Клопиксол Депо раствор для инъекций 200 мг/мл ампула 1 мл №10

действующее вещество: zuclopenthixol;

1 мл раствора содержит зуклопентиксола деканоата 200 мг;

вспомогательные вещества: триглицериды средней цепи.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, желтоватого цвета масляный раствор, практически свободный от механических включений.

Психолептические средства. Антипсихотические средства. Производные тиоксантена. Зуклопентиксол.

Код АТХ N05A F05.

Фармакодинамика.

Зуклопентиксол является нейролептиком из группы тиоксантена.

Антипсихотический эффект нейролептиков связывают с блокадой дофаминовых рецепторов, а также с возможным привлечением блокады 5НТ-рецепторов. In vitro зуклопентиксол имеет высокое сродство с обоими дофаминовыми D1 - и D2-рецепторами, α1-адренорецепторами и 5НТ2-рецепторами (5-гидрокситриптамин), но не имеет сродства с холинергическими мускариновыми рецепторами. Он имеет слабое сродство с гистаминовыми (Н1) рецепторами и не оказывает блокирующего действия на α2-адренорецепторы.

In vivo аффинность к D2 сайтам связывания доминирует над аффинностью к D1-рецепторам. Зуклопентиксол является сильнодействующим нейролептиком, что доказано всеми поведенческими исследованиями нейролептической активности (способности блокировать дофаминовые рецепторы). При средней суточной дозировке и пероральном использовании с целью антипсихотического лечения, наблюдается сродство к блокирующим участкам, связывающим дофаминовый D2-рецептор в моделях in vitro и in vivo.

Как и большинство других нейролептиков, зуклопентиксол повышает сывороточный уровень пролактина.

Фармакологические исследования четко продемонстрировали, что масляный раствор зуклопентиксола деканоата оказывает длительный нейролептический эффект, а количество препарата, необходимое для поддержания постоянного эффекта в течение длительного периода, значительно меньше при применении депо-препарата, чем ежедневном пероральном применении зуклопентиксола. С точки зрения клинического применения данные фармакологических исследований могут свидетельствовать о том, что длительный нейролептический эффект без явной седации может быть достигнут с помощью применения депонированной формы препарата. Более того, можно ожидать, что риск взаимодействия с анестетиками будет низким.

Клиническая эффективность и безопасность

В клиническом применении зуклопентиксола деканоат показан для поддерживающего лечения пациентов с хроническими психотическими нарушениями. Также получены положительные результаты при лечении гиперактивных и агрессивных пациентов с умственной отсталостью.

Специфическое тормозящее действие зуклопентиксола деканоата обусловливает его применение при лечении психотических пациентов с симптомами возбуждения, беспокойства, враждебности и агрессивности.

Зуклопентиксола деканоат оказывает транзиторный дозозависимый седативный эффект. Однако, если пациент меняет поддерживающую терапию на зуклопентиксола деканоат с перорального зуклопентиксола или с инъекций зуклопентиксола ацетата, риск седации снижен. Толерантность к неспецифическому седативному эффекту развивается быстро.

Зуклопентиксола деканоат особенно эффективен при лечении ажитированных, беспокойных, враждебно или агрессивно настроенных пациентов.

Зуклопентиксола деканоат обеспечивает возможность непрерывного лечения, что чрезвычайно важно для пациентов, которые не выполняют назначения врача по приему зуклопентиксола перорально. Зуклопентиксола деканоат предотвращает развитие частых рецидивов, которые связывают с прерыванием пациентами применения пероральных лекарственных средств.

Фармакокинетика.

Всасывание

Путем этерификации зуклопентиксола деканоевой кислотой зуклопентиксол превращается в высоколипофильное вещество - зуклопентиксола деканоат. При растворении в масле и введении внутримышечно эфир довольно медленно диффундирует от масла к водной фазе тела, после чего он быстро гидролизуется, высвобождая активный зуклопентиксол.

Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается после 3-7 дней после инъекции.

Период полувыведения после внутримышечной инъекции - 3 недели (отражает высвобождение из депо), равновесные концентрации устанавливаются при повторном применении в течение 3 месяцев.

Распределение

Очевидный объем распределения (Vd) β составляет примерно 20 л/кг.

Связывание с протеинами плазмы - примерно 98-99%.

Биотрансформация

Метаболизм зуклопентиксола происходит тремя основными путями: сульфоксидацией, N-деалкилированием боковой цепи и конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Метаболиты не имеют психофармакологической активности. Фармакологическое действие неметаболизированного зуклопентиксола превалирует над влиянием его метаболитов на мозг и другие ткани благодаря тому, что метаболиты зуклопентиксола не имеют нейролептической активности.

