает быстрое возвращение симптомов, которые часто имеют более тяжелый характер. Пациентам, которым ламотриджин был отменен в связи с появлением асептического менингита при предыдущем его назначении, назначать ламотриджин повторно нельзя.

Также были сообщения о реакции фоточувствительности, связанные с применением ламотриджина (см. раздел «Побочные реакции»). В нескольких случаях реакция возникала при применении высокой дозы (400 мг или более), после увеличения дозы или быстром титровании. Если у пациента с признаками фоточувствительности (например, сильный солнечный ожог) есть подозрение на фоточувствительность, связанную с ламотриджином, следует рассмотреть возможность прекращения лечения. Если продолжение лечения ламотриджином считается клинически оправданным, пациенту следует рекомендовать избегать воздействия солнечного света и искусственного ультрафиолетового света и соблюдать защитные меры (например, использование защитной одежды и солнцезащитных средств).

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)

Сообщалось о ГЛГ у пациентов, принимавших ламотриджин (см. раздел «Побочные реакции»). ГЛГ характеризуется такими признаками и симптомами, как лихорадка, сыпь, неврологические симптомы, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, цитопения, повышение сывороточной концентрации ферритина, гипертриглицеридемия и нарушение функции печени и свертываемости крови. Симптомы возникают, как правило, в течение 4 недель от начала лечения.

Пациентов следует проинформировать о симптомах, связанных с ГЛГ, а также им следует посоветовать немедленно обратиться к врачу, в случае появления этих симптомов во время лечения ламотриджином.

Необходимо немедленно осмотреть пациентов, у которых развиваются эти признаки и симптомы, и рассмотреть диагноз ГЛГ. Следует немедленно прекратить терапию ламотриджином, если другая причина развития симптомов не может быть установлена.

Клиническое ухудшение и суицидальный риск

При лечении больных с различными показаниями, включая эпилепсию, противоэпилептическими препаратами сообщалось о суицидальных намерениях и поведении. По данным мета-анализа с применением противоэпилептических препаратов, включая ламотриджин, было продемонстрировано незначительное увеличение риска суицидальных намерений и поведения. Механизм этого риска неизвестен, но имеющиеся данные не исключают возможности увеличения этого риска из-за применения ламотриджина. Поэтому за пациентами следует тщательно наблюдать относительно суицидальных намерений и поведения. В случае появления таких признаков пациентам и тем, кто ухаживает за ними, следует обратиться за медицинской помощью.

У пациентов с биполярными расстройствами ухудшение симптомов депрессии и/или суицидального поведения может наблюдаться независимо от того, применяли ли они препараты для лечения биполярного расстройства, в частности ламотриджин. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами, которые принимают ламотриджин по поводу биполярных расстройств, чтобы не пропустить клиническое ухудшение (которое включает появление новых симптомов) или суицидальность, особенно в начале курса лечения или во время изменения дозы.

Пациенты, которые имеют в анамнезе суицидальное поведение или мысли или демонстрировали в значительной степени суицидальные намерения до начала лечения, имеют больший риск появления суицидальных мыслей или суицидальных попыток, что потребует тщательного наблюдения за ними во время лечения.

При клиническом ухудшении (включая появление новых симптомов) и/или появлении суицидальных намерений/поведения, особенно если эти симптомы являются тяжелыми, возникают внезапно и не являются частью уже существующих симптомов, следует рассмотреть целесообразность изменения терапевтического режима, включая прекращение приема препарата.

Гормональные контрацептивы

Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина

Комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг/ левоноргестрель 150 мкг» увеличивает выведение ламотриджина примерно в 2 раза, что в свою очередь уменьшает уровень ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Снижение уровня ламотриджина может приводить к потере контроля над судорогами. Для получения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев нужно увеличить (путем титрования) поддерживающую дозу ламотриджина (в 2 раза). После прекращения приема гормональных контрацептивов клиренс ламотриджина может возрастать вдвое. Увеличение концентраций ламотриджина может провоцировать дозозависимые побочные реакции, поэтому пациентки должны находиться под пристальным наблюдением врача. У женщин, которые еще не применяют препараты-индукторы глюкуронизации ламотриджина и уже применяют гормональные контрацептивы с недельным перерывом между курсами (так называемая неделя без контрацептивов), может наблюдаться постепенное временное повышение уровня ламотриджина во время недельного перерыва. Это повышение может провоцировать дозозависимые побочные реакции, поэтому следует рассмотреть целесообразность контрацепции без недельного перерыва между курсами (например, непрерывная гормональная контрацепция или негормональные методы).

