Кливас Плюс таблетки покрытые оболочкой 10 мг + 10 мг блистер №30

действующие вещества:

10 мг/10 мг: 1 таблетка содержит 10,4 мг розувастатина кальция, что эквивалентно 10,0 мг розувастатина и 10,0 мг эзетимиба;

20 мг/10 мг: 1 таблетка содержит 20,8 мг розувастатина кальция, что эквивалентно 20,0 мг розувастатина и 10,0 мг эзетимиба;

40 мг/10 мг: 1 таблетка содержит 41,6 мг розувастатина кальция, что эквивалентно 40,0 мг розувастатина и 10,0 мг эзетимиба;

вспомогательные вещества:

для таблеток 10 мг/10 мг: лактоза, моногидрат; натрия кроскармеллоза; повидон K-29/32; натрия лаурилсульфат; целлюлоза микрокристаллическая 102; гипромеллоза 2910; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; оболочка таблетки Opadry Beige 02F270003 (гипромеллоза 2910 (Е 464); железа оксид желтый (Е 172); титана диоксид (Е 171); макрогол 4000 (Е 1521); тальк (Е 553b));

для таблеток 20 мг/10 мг: лактоза, моногидрат; натрия кроскармеллоза; повидон K-29/32; натрия лаурилсульфат; целлюлоза микрокристаллическая 102; гипромеллоза 2910; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; оболочка таблетки Vivacoat PC-2P-308 (гипромеллоза 6 (Е 464); титана диоксид (Е 171); тальк (Е 553b); макрогол 4000 (Е 1521); железа оксид желтый (Е 172));

для таблеток 40 мг/10 мг: лактоза, моногидрат; натрия кроскармеллоза; повидон K-29/32; натрия лаурилсульфат; целлюлоза микрокристаллическая 102; гипромеллоза 2910; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; оболочка таблетки Opadry White OY-L-28900 (лактоза, моногидрат; гипромеллоза 2910 (Е 464); титана диоксид (Е 171); макрогол 4000 (Е 1521)).

таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства.

10 мг/10 мг: бежевые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром примерно 10 мм с тиснением «EL 4» с одной стороны;

20 мг/10 мг: желтые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром примерно 10 мм с тиснением «EL 3» с одной стороны;

40 мг/10 мг: белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром примерно 10 мм с тиснением «EL 2» с одной стороны.

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в комбинации с другими гиполипидемическими средствами; розувастатин и эзетимиб.

Код АТХ C10B А06.

Фармакодинамика.

Лекарственное средство содержит эзетимиб и розувастатин - два гиполипидемических соединения с взаимодополняющими механизмами действия. Он снижает повышенные уровни общего холестерина (общего ХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС  ЛПНП), аполипопротеина B (Апо B), триглицеридов (ТГ) и холестерина не-ЛПВП (ХС не-ЛПВП), а также увеличивает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) путем двойного ингибирования абсорбции и синтеза холестерина.

Розувастатин

Механизм действия

Розувастатин - это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, регулирующего скорость реакции и превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для уменьшения уровней холестерина.

Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), таким образом, уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Эзетимиб

Механизм действия

Эзетимиб - это представитель нового класса липидоснижающих веществ, которые селективно подавляют всасывание в кишечнике холестерина и связанных с ним растительных стеролов. Эзетимиб применяется перорально и имеет механизм действия, отличный от других классов холестериноснижающих препаратов (например статинов, секвестрантов желчных кислот (смолы), кислотных производных фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является переносчик стеролов Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), отвечающий за всасывание холестерина и фитостеролов в кишечнике.

Место действия эзетимиба - щеточная кайма тонкой кишки, где он подавляет абсорбцию холестерина, уменьшая его попадание из кишечника в печень. В свою очередь, статины снижают синтез холестерина в печени, а вместе эти механизмы обеспечивают дополнительное снижение уровня холестерина. В 2-недельном клиническом исследовании с участием 18 пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб снижал абсорбцию холестерина на 54 % по сравнению с плацебо.

Фармакодинамические эффекты

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов, а также повышает уровень холестерина ЛПВП. Он также снижает уровень Апо В, ХС не-ЛПВП, ХС ЛПОНП, ТГ ЛПОНП, а также повышает уровень Апо А-I (см. таблицу 1). Также розувастатин снижает соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, общий ХС/ХС ЛПВП и ХС не-ЛПВП/ХС ЛПВП и Апо B/Апо A-I.