Выделение

Период полувыведения (t1/2β) зуклопентиксола составляет примерно 20 часов, системный клиренс (Cls) - примерно 0,86 л/мин.

Метаболиты не имеют нейролептической активности и выводятся главным образом с калом и частично - с мочой (10%).

Лишь около 0,1% дозы выводится с мочой в неизмененном виде, это означает, что нагрузка препарата на почки незначительна.

Среднее соотношение концентрации действующего вещества в грудном молоке женщин к концентрации действующего вещества в сыворотке крови у женщин составляла около 0,29 накануне очередной дозы в постоянном режиме постоянной терапии зуклопентиксолом перорально или внутримышечно в форме деканоата.

Линейность

Кинетика линейная линейная. При применении 200 мг зуклопентиксола деканоата 1 раз в 2 недели средний минимальный постоянный уровень составлял около 10 нг/мл (25 нмоль/л).

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетические параметры существенно зависят от возраста пациента.

Нарушение функции почек

Учитывая вышеприведенные характеристики выведения, можно предположить, что снижение функции почек, вероятно, не будет иметь большого влияния на сывороточный уровень препарата.

Нарушение функции печени

Нет данных.

Полиморфизм

Исследование in vivo показало, что некоторая часть метаболических путей подвергается генетическому полиморфизму окисления спартеин/дебризохин (CYP2D6).

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия

Концентрация в сыворотке (плазме) крови перед очередным введением на уровне 2,8-12 нг/мл (7-30 нмоль/л) с максимально-минимальным колебанием менее 2,5 рекомендуется для поддерживающего лечения пациентов с шизофренией средней степени тяжести.

Фармакокинетически доза зуклопентиксола деканоата 200 мг 1 раз в 2 недели или 400 мг 1 раз в 4 недели эквивалентна ежедневной пероральной дозе 25 мг Клопиксола.

Поддерживающая терапия шизофрении и других психозов, особенно с такими симптомами как галлюцинации, мании и нарушения мышления с возбуждением, неугомонностью, враждебностью и агрессивностью.

Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата. Циркуляторный коллапс, угнетение сознания любого происхождения (например, в результате действия алкоголя, барбитуратной или опиоидной интоксикации), кома.

Комбинации, требующие оговорок при применении

Зуклопентиксола деканоат может усиливать седативное действие алкоголя, барбитуратов и ингибиторов центральной нервной системы.

Нейролептики могут усиливать или уменьшать эффект антигипертензивных средств; гипотензивный эффект гуанетидина и аналогично действующих средств ослабляется.

Зуклопентиксол может потенцировать эффекты средств для общего наркоза и антикоагулянтов и удлинять продолжительность действия блокаторов нервно-мышечной передачи.

Могут усиливаться антихолинергические эффекты атропина или других лекарственных средств с антихолинергическими свойствами.

Совместное применение нейролептиков, лития или сибутрамина повышает риск нейротоксичности.

Трициклические антидепрессанты и нейролептики взаимно подавляют метаболизм друг друга и может ухудшаться контроль сахарного диабета.

Зуклопентиксола деканоат может снижать эффективность леводопы, адренергических и противосудорожных средств, а комбинация с метоклопрамидом, пиперазином и противопаркинсоническими препаратами повышает риск развития экстрапирамидных расстройств таких как поздняя дискинезия.

Антипсихотики могут усиливать кардиодепрессантные эффекты хинидина и всасывание кортикостероидов и дигоксина.

Может усиливаться гипотензивный эффект антигипертензивных средств группы вазодилататоров, таких как гидралазин, и α-блокаторов (например, доксазозина) или метилдопы.

Необходимо избегать одновременного применения зуклопентиксола и лекарственных средств, для которых известна способность удлинять интервал QT или вызывать сердечные аритмии, таких как трициклические антидепрессанты или другие антипсихотики.

Поскольку зуклопентиксол частично метаболизируется CYP2D6, совместное применение препаратов, способных подавлять этот фермент, может тормозить выведение зуклопентиксола.

Увеличение интервала QT, связанное с применением антипсихотических средств, может усиливаться во время совместного применения с другими средствами, способными значительно удлинять QT-интервал. Следует избегать комбинации с такими лекарственными средствами как:

Класс Іа и III антиаритмических средств (например хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид).

Некоторые антипсихотические средства (например тиоридазин).

Некоторые антибиотики-макролиды (например эритромицин).

Некоторые антигистаминные средства (например терфенадин, астемизол).

Некоторые антибиотики-хинолоны (например гатифлоксацин, моксифлоксацин).