Взаимодействие ламотриджина с другими пероральными контрацептивами или гормонозаместительными препаратами не исследовали, но они могут аналогичным образом влиять на фармакокинетику ламотриджина.

Влияние ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов

Исследование медикаментозного взаимодействия ламотриджина с гормональными контрацептивами (комбинацией «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг») с участием 16 здоровых добровольцев продемонстрировало незначительное увеличение выведения левоноргестреля и изменения уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Влияние этих изменений на овуляцию яичников неизвестно. Но нельзя исключить возможности, что у некоторых пациентов, которые одновременно применяют ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения приводят к снижению эффективности последних. Поэтому пациенты должны своевременно сообщать об изменениях в менструальном цикле, например о появлении внезапного кровотечения.

Дигидрофолатредуктаза

Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому при длительном применении ламотриджина возможно его влияние на метаболизм фолатов. Однако при длительном применении ламотриджина не происходит каких-либо существенных изменений количества гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов в сыворотке крови и эритроцитах в течение 1 года, а также концентрации фолатов в эритроцитах в течение 5 лет.

Почечная недостаточность

В исследованиях однократной дозы у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности концентрация ламотриджина в плазме крови существенно не изменяется. Однако возможна кумуляция глюкуронидного метаболита. Применять препарат для лечения пациентов с поражением почек следует с осторожностью.

Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин

Ламотриджин не следует принимать пациентам, которые уже лечатся любым другим препаратом, содержащим ламотриджин, без консультации врача.

Бругада - тип ЭКГ

Аритмогенная ST-T аномалия и типичная ЭКГ Бругады наблюдались у пациентов, получавших ламотриджин. Исследования in vitro показали, что ламотриджин в концентрациях, соответствующих терапевтическим дозам, может замедлять желудочковую проводимость (с расширением комплекса QRS) и вызвать проаритмию у пациентов с болезнями сердца. Ламотриджин действует как слабое антиаритмическое средство класса ІВ, что обусловливает потенциальные риски развития тяжелых или летальных сердечных событий. Одновременное применение других блокаторов натриевых каналов может усиливать такие риски. По итогам глубокого анализа влияния на интервал QT у здоровых добровольцев ламотриджин в терапевтических дозах до 400 мг/сут не замедлял желудочковую проводимость (с расширением комплекса QRS) и не приводил к удлинению интервала QT. Необходимо тщательно взвесить целесообразность применения ламотриджина пациентам с клинически значимыми структурными или функциональными заболеваниями сердца, такими как синдром Бругада или другие сердечные каналопатии, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, блокада сердца или желудочковые аритмии. Если назначение ламотриджина таким пациентам является клинически обоснованным, перед началом применения препарата следует проконсультироваться с врачом-кардиологом.

Развитие у детей

Информация о влиянии ламотриджина на рост, половое созревание, а также когнитивное, эмоциональное и поведенческое развитие детей отсутствует.

Эпилепсия

Внезапное прекращение приема ламотриджина, как и других противоэпилептических средств, может спровоцировать увеличение частоты приступов. За исключением тех случаев, когда состояние пациента требует внезапного прекращения приема препарата (как, например, при появлении сыпи), дозу ламотриджина следует уменьшать постепенно, не менее 2 недель.

По опубликованным данным, тяжелые эпилептические приступы, включая эпилептический статус, могут вызывать рабдомиолиз, полиорганную недостаточность и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны и на фоне лечения ламотриджином. Может наблюдаться существенное клиническое ухудшение в частоте возникновения приступов вместо улучшения состояния. У пациентов, имеющих более чем 1 тип приступов, улучшение контроля за одним типом приступов следует тщательно взвесить по сравнению с ухудшением контроля за другим типом приступов. Лечение ламотриджином может обострять миоклонические приступы.

Есть данные, что ответ на лечение комбинацией с индукторами ферментов слабее, чем на лечение комбинацией противоэпилептическими средствами, которые не индуцируют ферменты. Причина этого неизвестна.