Таблица 1

Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa и IIb) (скорректированное среднее изменение в % от исходного уровня)

Терапевтический эффект проявляется в течение 1 недели после начала применения препарата, а через 2 недели лечения эффект составляет 90 % от максимально возможного. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и поддерживается в дальнейшем.

Эзетимиб

Для определения селективности эзетимиба в ингибировании абсорбции холестерина был проведен ряд доклинических исследований. Эзетимиб ингибировал абсорбцию [14C]-холестерина, не влияя на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.

Эпидемиологические исследования установили прямопропорциональную зависимость показателей сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности от уровня общего ХС и ХС ЛПНП и обратно пропорциональную зависимость от уровня ХС ЛПВП. Применение эзетимиба вместе со статином эффективно снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ишемической болезнью сердца и ОКС в анамнезе.

Одновременное применение розувастатина и эзетимиба

Клиническая эффективность

Целью 6-недельного рандомизированного двойного слепого клинического испытания с параллельными группами была оценка безопасности и эффективности эзетимиба (10 мг), добавленного к постоянной терапии розувастатином, по сравнению с применением постепенно повышаемых доз розувастатина от 5 до 10 мг или от 10 до 20 мг (n = 440). Сводные данные продемонстрировали, что применение эзетимиба, добавленного к постоянной терапии розувастатином в дозе 5 мг или 10 мг, снижает уровень холестерина ЛПНП на 21 %. Напротив, удвоение дозы розувастатина до 10 мг или 20 мг позволило снизить уровень холестерина ЛПНП на 5,7 % (разница между группами 15,2 %, р < 0,001).

Отдельное применение схемы эзетимиб плюс розувастатин в дозе 5 мг снижало уровень холестерина ЛПНП больше, чем применение розувастатина в дозе 10 мг (разница 12,3 %, р < 0,001), а применение схемы эзетимиб плюс розувастатин 10 мг снижало уровень холестерина ЛПНП больше, чем применение розувастатина в дозе 20 мг (разница 17,5 %, р < 0,001).

6-недельное рандомизированное исследование было разработано для изучения эффективности и безопасности применения розувастатина в дозе 40 мг как отдельно, так и в комбинации с эзетимибом в дозе 10 мг для пациентов с высоким риском развития ишемической болезни сердца (n = 469). В группе, получавшей розувастатин/эзетимиб, значительно большее количество пациентов достигло целевого ATP III значения холестерина ЛПНП (100 мг/дл, 94,0 % против 79,1 %, р < 0,001), чем в группе монотерапии розувастатином. Применение розувастатина в дозе 40 мг обеспечило эффективное улучшение атерогенного липидного профиля в этой популяции с высоким риском.

В рандомизированном открытом 12-недельном исследовании изучали уровень снижения ЛПНП в каждой группе лечения (розувастатин 10 мг/эзетимиб 10 мг, розувастатин 20 мг/эзетимиб 10 мг, симвастатин 40 мг/эзетимиб 10 мг, симвастатин 80 мг/эзетимиб 10 мг). В группах комбинаций с низкими дозами розувастатина снижение исходного уровня составило 59,7 %, что значительно превосходило результат в группах комбинаций с низкими дозами симвастатина (55,2 % (р < 0,05)). Лечение с использованием комбинаций с высокими дозами розувастатина снижало уровень холестерина ЛПНП на 63,5 % по сравнению с 57,4 % при применении комбинаций с высокими дозами симвастатина (р < 0,001).

Пациенты детского возраста

Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство предоставлять результаты исследований применения препарата для снижения уровня холестерина во всех подгруппах пациентов детского возраста (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям).

Фармакокинетические свойства

Комбинированная терапия розувастатином и эзетимибом

Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба у пациентов с гиперхолестеринемией привело к росту AUC розувастатина в 1,2 раза. Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, что может привести к возникновению побочных реакций.

Розувастатин

Абсорбция. После перорального приема максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается примерно через 5 часов. Абсолютная биодоступность составляет около 20 %.

Распределение. Розувастатин экстенсивно захватывается печенью, которая является первичным участком синтеза холестерина и клиренса ХС ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Почти 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Биотрансформация. Лишь около 10 % розувастатина метаболизируется. Исследования метаболизма in vitro с применением гепатоцитов человека продемонстрировали, что розувастатин в незначительной степени метаболизируется ферментами системы цитохрома Р450. Главным изоферментом, который метаболизирует розувастатин, является CYP2C9. Зато изоферменты 2C19, 3A4 и 2D6 являются менее активными его метаболизаторами. Главными идентифицированными метаболитами розувастатина являются N-дисметил и лактоновые метаболиты. N-дисметил примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, а лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. На долю розувастатина приходится более 90 % циркулирующей активности ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение. Около 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (состоит из абсорбированного и неабсорбированного действующего вещества), а около 5 % выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не возрастает при применении розувастатина в высоких дозах. Среднее геометрическое значение плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7 %).

Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, попадание розувастатина в печень происходит с участием мембранного транспортера OATP-C. Этот транспортер играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Изменений фармакокинетических параметров розувастатина после многократного его применения в суточной дозе не наблюдалось.

Отдельные популяции

Возраст и пол. Возраст и пол пациента не имели клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Экспозиция у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией подобна или ниже экспозиции у взрослых пациентов с дислипидемией (см. ниже пункт «Пациенты детского возраста»).

Раса. Результаты фармакокинетических исследований указывают на то, что у лиц азиатского происхождения (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с лицами европеоидной расы наблюдается примерно 2-кратное повышение медианных значений AUC и Cmax розувастатина; у индийцев наблюдается примерно 1,3-кратное повышение медианных значений AUC и Cmax.

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике между группами пациентов европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек. Во время исследования с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек заболевания почек легкой или умеренной степени тяжести не влияло на плазменные концентрации розувастатина или его метаболита N-дисметила. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови возрастала в 3 раза, а концентрация N-дисметила - в 9 раз по сравнению с показателями у здоровых добровольцев.

Плазменная концентрация розувастатина в равновесном состоянии у пациентов, проходящих гемодиализ, примерно на 50 % превышала концентрацию у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени. В исследовании, в котором приняли участие пациенты с различной степенью нарушения функции печени, не было выявлено признаков усиленного влияния розувастатина на пациентов с баллом 7 или ниже по шкале Чайлда - Пью. Однако у двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлда - Пью наблюдалось усиление системной экспозиции минимум в 2 раза по сравнению с пациентами с более низкими баллами по шкале Чайлда - Пью.

Нет опыта применения препарата пациентам с баллом выше 9 по шкале Чайлда - Пью.

Генетический полиморфизм. Выведение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, происходит с участием белков-транспортеров OATP1B1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск усиленного воздействия розувастатина. Полиморфизм SLCO1B1 с.521CC и ABCG2 с.421AA ассоциируется с более высокой экспозицией (AUC) розувастатина по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2 c.421CC. Специфическое генотипирование обычно не используется в клинической практике, но пациентам, у которых выявлены эти типы полиморфизма, рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина/эзетимиба.

Пациенты детского возраста. В двух исследованиях фармакокинетики розувастатина (в лекарственной форме таблеток) с участием детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте 10-17 лет или 6-17 лет (всего 214 пациентов) экспозиция была такой же или ниже экспозиции у взрослых пациентов. Влияние розувастатина было предсказуемым относительно дозы и времени в течение 2-летнего периода.

Эзетимиб

Абсорбция. После перорального приема эзетимиб быстро абсорбируется и активно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронида). Средняя максимальная плазменная концентрация (Смах) эзетимиба-глюкуронида достигается через 1-2 часа, а эзетимиба - через 4-12 часов. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение практически не растворяется в водных средах, пригодных для инъекции.

Одновременный прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на пероральную биодоступность эзетимиба. Эзетимиб можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови человека на 99,7% и 88-92% соответственно.

Биотрансформация. Метаболизм эзетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем глюкуронидной конъюгации (реакция II фазы) с последующей экскрецией с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался у всех исследуемых видов. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, определяемыми в плазме крови, на них приходится примерно 10-20% и 80-90% от общего содержания препарата в плазме крови соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения эзетимиба и эзетимиба-глюкуронида составляет около 22 часов.

Выведение. После перорального применения 20 мг 14С-эзетимиба у добровольцев на долю общего эзетимиба приходилось около 93% общей радиоактивности в плазме крови. Примерно 78% и 11% принятой радиоактивной дозы было выведено с калом и мочой соответственно в течение 10 дней. Через 48 часов в плазме крови не наблюдалось измеряемых уровней радиоактивности.

Отдельные популяции

Возраст и пол. У пациентов пожилого возраста (от 65 лет) концентрация в плазме крови общего эзетимиба примерно вдвое превышает таковую у пациентов младшего возраста (18-45 лет). У пациентов пожилого возраста и молодых пациентов, получающих эзетимиб, снижение уровня ХС ЛПНП и профиль безопасности сопоставимы. Поэтому пациентам пожилого возраста корректировка дозы не требуется. У женщин плазменная концентрация общего эзетимиба немного превышает (примерно на 20%) таковую у мужчин. У мужчин и женщин, получающих эзетимиб, снижение уровня ХС ЛПНП и профиль безопасности сопоставимы. Поэтому пол пациента не является основанием для корректировки дозы препарата.