Перечень, приведенный выше, неполный, следует избегать комбинации с другими отдельными препаратами, которые способны значительно удлинять QT-интервал (такими как цизаприд, литий).

Средства, которые изменяют электролитный баланс, например тиазидные диуретики (гипокалиемия), и средства, которые повышают концентрацию зуклопентиксола, также необходимо применять с осторожностью, поскольку они могут повышать риск пролонгации интервала QT и злокачественных аритмий.

Антипсихотики могут проявлять антагонизм к эффектам адреналина и других симпатомиметиков и нейтрализовать антигипертензивные эффекты гуанетидина и подобных адреноблокирующих средств.

Необходимо соблюдать осторожность у пациентов со следующими состояниями: заболевания печени; заболевания сердца или аритмии; тяжелое респираторное заболевание; почечная недостаточность; эпилепсия (и состояния, способствующие возникновению эпилепсии, такие как алкогольная абстиненция или повреждения головного мозга); болезнь Паркинсона; узкоугольная глаукома; гипертрофия предстательной железы; гипотиреоз; гипертиреоз; миастения гравис; феохромоцитома и пациенты, у которых наблюдается гиперчувствительность к тиоксантенов или других антипсихотиков.

Было описано возникновение острых симптомов отмены, в том числе тошноты, рвоты, потливости и бессонницы, после резкого прекращения применения антипсихотиков. Кроме того, могут возникать рецидивы психотических симптомов, а также сообщалось о случаях возникновения непроизвольных двигательных расстройств (таких как акатизия, дистония и дискинезия).

Концентрации зуклопентиксола деканоата в плазме крови постепенно снижаются в течение нескольких недель, что делает постепенную отмену препарата с пошаговым снижением дозы не нужной.

При переводе пациентов с пероральных антипсихотиков на депо-формы антипсихотиков пероральный препарат нельзя отменять резко; он должен отменяться постепенно в течение нескольких дней после введения первой инъекции депо-формы.

Вероятность развития злокачественного нейролептического синдрома (гипертермия, мышечная ригидность, нарушение сознания, дисфункция вегетативной нервной системы) существует при применении любого нейролептика. Риск потенциально выше при применении нескольких средств. Летальные случаи возникают преимущественно у пациентов с имеющимся органическим синдромом, умственной заторможенностью, злоупотреблением опиатами и алкоголем.

Лечение: прекращение применения нейролептиков, симптоматические и общие поддерживающие мероприятия. Можно применять дантролен и бромокриптин.

Симптомы могут существовать в течение недели или более после прекращения приема пероральных форм и несколько дольше после применения депонированных форм препаратов.

Как и другие нейролептики, зуклопентиксола деканоат следует применять с осторожностью при лечении пациентов с органическим мозговым синдромом, судорогами и прогрессирующим заболеванием печени.

Сообщалось о редких случаях патологических изменений показателей крови. В случае возникновения у пациента признаков персистирующей инфекции необходимо выполнять общие анализы крови.

Как и другие антипсихотические препараты, зуклопентиксола деканоат может изменять потребность в инсулине и толерантность к глюкозе, что требует коррекции антидиабетической терапии у больных сахарным диабетом.

В течение поддерживающей терапии, особенно при применении высоких доз, следует тщательно контролировать состояние пациентов и периодически оценивать возможность уменьшения поддерживающей дозы.

Как другие средства, относящиеся к терапевтическому классу антипсихотиков, зуклопентиксола деканоат может привести к удлинению интервала QT. Существующая пролонгация интервала QT может повысить риск злокачественных аритмий. Поэтому зуклопентиксола деканоат необходимо с осторожностью применять пациентам с подозрением на гипокалиемию, гипомагниемию или с генетической предрасположенностью к таким состояниям, а также пациентам с сердечно-сосудистыми болезнями в анамнезе, например удлиненным интервалом QT, значительной брадикардией (<50 уд/мин), недавним инфарктом миокарда, декомпенсированной сердечной недостаточностью или сердечной аритмией. Следует избегать одновременного лечения с другими антипсихотиками.

При применении антипсихотических средств сообщалось о случаях венозного тромбоэмболизма (ВТЭ). Поскольку пациенты, которые применяют антипсихотические средства, часто имеют приобретенные факторы риска ВТЭ, все вероятные факторы риска ВТЭ необходимо идентифицировать до начала и в течение лечения зуклопентиксола деканоатом и принять профилактические меры.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста нуждаются в тщательном наблюдении, поскольку они особенно склонны к возникновению таких нежелательных эффектов, как седация, артериальная гипотензия, спутанность сознания и изменения температуры тела.