При лечении детей с типичными малыми эпилептическими приступами эффект достигается не у всех пациентов.

Биполярные расстройством

Дети и подростки (в возрасте до 18 лет)

Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском суицидальных намерений и поведения у детей и подростков с большими депрессивными расстройствами и другими психическими расстройствами.

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять препарат.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически свободно от натрия.

Риск, связанный с применением противоэпилептических препаратов в целом.

Женщинам детородного возраста нужна консультация специалиста. Когда женщина планирует беременность противоэпилептическую терапию следует пересмотреть соответствующим образом. Если пациентка уже получает противоэпилептические препараты, необходимо избегать резкой отмены, поскольку это может привести к рецидиву эпилептических приступов, что может иметь серьезные последствия для женщины и плода. В любых случаях следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку применение комбинированной терапии ПЭП увеличивает риски развития врожденных пороков по сравнению с монотерапией, в зависимости от примененных ПЭП.

Риск, связанный с применением ламотриджина.

Беременность.

Большое количество данных относительно беременных женщин, получавших монотерапию ламотриджином в течение первого триместра беременности (более 8700), не указывают на существенное повышение риска возникновения серьезных врожденных пороков развития, в том числе расщелины губы и неба. Исследования на животных показали эмбриофетальную токсичность.

Если терапия ламотриджином считается необходимой во время беременности, рекомендуется его применение в минимально возможной терапевтической дозе.

Ламотриджин имеет слабое ингибиторное влияние на дигидрофолатредуктазу и поэтому, теоретически, может повысить риск нарушения эмбрионального развития путем уменьшения уровня фолиевой кислоты (см. раздел «Особенности применения»). Поэтому следует учесть необходимость приема фолиевой кислоты при планировании и в ранние сроки беременности.

Физиологические изменения во время беременности могут влиять на уровень ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Были случаи уменьшения уровня ламотриджина в период беременности, что потенциально увеличивали риск потери контроля за приступами. После родов уровень ламотриджина может быстро увеличиться с потенциальным риском возникновения дозозависимых побочных реакций. Поэтому уровень ламотриджина в сыворотке крови следует проверять перед, в период беременности и после родов. В случае необходимости дозу ламотриджина следует модифицировать для поддержания концентрации ламотриджина в сыворотке крови на том уровне, который был до беременности, или адаптировать в соответствии с клиническим состоянием. Кроме того, после родов необходимо контролировать возникновение дозозависимых нежелательных явлений.

Период кормления грудью.

Сообщалось, что ламотриджин выделяется в грудное молоко в вариабельных концентрациях. При этом уровень ламотриджина у младенца может достигать 50% соответствующего уровня у матери. Поэтому у некоторых детей, которые находились на грудном кормлении, уровень ламотриджина в сыворотке крови может достигать уровней, при которых возможен фармакологический эффект. В связи с этим польза от кормления грудью должна быть сопоставима с возможным риском возникновения побочных реакций у ребенка. Если женщина, получающая лечение ламотриджином, решает кормить грудью, необходимо тщательно наблюдать за малышом и отслеживать нежелательные явления, такие как седативный эффект, сыпь, недостаточный прирост массы тела.

Фертильность.

Исследования на животных не выявили влияния ламотриджина на фертильность.

Доступные данные указывают на то, что эффект ламотриджина, связанный с координацией зрения, движения глаз, управлением телом и субъективный седативный эффект не отличаются от такового у плацебо. При применении ламотриджина в клинических исследованиях сообщалось о побочных реакциях неврологического характера, таких как головокружение и диплопия, поэтому пациентам следует сначала оценить собственную реакцию на лечение ламотриджином, перед тем как сесть за руль автомобиля или работать с другими механизмами. Поскольку существует индивидуальная реакция на противоэпилептические лекарственные средства, пациенту следует проконсультироваться с врачом относительно особенностей управления автомобилем в этих случаях.

Лекарственное средство Ламотрин, таблетки, следует глотать целиком, не разжевывая и не разламывая.

Если расчетная доза ламотриджина (например, для лечения детей, страдающих эпилепсией, или пациентов с нарушением функции печени) не является кратной целым таблеткам, вводимая доза должна соответствовать ближайшему меньшему количеству целых таблеток.

При невозможности дозирования препарата Ламотрин для детей необходимо применять ламотриджин в другой лекарственной форме и в соответствующей дозировке.