Нарушение функции почек. После применения однократной дозы 10 мг эзетимиба у пациентов с тяжелой формой заболевания почек (n = 8; средний клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин/1,73 м2) среднее значение AUC общего эзетимиба повышалось примерно в 1,5 раза по сравнению с показателем у здоровых добровольцев (n = 9). Этот результат не считается клинически значимым. Пациентам с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.

В этом исследовании у одного пациента (который после трансплантации почек получал много лекарственных средств, включая циклоспорин) экспозиция общего эзетимиба была выше в 12 раз.

Нарушение функции печени. После применения однократной дозы 10 мг эзетимиба у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (5 или 6 баллов по шкале Чайлда - Пью) среднее значение AUC общего эзетимиба повышалось примерно в 1,7 раза по сравнению с показателем у здоровых добровольцев. В течение 14-дневного исследования, во время которого эзетимиб применяли в дозе 10 мг ежедневно, у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлда - Пью) среднее значение AUC общего эзетимиба увеличивалось примерно в 4 раза в 1-й и на 14-й день по сравнению с показателем у здоровых добровольцев. Пациентам с нарушением функции печени легкой степени тяжести корректировка дозы не требуется. Из-за неизвестного влияния усиленной экспозиции эзетимиба пациентам с нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени тяжести (> 9 баллов по шкале Чайлда - Пью) не рекомендуется применять препарат.

Пациенты детского возраста. У детей в возрасте ≥ 6 лет и взрослых фармакокинетические показатели эзетимиба являются подобными. Данные по фармакокинетике у детей в возрасте < 6 лет отсутствуют. Опыт клинического применения детям и подросткам включает пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и ситостеролемией.

Первичная гиперхолестеринемия

Препарат Кливас® Плюс показан как вспомогательная терапия к диете для лечения первичной гиперхолестеринемии (типа ІІа, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) у взрослых пациентов, у которых достаточный контроль заболевания достигается одновременным применением розувастатина и эзетимиба как монокомпонентных препаратов в тех же дозах, которые содержит фиксированная комбинация.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Кливас® Плюс показан для заместительной терапии взрослых пациентов, состояние которых должным образом контролируется с помощью сопутствующего применения розувастатина и эзетимиба как отдельных препаратов в тех же дозах, входящих в состав комбинированного препарата, с целью снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе.

Гиперчувствительность к действующему веществу (розувастатину, эзетимибу) или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Заболевания печени в активной фазе, в том числе стойкое повышение сывороточных уровней трансаминаз неизвестной этиологии и повышение сывороточного уровня любой трансаминазы более чем в 3 раза от верхней границы нормы (ВГН) (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность, кормление грудью. Препарат противопоказан женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надлежащие средства контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Миопатия (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение с комбинацией софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сопутствующая терапия циклоспорином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентам с факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза применение дозы 40 мг/10 мг противопоказано. К таким факторам относятся:

нарушение функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина < 60 мл/мин);

гипотиреоз;

наследственные мышечные заболевания в личном или семейном анамнезе;

наличие в анамнезе токсического воздействия на мышцы, вызванного другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;

злоупотребление алкоголем;

ситуации, в которых может возникать повышение уровня лекарственного средства в плазме крови;

азиатское происхождение пациента;

сопутствующее применение фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Связанные с розувастатином

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и ефлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, подавляющими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).

Тикагрелор

Тикагрелор может вызвать почечную недостаточность и влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. В некоторых случаях одновременный прием тикагрелора и розувастатина приводил к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы (КФК) и рабдомиолиза. При одновременном применении тикагрелора и розувастатина рекомендуется контролировать функцию почек и уровень КФК.

Циклоспорин

При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем те, что наблюдались у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Розувастатин противопоказан пациентам, которые одновременно получают циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение розувастатина и циклоспорина не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательной корректировки дозы розувастатина, учитывая ожидаемый рост его экспозиции (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).

Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению значений Cmax и AUC розувастатина вдвое (см. раздел «Особенности применения»).