Цереброваскулярные события

При применении некоторых атипичных антипсихотических препаратов в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях среди групп пациентов с деменцией наблюдали повышение риска цереброваскулярных нарушений примерно втрое. Механизм этого повышенного риска неизвестен. Повышенный риск не может быть исключен для других антипсихотиков и других популяций пациентов. Зуклопентиксола деканоат необходимо применять с осторожностью пациентам с факторами риска инсульта.

Повышенная смертность пациентов пожилого возраста с деменцией

Данные клинических исследований свидетельствуют, что пациенты пожилого возраста с деменцией, которые применяют антипсихотические средства, имеют несколько более высокий риск летального исхода, чем пациенты, которые не применяют эти средства. Данных для точного определения этого риска недостаточно, и причина повышенного риска неизвестна.

Зуклопентиксола деканоат не предназначен для лечения поведенческих расстройств, связанных с деменцией.

При применении антипсихотических средств, в т.ч. зуклопентиксола деканоата, сообщалось о случаях лейкопении, нейтропении и агранулоцитоза. Депонированные формы антипсихотических средств длительного действия следует осторожно применять в комбинации с другими средствами, с миелосупрессивным потенциалом, поскольку эти формы не могут быть быстро выведены из организма в случае такой необходимости.

Беременность

Зуклопентиксола деканоат не следует назначать в период беременности, если только ожидаемая польза для пациентки не превышает теоретического риска для плода.

Новорожденные, матери которых принимали антипсихотические средства (в т. ч. зуклопентиксола деканоат) в последнем триместре беременности, могут иметь риск развития побочных явлений, в т. ч. экстрапирамидных симптомов или симптомов отмены, которые могут различаться по тяжести и продолжительности после родов. Сообщалось о случаях возбудимости, гипертонии, гипотонии, тремора, сонливости, респираторного дистресса или трудностей с вскармливанием. Следовательно, новорожденные нуждаются в тщательном уходе.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Кормление грудью

Препарат обнаруживается в грудном молоке в низких концентрациях, его влияние на младенца при применении терапевтических доз маловероятно. Доза, которую получает младенец с грудным молоком, составляет менее 1% материнской ежедневной дозы и зависит от массы тела матери (мг/кг). Грудное кормление может продолжаться в период лечения зуклопентиксола деканоатом, если это клинически важно, но рекомендуется наблюдение врача за младенцем, особенно в первые четыре недели после рождения.

Фертильность

Сообщалось о случаях гиперпролактинемии, галактореи, аменореи, снижения либидо, эректильной дисфункции и отсутствия эякуляции (см. раздел «Побочные реакции»). Такие случаи могут негативно влиять на половую функцию женщин и/или мужчин и фертильность.

Если возможно, следует уменьшить дозу или отменить средство при развитии клинически значимой гиперпролактинемии, галактореи, аменореи или половой дисфункции. Эти расстройства проходят после прекращения применения препарата.

Введение зуклопентиксола самцам и самкам крыс было связано с некоторой задержкой спаривания. В эксперименте, где зуклопентиксол вводили с пищей, отмечалось ухудшение показателей спаривания и снижение оплодотворяющей способности.

Клопиксол Депо является седативным средством. Пациенты, которым назначены психотропные лекарственные средства или после употребления алкоголя, могут испытывать некоторое снижение общего внимания и концентрации. Их необходимо предупредить о возможности влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Пациентам не следует управлять автотранспортом, если у них наблюдается нечеткость зрения.

Взрослые

Дозы препарата и интервал между инъекциями определяют индивидуально, в соответствии с состоянием пациента с целью достижения максимального сдерживания психотических симптомов с минимумом нежелательных эффектов.

При поддерживающем лечении диапазон дозировок обычно составляет 200-400 мг (1-2 мл) каждые 2-4 недели.

Некоторым пациентам могут быть необходимы более высокие дозы или более короткие интервалы между инъекциями. Инъекции объемом более 2 мл следует распределить между двумя введениями в разные места.

Если объем превышает 2-3 мл раствора концентрацией 200 мг/мл, следует отдавать предпочтение более концентрированному раствору.

При переходе с лечения пероральным зуклопентиксолом или зуклопентиксола ацетатом на поддерживающее лечение зуклопентиксола деканоатом следует руководствоваться нижеприведенной схемой.

1) переход с перорального зуклопентиксола на зуклопентиксола деканоат.

Пероральная суточная доза (мг) ×8 = доза зуклопентиксола деканоата (мг) каждые 2 недели.

Пероральная суточная доза (мг) ×16 = доза зуклопентиксола деканоата (мг) каждые 4 недели.

Пациентам следует продолжать применять зуклопентиксол перорально в течение первой недели после первой инъекции, но в уменьшенной дозе.