Повторное начало лечения.

Врачам следует оценить необходимость увеличения дозы до поддерживающей при возобновлении приема ламотриджина для пациентов, которые по любой причине прекратили прием ламотриджина, поскольку риск развития серьезных высыпаний связан с высокими начальными дозами и превышением рекомендуемой схемы увеличения дозы ламотриджина (см. раздел «Особенности применения»). Чем больше интервал после приема предыдущей дозы, тем больше внимания надо уделить режиму увеличения дозы до уровня поддерживающей дозы. Когда интервал после прекращения приема ламотриджина превысил в 5 раз время полувыведения (см. раздел «Фармакокинетика»), дозу ламотриджина увеличивают до поддерживающей дозы в соответствии с существующей схемой.

Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотриджином, если лечение было прекращено в связи с появлением сыпи вследствие предыдущего лечения ламотриджином. В таком случае при решении вопроса о повторном назначении препарата необходимо взвесить ожидаемую пользу и возможный риск от лечения.

Эпилепсия.

Рекомендации по увеличению дозы и поддерживающие дозы для взрослых и детей в возрасте от 13 лет (таблица 3), а также для детей в возрасте от 2 до 12 лет (таблица 4) приведены ниже. Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу и темп дальнейшего ее увеличения (см. раздел «Особенности применения»).

В случае прекращения применения сопутствующих ПЭП или добавления к схеме лечения других ПЭП/лекарственных средств, содержащих ламотриджин, следует учитывать влияние, которое они могут иметь на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Таблица 3

Рекомендуемая схема лечения эпилепсии для взрослых и детей в возрасте от 13 лет

Таблица 4

Дети в возрасте от 2 до 12 лет: рекомендуемая схема лечения эпилепсии (общая суточная доза в мг/кг массы тела/сутки)**.

**Если рассчитанная доза ламотриджина не может быть достигнута с помощью целых таблеток, дозу следует округлить до ближайшей целой таблетки.

Для обеспечения поддержания терапевтической дозы необходимо контролировать массу тела ребенка и изменять дозу в случае изменения массы тела. Вполне вероятно, что пациенты в возрасте от двух до шести лет нуждаются в поддерживающей дозе, приближающейся к верхней границе рекомендуемого диапазона.

Если эпилептический контроль достигается с помощью дополнительной терапии, применение сопутствующих ПЭП можно отменить и продолжить монотерапию ламотриджином.

Дети в возрасте до 2 лет.

Информации об эффективности и безопасности применения ламотриджина в качестве дополнительной терапии парциальных приступов у детей от 1 месяца до 2 лет недостаточно, поэтому лекарственное средство не рекомендуется применять в этой возрастной категории. Данные по применению ламотриджина детям в возрасте до 1 месяца отсутствуют. Ламотриджин не рекомендуется для применения детям в возрасте до 2 лет. Если на основании клинической потребности принято решение о терапии ламотриджином, см. раздел «Особенности применения» и «Фармакологические свойства».

Биполярное расстройство.

Рекомендуемое увеличение дозы и поддерживающие дозы для взрослых в возрасте от 18 лет приведены в таблицах ниже. Схема перехода включает увеличение дозы ламотриджина до поддерживающей стабилизационной дозы в течение шести недель (таблица 5), после чего другие психотропные и/или противоэпилептические препараты могут быть отменены в случае клинической целесообразности (таблица 6). Схемы корректировки дозы после дополнительного назначения других психотропных лекарственных средств и/или ПЭП приведены в таблице 7. Из-за риска развития сыпи начальная доза и темп дальнейшего повышения дозы не должны превышаться (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 5

Взрослые (в возрасте от 18 лет): рекомендуемая схема увеличения дозы до достижения поддерживающей стабилизационной суточной дозы при лечении биполярных расстройств

* Стабилизирующая доза может быть изменена в зависимости от клинического эффекта.

Таблица 6

Взрослые (в возрасте от 18 лет): поддерживающая стабилизационная суточная доза после отмены применения сопутствующих лекарственных средств для лечения биполярных расстройств.

После достижения необходимой поддерживающей стабилизационной дозы другие психотропные препараты могут быть отменены согласно приведенным ниже схемам.

* Доза может быть увеличена при необходимости до 400 мг/сут.