Учитывая данные специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать миопатию, когда их применяют отдельно. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).таким пациентам также следует начинать терапию розувастатином с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба у пациентов с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (см. таблицу 2). Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, что может привести к возникновению побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Антациды

Одновременное применение розувастатина с суспензией антацидов, содержащей алюминий и магния гидроксид, привело к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выражен, когда антацид применяли через 2 часа после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводило к снижению AUC розувастатина на 20 %, а Cmax - на 30 %. Такое взаимодействие может быть обусловлено усилением перистальтики кишечника вследствие действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не является ингибитором или индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействий в результате метаболизма, связанного с ферментами цитохрома Р450. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу 2)

При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозиции розувастатина, дозу розувастатина нужно скорректировать. Если ожидается, что экспозиция лекарственного средства (AUC) возрастет примерно в 2 или более раз, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг один раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, которая отмечается при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир - 10 мг (увеличение в 3,1 раза).

Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина до более 20 мг.

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

* Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой % разницы относительно показателей при применении розувастатина отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, уменьшение - ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице 2 представлено наиболее значимое соотношение.

Лекарственные средства/ комбинации, которые не имели клинически значимого влияния на показатель AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг в течение 7 дней; фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки, 7 дней; флуконазол 200 мг 1 раз в сутки, 11 дней; фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 8 дней; кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней; рифампин 450 мг 1 раз в сутки, 7 дней; силимарин 140 мг 3 раза в сутки, 5 дней.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К . Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале лечения или при повышении дозы розувастатина одновременное применение антагонистов витамина К (например варфарина или другого кумаринового антикоагулянта) может привести к увеличению международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение применения или снижение дозы розувастатина может привести к уменьшению МНО. В таких ситуациях желательно осуществлять соответствующий контроль МНО.

Пероральные контрацептивы/ гормонозаместительная терапия (ГЗТ). Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. При подборе дозы пероральных контрацептивов следует учитывать такие повышения плазменных уровней лекарственных средств. Нет данных по фармакокинетике препаратов у пациентов, которые одновременно получают розувастатин и ГЗТ, поэтому нельзя исключить влияние розувастатина на фармакокинетику ГЗТ. Однако указанная комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и переносилась хорошо.

Другие лекарственные средства

Дигоксин

По данным специальных исследований клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидовая кислота

Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может возрастать при одновременном применении фузидовой кислоты системного действия со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический или оба) пока неизвестен. Сообщалось о развитии рабдомиолиза (включая летальный исход) у пациентов, получавших эту комбинацию.

Если возникает необходимость в применении фузидовой кислоты системного действия, терапию розувастатином следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой (см. также раздел «Особенности применения»).

Связанные с эзетимибом

В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома Р450, метаболизирующие препарат. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между эзетимибом и препаратами, которые, как известно, метаболизируются цитохромами P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 и 3A4 или N-ацетилтрансферазой.

В клинических исследованиях взаимодействий при одновременном применении эзетимиб не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида или мидазолама. При одновременном приеме с эзетимибом циметидин не влиял на биодоступность эзетимиба.

Антациды

Одновременное применение антацидов снижало скорость всасывания эзетимиба, но не влияло на его биодоступность. Такое снижение скорости всасывания не считается клинически значимым.

Холестирамин

Одновременное применение холестирамина уменьшало среднее значение площади под кривой (AUC) общего эзетимиба (эзетимиб + эзетимиба глюкуронид) примерно на 55 %. Это взаимодействие может обусловить постепенное снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), вызванное добавлением эзетимиба к холестирамину (см. раздел «способ применения и дозы»).

Фибраты

Врачи должны помнить о возможном риске развития желчнокаменной болезни и заболевания желчного пузыря у пациентов, получающих фенофибрат и эзетимиб (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В случае возникновения подозрения на желчнокаменную болезнь у пациента, получающего эзетимиб и фенофибрат, следует выполнить обследование желчного пузыря и прекратить такую терапию (см. раздел «Побочные реакции»). Одновременное применение фенофибрата или гемфиброзила умеренно повышало общую концентрацию эзетимиба (примерно в 1,5 и 1,7 раза соответственно).

Одновременное применение эзетимиба с другими фибратами не изучалось.

Фибраты могут усилить экскрецию холестерина в желчь, что приводит к развитию желчнокаменной болезни. В исследованиях на животных эзетимиб иногда повышал уровень холестерина в желчи желчного пузыря, но не у всех видов. Нельзя исключить литогенный риск, связанный с терапевтическим применением эзетимиба.

Статины

При одновременном применении эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином не было выявлено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий.