2) переход с зуклопентиксола ацетата на зуклопентиксола деканоат.

Одновременно с последней инъекцией зуклопентиксола ацетата (100 мг) следует назначать зуклопентиксола деканоат внутримышечно 200-400 мг (1-2 мл). Повторные инъекции зуклопентиксола деканоата проводить 1 раз в 2 недели. При необходимости можно назначать более высокие дозы или делать более короткие интервалы между инъекциями.

Зуклопентиксола ацетат и зуклопентиксола деканоат можно смешивать в шприце и вводить в виде одной инъекции (совместная инъекция).

При переходе с лечения другими депонированными формами на 200 мг зуклопентиксола деканоата следует руководствоваться эквивалентными соотношениями с 25 мг флуфеназина деканоата, 40 мг циз(Z)-флюпентиксола деканоата или 50 мг галоперидола деканоата.

Дозы зуклопентиксола деканоата и интервалы между инъекциями следует устанавливать в соответствии с реакцией пациента.

Пациенты пожилого возраста. Необходимо назначать нижние терапевтические дозы.

Нарушение функций почек. Пациентам с нарушениями функций почек препарат назначать в обычных дозах.

Нарушение функций печени. Рекомендуется осторожный подбор дозы, и, если возможно, определение уровня препарата в сыворотке крови.

Клопиксол Депо вводить внутримышечно в верхний наружный квадрант ягодицы. Объем инъекции, превышающий 2 мл, следует распределить между двумя введениями в разные места. Местная переносимость хорошая.

Дети

Не рекомендуется применение детям и подросткам из-за отсутствия клинических данных.

Благодаря лекарственной форме случаи передозировки маловероятны.

Симптомы: сонливость, кома, экстрапирамидные расстройства, судороги, артериальная гипотензия, шок, гипо- или гипертермия.

При одновременной передозировке вместе со средствами, способными влиять на сердечную деятельность, были случаи изменений на ЭКГ, пролонгации QT, пируэтной тахикардии и желудочковых аритмий, остановки сердца.

Лечение

Симптоматическое и поддерживающее. Следует принять меры для поддержания деятельности дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Не следует применять эпинефрин, поскольку это может привести к дальнейшему снижению артериального давления. Судороги можно лечить диазепамом, а симптомы нарушений движения- бипериденом.

Нежелательные эффекты в большинстве случаев являются дозозависимыми. Их частота и тяжесть более выражены в начале терапии и уменьшаются при дальнейшем лечении.

Возможно развитие экстрапирамидных расстройств, особенно в первые несколько дней после инъекции и в начальной фазе терапии. В большинстве случаев они корректируются снижением дозировок и/или противопаркинсоническими препаратами. Регулярное профилактическое применение последних не рекомендуется. Противопаркинсонические препараты не облегчают позднюю дискинезию, а могут усилить. Рекомендуется снижение дозы или, если возможно, прекращение лечения зуклопентиксолом. В случае стойкой акатизии рекомендуется применение бензодиазепина или пропранолола.

Частота побочных реакций, приведенных ниже в таблице, определяется как:

очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редкие (≥1/10000 до <1/1000), очень редкие (<1/10000) или неизвестные.

Существуют сообщения о редких случаях пролонгации QT, желудочковых аритмий: фибрилляции желудочков, желудочковой тахикардии, остановки сердца, пируэтной тахикардии и внезапного летального исхода при применении лекарственных средств, относящихся к терапевтическому классу антипсихотических средств, в том числе зуклопентиксола деканоата.

Внезапное прекращение применения зуклопентиксола деканоата может вызвать симптомы отмены, наиболее частыми из которых являются тошнота, рвота, анорексия, диарея, ринорея, потливость, миалгии, парестезии, бессонница, беспокойство, тревожность и возбуждение. Пациенты также могут испытывать головокружение, переменные ощущения тепла или холода и тремор. Симптомы обычно возникают в течение 1-4 дней после прекращения применения и уменьшаются в течение 7-14 дней.

3 года.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Зуклопентиксола деканоат следует смешивать только с зуклопентиксола ацетатом, который также растворяется в триглицеридах средней цепи (Европейская Фармакопея).

Зуклопентиксола деканоат нельзя смешивать с депонированными формами, которые содержат кунжутное масло, поскольку их смесь изменяет фармакокинетические свойства этих средств.

10 ампул по 1 мл в картонной коробке.

По рецепту.

Х. Лундбек А/С (H. Lundbeck A/S).

Адрес

Оттилиавей 9, 2500 Валби, Дания (Ottiliavej 9, 2500 Valby, Denmark).