Таблица 7

Взрослые (в возрасте от 18 лет): коррекция суточной дозы при дополнительном назначении других препаратов для пациентов с биполярными расстройствами.

Клинического опыта изменения дозировки ламотриджина при назначении других препаратов нет.

Однако, на основе данных о взаимодействии лекарственных средств, могут быть рекомендованы следующие схемы.

Отмена ламотриджина у пациентов с биполярными расстройствами.

По данным клинических исследований, не отмечалось повышения частоты, степени тяжести или типа побочных реакций после внезапной отмены препарата по сравнению с плацебо. Поэтому прекратить прием лекарственного средства можно сразу без постепенного уменьшения дозы.

Дети (в возрасте до 18 лет).

Ламотриджин не рекомендуется для применения детям с биполярными расстройствами (в возрасте до 18 лет), поскольку рандомизированные исследования отмены не продемонстрировали его значительной эффективности и показали повышение уровня суицидальности (см. раздел  «Особенности применения»).

Общие рекомендации по дозировке для особых групп пациентов.

Женщины, применяющие гормональные контрацептивы.

Известно, что применение комбинации этинилэстрадиол/левоноргестрел (30 мкг/ 150 мкг) повышает клиренс ламотриджина примерно вдвое, что приводит к снижению уровня ламотриджина. После титрования может быть необходимым применение более высоких поддерживающих доз ламотриджина (почти вдвое больших) для достижения максимального терапевтического ответа. В течение недели, когда препарат не принимался, наблюдалось двукратное повышение уровня ламотриджина. Дозозависимые побочные реакции не исключаются. Поэтому следует рассмотреть вопрос о применении контрацепции, что не предусматривает недели, когда препарат не принимается, как терапии первой линии (например, постоянный прием гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Начало приема гормональных контрацептивов пациентам, которые принимают поддерживающие дозы ламотриджина и которые НЕ принимают индукторы глюкуронизации ламотриджина. Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев надо будет увеличить в 2 раза. Рекомендуется от начала лечения гормональными контрацептивами дозу ламотриджина увеличивать от 50 до 100 мг/сут каждую неделю в соответствии с индивидуальным клиническим ответом на лечение. Увеличение дозы не должно превышать указанный уровень, если только согласно клиническому ответу на лечение такое увеличение дозы не будет необходимо.

Измерением концентрации ламотриджина в сыворотке до и после начала применения гормональных контрацептивов можно подтвердить, что базовая концентрация ламотриджина поддерживается. При необходимости дозу следует адаптировать. У женщин, принимающих гормональные контрацептивы, предусматривающие одну неделю неактивного лечения (неделя без применения таблеток), контроль уровня ламотриджина в сыворотке следует проводить в течение 3-й недели активного лечения, то есть с 15-го по 21-й день цикла приема таблеток. Необходимо рассмотреть возможность применения контрацептивных препаратов, которые не предусматривают недели без приема таблеток, как терапии первой линии (например, постоянный прием гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Прекращение приема гормональных контрацептивов пациентами, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и не принимают индукторы глюкуронизации ламотриджина. Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев надо будет уменьшить до 50 % (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендуется суточную дозу ламотриджина уменьшать постепенно от 50 до 100 мг каждую неделю (не более 25 % общей дозы за неделю) в течение 3 недель, если в соответствии с индивидуальным клиническим ответом на лечение не будет указано иначе.

Измерением концентрации ламотриджина в сыворотке до и после начала применения гормональных контрацептивов можно подтвердить, что базовая концентрация ламотриджина поддерживается. При необходимости дозу следует адаптировать. У женщин, принимающих гормональные контрацептивы, предусматривающие одну неделю неактивного лечения (неделя без применения таблеток), контроль уровня ламотриджина в сыворотке следует проводить в течение 3-й недели активного лечения, то есть с 15-го по 21-й день цикла приема таблеток. Образцы для оценки уровня ламотриджина после постоянного прекращения приема контрацептива не следует собирать в течение первой недели после прекращения его приема.

Начало терапии ламотриджином у женщин, которые уже принимают гормональные контрацептивы.

Повышение дозы должно соответствовать рекомендациям по стандартной дозе, приведенным в таблицах.

Начало и прекращение приема гормональных контрацептивов пациентами, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина, а также принимают индукторы глюкуронизации ламотриджина.