Циклоспорин

В исследовании с участием восьми пациентов после трансплантации почки с клиренсом креатинина > 50 мл/мин, получавших стабильные дозы циклоспорина, однократная доза 10 мг привела к увеличению в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раза) среднего значения AUC общего эзетимиба по сравнению с соответствующим показателем у здоровых участников контрольной группы, получавших эзетимиб отдельно, в другом исследовании (n = 17). В другом исследовании у пациента после трансплантации почки с тяжелой почечной недостаточностью, который получал циклоспорин и много других препаратов, экспозиция общего эзетимиба в 12 раз превышала таковую у контрольных участников, получавших только эзетимиб. В перекрестном исследовании с двумя периодами, в котором приняли участие 12 здоровых добровольцев, ежедневное применение 20 мг эзетимиба в течение 8 дней и однократный прием циклоспорина в дозе 100 мг на 7-й день привели к увеличению AUC циклоспорина в среднем на 15 % (в диапазоне от снижения на 10 % до повышения на 51 %) по сравнению с применением только циклоспорина в дозе 100 мг однократно. Контролируемое исследование влияния эзетимиба при его одновременном применении с циклоспорином на экспозицию циклоспорина у пациентов после трансплантации почки не проводилось. Следует быть осторожными, начиная прием эзетимиба с циклоспорином. Следует контролировать концентрацию циклоспорина у пациентов, получающих эзетимиб и циклоспорин (см. раздел «особенности применения»).

Антикоагулянты

Одновременное применение эзетимиба (10 мг один раз в сутки) не влияло на биодоступность варфарина и протромбиновое время в исследовании с участием двенадцати здоровых взрослых мужчин. Однако в период послерегистрационного применения сообщалось о повышении МНО у пациентов, принимавших эзетимиб одновременно с варфарином или флуиндионом. В случае одновременного применения комбинации розувастатин/эзетимиб с варфарином, другим кумариновым антикоагулянтом или флуиндионом следует должным образом контролировать МНО (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых. Степень взаимодействия лекарственных средств у детей неизвестна.

Сообщалось о нескольких случаях дебюта миастении гравис, спровоцированной применением статинов или обострения уже существующей миастении гравис или глазной формы миастении (см. раздел «Побочные реакции»). В случае ухудшения симптомов применение лекарственного средства Кливас® Плюс следует прекратить. Сообщалось о развитии рецидива миастении при повторном применении того или иного статина.

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа по тест-полосками и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, которые лечились высокими дозами розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острой или прогрессирующей болезни почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих лекарственное средство в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек.

Влияние на скелетные мышцы

Поражение скелетных мышц, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, наблюдались у пациентов при применении розувастатина и эзетимиба, в частности в дозах > 20 мг. Очень редко случаи рабдомиолиза отмечались при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), а потому, такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, в постмаркетинговый период была выше в случае применения дозы 40 мг.

При подозрении на миопатию, которая проявляется симптомами со стороны мышц или повышением уровня креатинкиназы более чем в 10 раз от верхней границы нормы, следует немедленно прекратить прием лекарственного средства и любого другого препарата, который пациент принимает одновременно. Всех пациентов, которые начинают лечение препаратом, действующими веществами которого являются эзетимиб в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, нужно проинформировать о риске возникновения миопатии и необходимости срочно сообщать о появлении боли в мышцах, вялости или слабости невыясненной этиологии.

Известно, что в международное исследование IMPROVE- IT было рандомизировано 18144 пациента с ИБС и ОКС в анамнезе для получения лекарственного средства, содержащего эзетимиб/симвастатин 10/40 мг в сутки (n = 9067) или симвастатин 40 мг в сутки (n = 9077). Во время дальнейшего наблюдения со средней продолжительностью 6 лет частота возникновения миопатии составляла 0,2% при применении комбинации эзетимиб/симвастатин и 0,1% при применении симвастатина, а миопатия определялась как слабость или боль в мышцах неизвестной этиологии с уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, в ≥ 10 раз от ВГН, или с уровнем креатинкиназы при двух последовательных обследованиях, в ≥ 5 и 10 раз от ВГН. Частота возникновения рабдомиолиза составляла 0,1% при применении комбинации эзетимиб/симвастатин и 0,2% при применении симвастатина, при этом острый рабдомиолиз определялся как слабость или боль в мышцах неизвестной этиологии с уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, в ≥ 10 раз от ВГН, с подтверждением поражения почек, ≥ 5 раз от ВГН и 10 раз от ВГН с подтверждением поражения почек в двух случаях подряд или с уровнем креатинкиназы ≥ 10000 мк Ед. /мл без признаков поражения почек (см. раздел «Побочные реакции»).