Корректировка рекомендуемой поддерживающей дозы ламотриджина не является обязательным.

Применение вместе с атазанавиром / ритонавиром.

Корректировка рекомендуемой дозы ламотриджина в случае его добавления к терапии атазанавиром / ритонавиром не является обязательным.

У пациентов, которые уже применяют поддерживающие дозы лекарственного средства Ламотрин и не применяют индукторы глюкуронизации, дозу препарата Ламотрин можно увеличивать, если добавляется лечение атазанавиром/ритонавиром, или уменьшать, если лечение атазанавиром/ритонавиром прекращается. Контроль уровня ламотриджина в плазме крови следует проводить до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения атазанавира/ритонавира для определения необходимости корректировки дозы ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с лопинавиром / ритонавиром.

Корректировка рекомендуемой дозы ламотриджина в случае его добавления к терапии лопинавиром / ритонавиром не является обязательным.

Пациентам, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и не принимают индукторы глюкуронизации, при дополнительном назначении лопинавира/ритонавира может потребоваться увеличение дозы ламотриджина, а в случае прекращения применения лопинавира/ритонавира - ее уменьшение. Мониторинг уровня ламотриджина в плазме следует проводить до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения лопинавира/ритонавира для определения необходимости корректировки дозы ламотриджина (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет).

Корректировка дозы препарата в соответствии с рекомендуемой схемой не является обязательным. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе не отличается от таковой у пациентов в возрасте до 65 лет (см. раздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность.

Начальную дозу, увеличение дозы и поддерживающую дозу необходимо уменьшить в целом на 50 % у пациентов с умеренным (степень В по классификации Чайлд-Пью) и на 75 % - с тяжелым (степень С по классификации Чайлд-Пью) нарушением функции печени. Увеличение дозы и поддерживающая доза корректируются согласно клиническому эффекту (см. раздел «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность.

При назначении ламотриджина пациентам с почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальную дозу ламотриджина устанавливают в соответствии с назначенными сопутствующих лекарственных средств; уменьшение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительными нарушениями функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Действие ламотриджина в качестве монотерапии для лечения детей в возрасте до 2 лет или дополнительной терапии для лечения детей в возрасте до 1 месяца не изучалось. Эффективность и безопасность ламотриджина в качестве дополнительной терапии парциальных приступов у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет не установлены. Поэтому препарат не рекомендуется применять детям в этой возрастной категории.

Ламотриджин не показан для применения детям и подросткам (до 18 лет) с биполярными расстройствами из-за того, что эффективность препарата не была установлена и в связи с повышенным риском возникновения суицидальных намерений (см. раздел «Особенности применения»).

Симптомы и признаки

Сообщалось о случаях острой передозировки (при приеме доз, в 10-20 раз превышали максимальные терапевтические дозы), включая летальные случаи. Симптомами передозировки были: атаксия, нистагм, нарушение сознания, большие эпилептические припадки, кома. Также при передозировке сообщалось о расширении комплекса QRS (задержка внутрижелудочковой проводимости) и удлинение интервала QT. Расширение комплекса QRS до более чем 100 мсек может быть связано с более тяжелой токсичностью.

Лечение: Пациента необходимо госпитализировать в отделение интенсивной терапии для проведения соответствующей симптоматической и поддерживающей терапии. Необходимо применить терапию, направленную на снижение абсорбции (активированный уголь), если это необходимо. Дальнейшее лечение следует проводить в соответствии с клиническими показаниями, принимая во внимание потенциальное влияние на сердечную проводимость (см. раздел «Особенности применения»). Применение внутривенной липидной терапии можно рассмотреть для лечения кардиотоксичности, которая недостаточно реагирует на бикарбонат натрия. Нет опыта применения гемодиализа для лечения передозировки. У шести добровольцев с почечной недостаточностью 20% ламотриджина было выведено из организма во время 4-часового сеанса гемодиализа.

Побочные реакции для показаний к лечению эпилепсии и биполярных расстройств, основанные на имеющихся данных контролируемых клинических исследований и другого клинического опыта, указанные в таблице ниже. Частотные категории получены в ходе контролируемых клинических исследований (монотерапии эпилепсии (обозначены как †) и биполярного расстройства (обозначены как §)). Если частотные категории по клиническим данным исследований эпилепсии и биполярного расстройства отличаются, применяется самая низкая частота. При отсутствии данных контролируемых клинических исследований частотные категории были получены из другого клинического опыта.

Для оценки частоты возникновения побочного действия использовалась такая классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - кожная сыпь5†§; нечасто - алопеция, реакция фоточувствительности; редко - синдром Стивенса-Джонсона§; очень редко - токсический эпидермальный некролиз, реакция на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями2.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень редко - гематологические отклонения1 (включающие нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию и агранулоцитоз), гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (см. раздел «Особенности применения»); неизвестно - лимфаденопатия1, псевдолімфома кожи.

Со стороны иммунной системы: очень редко - синдром гиперчувствительности2; неизвестно - гипогаммаглобулинемия.

Со стороны психики: часто - агрессивность, раздражительность; очень редко - тики (моторные и/или фонетические тики), галлюцинации и спутанность сознания; неизвестно - кошмары.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль§; часто - сонливость†§, бессонница†, головокружени冧, тремор†, тревожное состояние§; нечасто - атаксия†; редко - нистагм†, асептический менингит (см. раздел «Особенности применения»); очень редко - неустойчивость, расстройства движения, обострение болезни Паркинсона3, экстрапирамидные эффекты, хореоатетоз†, увеличение частоты приступов.

Со стороны органов зрения: нечасто - диплопия†, нечеткость зрения†; редко - конъюнктивит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота†, рвота† и диарея†, сухость во рту§.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко - повышение показателей функциональных печеночных тестов, нарушение функции печени4, печеночная недостаточность.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто - артралгия§; очень редко - волчаночноподобные реакции.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: неизвестно - тубулоинтерстициальный нефрит, синдром тубулоинтерстициального нефрита и увеита.

Общие нарушения: часто-утомляемость†, боль§, боль в спине§.

Описание отдельных нежелательных реакций

1 Гематологические отклонения и лимфоденопатия могут быть как связанные с реакцией лекарственного средства с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)/синдромом гиперчувствительности (см. раздел «Особенности применения» и «Расстройства со стороны иммунной системы»).

2 Также сообщалось, что сыпь является частью синдрома, также известного как DRESS. Это состояние связано с различными системными симптомами, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, отклонения в параметрах крови и нарушение функции печени и почек. Синдром может иметь различные степени тяжести и в единичных случаях может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфоаденопатия) могут появляться даже при отсутствии кожной сыпи. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно обследовать и, при отсутствии других причин, отменить прием ламотриджина.

3 эти реакции наблюдались в клинической практике при других клинических состояниях.

Было отмечено, что ламотриджин может ухудшать симптомы паркинсонизма у пациентов с болезнью Паркинсона, и отдельные сообщения об экстрапирамидных эффектах и хореоатетоз у пациентов без этого состояния.

4 Нарушение функции печени обычно ассоциируется с реакциями гиперчувствительности, но описаны отдельные случаи без выраженных симптомов гиперчувствительности.

5 В клинических исследованиях среди взрослых кожная сыпь наблюдалась у 8-12 % пациентов, принимавших ламотриджин, и у 5-6 % пациентов, принимавших плацебо. Сыпь была причиной отмены препарата у 2% пациентов. Кожная сыпь имела макуло-папулезный характер, чаще всего возникала в течение восьми недель от начала лечения и исчезала после отмены ламотриджина (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о возникновении тяжелых потенциально опасных для жизни кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и реакцию на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Хотя большинство пациентов после отмены ламотриджина выздоравливают, у некоторых пациентов остаются необратимые рубцы; в редких случаях эти синдромы приводили к смерти (см. раздел «Особенности применения»).

Общий риск возникновения кожной сыпи, очевидно, тесно связан с:

высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендуемой схемы увеличения дозы при терапии ламотриджином (см. раздел «Способ применения и дозы»);

одновременным применением вальпроата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Существуют сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани, остеопении, остеопорозе и переломах у пациентов, находящихся на длительной терапии ламотриджином. Механизм, с помощью которого ламотриджин влияет на костный метаболизм, не определен.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

По 10 таблеток в блистере; по 1, 3 или 6 блистеров в картонной пачке.

По рецепту.

ООО «Фарма Старт».

Адрес

Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8.