В ходе клинических исследований с участием более 9000 пациентов с хронической почечной недостаточностью, которые были рандомизированы для получения комбинации эзетимиба 10 мг со статином 20 мг в сутки (n = 4650) или плацебо (n = 4620) (средний период наблюдения 4,9 года), количество случаев миопатии составляло 0,2% при применении эзетимиба в комбинации с симвастатином и 0,1% при применении плацебо (см. раздел «Побочные реакции»).

Уровень креатинкиназы

Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительной физической нагрузки или при наличии правдоподобной альтернативной причины повышения уровня КК, которая может мешать интерпретации результатов.

Если исходный уровень КК значительно повышен (> 5 × ВГН), в течение 5-7 дней необходимо сделать дополнительный подтверждающий анализ. Если результат повторного анализа подтверждает исходный уровень > 5 × ВГН, лечение не следует начинать.

Перед началом лечения

Следует с осторожностью назначать комбинацию розувастатин/эзетимиб и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы пациентам, имеющим факторы риска развития миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

нарушение функции почек;

гипотиреоз;

наличие наследственных мышечных заболеваний в личном или семейном анамнезе;

наличие в анамнезе токсического воздействия на мышцы, вызванного другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;

злоупотребление алкоголем;

возраст - 70 лет;

ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»);

сопутствующее применение фибратов.

У таких пациентов следует взвесить риски, связанные с лечением, по сравнению с ожидаемой пользой и рекомендуется проводить клинический мониторинг. Если исходный уровень КК значительно повышен (> 5 × ВГН), лечение не следует начинать.

Во время лечения

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о непонятного происхождения мышечную боль, мышечную слабость или судороги, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов следует определить уровень КК. Следует прекратить лечение, если уровень КК значительно повышен (> 5 × ВГН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни (даже если уровни КК ≤ 5 × ВГН). Если симптомы проходят и уровень КК возвращается к норме, можно рассмотреть вопрос о повторном назначении розувастатина или альтернативного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы в минимальной дозе и под тщательным контролем состояния пациента. Регулярный контроль уровня КК у пациентов без указанных выше симптомов не нужен. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после лечения статинами, включая розувастатин. Клинически ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением сывороточного уровня креатинкиназы, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами.

В клинических испытаниях не было получено доказательств усиления влияния на скелетные мышцы у небольшого количества пациентов, получавших розувастатин и сопутствующую терапию. Однако увеличение частоты миозита и миопатии наблюдалось у пациентов, получавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в частности гемфиброзилом, а также с циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми средствами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск развития миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому не рекомендуется применять лекарственное средство вместе с гемфиброзилом. Польза дальнейшего изменения уровня липидов при применении розувастатина в комбинации с фибратами или ниацином нужно тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Розувастатин не следует применять одновременно с препаратами фузидовой кислоты системного действия или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, у которых применение фузидовой кислоты системного действия считается необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о рабдомиолиз (в том числе несколько летальных случаев) у пациентов, получавших комбинацию фузидовой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам следует посоветовать немедленно обратиться за медицинской помощью, если они испытывают любые симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности. Терапию статинами можно повторно возобновить через семь дней после последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда нужна фузидовая кислота системного пролонгированного действия, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного назначения розувастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать только в каждом конкретном случае, а применение осуществлять под тщательным медицинским наблюдением.

Лекарственное средство не следует назначать пациентам с острыми, серьезными состояниями, указывающими на миопатию, или с факторами риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, сепсис, артериальная гипотензия, серьезное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).

Тяжелые кожные побочные реакции.

При применении розувастатина сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и реакцию на лекарственные средства с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или иметь летальный исход (см. раздел «Побочные реакции»). Во время назначения препарата пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно наблюдать за ними. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие об этой реакции, применение лекарственного средства следует немедленно прекратить и рассмотреть альтернативное лечение.

Если при применении лекарственного средства у пациента развилась серьезная реакция, например, SJS или DRESS, лечение этим препаратом у данного пациента ни в коем случае не должно восстанавливаться.

Влияние на печень

Поскольку эффекты повышенного содержания эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени неизвестны, лекарственное средство не рекомендовано для применения этой категории пациентов.

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, которые злоупотребляют алкоголем и/или имеют в анамнезе заболевания печени.

Рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы через 3 месяца после начала применения розувастатина. Если уровни сывороточных трансаминаз превышают верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, применение комбинации розувастатин/эзетимиб следует прекратить или снизить дозу лекарственного средства. Во время послерегистрационного применения частота серьезных нежелательных явлений со стороны печени (преимущественно случаев повышения уровней печеночных трансаминаз) была выше при применении дозы 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, перед началом применения комбинации розувастатин/эзетимиб необходимо провести лечение основного заболевания.

Печеночные ферменты

Во время контролируемых клинических испытаний у пациентов, которые применяли комбинацию статин и эзетимиб, наблюдалось постепенное повышение уровней трансаминаз (≥ 3 раз от верхней границы нормы). При приеме комбинации эзетимиб со статином следует проводить функциональные печеночные пробы в начале терапии и согласно рекомендациям по применению статина.

В международное исследование «Эффективность Виторина в улучшении результатов снижения сердечно-сосудистого риска» (IMPROVE- IT) было рандомизировано 18144 пациента с ИБС и ОКС в анамнезе для получения комбинации эзетимиб/симвастатин 10/40 мг в сутки (n = 9067) или симвастатина 40 мг в сутки (n = 9077). Во время последующего наблюдения со средней продолжительностью 6 лет частота повышения уровня трансаминаз (≥ 3 × ВГН) составляла 2,5% при применении эзетимиба/симвастатина и 2,3% при применении симвастатина.

Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии, сообщалось о развитии интерстициального заболевания легких (см. раздел «Побочные реакции»). Возможные признаки могут включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (усталость, снижение массы тела и лихорадка). Если возникает подозрение, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, терапию статинами следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень глюкозы крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития диабета могут обусловливать уровень гипергликемии, при котором необходимо лечение как при сахарном диабете. Однако снижение сосудистого риска вследствие применения статинов преобладает риск развития гипергликемии, поэтому последний не является основанием для прекращения лечения статинами. У пациентов, которые подвергаются риску развития диабета (уровень глюкозы натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2, повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия), следует контролировать как клинические, так и биохимические показатели согласно национальным руководствам.

В исследовании JUPITER зарегистрирована общая частота сахарного диабета составляла 2,8% в группе розувастатина и 2,3% в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Антикоагулянты

В случае добавления комбинации розувастатин/эзетимиб к варфарину, другого кумаринового антикоагулянта, или флуиндиона следует должным образом контролировать международное нормализованное отношение (МНО) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Циклоспорин

См. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Фибраты

Безопасность и эффективность применения эзетимиба с фибратами не установлены (см. информацию выше и разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае возникновения подозрения на желчнокаменную болезнь у пациента, получающего комбинацию розувастатин/эзетимиб и фенофибрат, следует выполнить обследование желчного пузыря и прекратить такую терапию (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Ингибиторы протеазы

Усиление системной экспозиции розувастатина наблюдалось у лиц, получавших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует учитывать как пользу от снижения уровней липидов под влиянием препарата у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентрации розувастатина в плазме крови в начале терапии и при постепенном повышении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Сопутствующее применение с некоторыми ингибиторами протеазы не рекомендуется до проведения корректировки дозы розувастатина (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Раса

В исследованиях фармакокинетики розувастатина наблюдался рост экспозиции розувастатина у пациентов азиатского происхождения по сравнению с представителями европеоидной расы (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Дети

Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей в возрасте от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года. После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Фармакодинамика»). В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК > 10 раз выше ВНМ и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»).

Эффективность и безопасность применения эзетимиба пациентам в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией оценивали в 12-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании. Эффекты эзетимиба в течение периода лечения > 12 недель в этой возрастной группе не исследовали.

Не исследовалось применение эзетимиба пациентам в возрасте до 6 лет.

Эффективность и безопасность применения эзетимиба, который назначался в комбинации с симвастатином пациентам в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, оценивались в контролируемом клиническом исследовании с участием мальчиков (стадия Таннера II или выше) и девочек (не менее чем через год после менархе).

Безопасность и эффективность применения эзетимиба вместе с симвастатином детям в возрасте до 10 лет не изучались.

Долгосрочная эффективность терапии эзетимибом пациентов в возрасте до 17 лет для снижения заболеваемости и летальных исходов в зрелом возрасте не исследовалась.

Если у Вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде, чем принимать это лекарственное средство.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Препарат Кливас® Плюс противопоказан во время беременности и кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Женщины репродуктивного возраста должны использовать надлежащие средства контрацепции.

Беременность

Розувастатин. Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина существенно важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу применения препарата в период беременности. Исследования на животных дают ограниченные доказательства репродуктивной токсичности. В случае наступления беременности в период применения препарата лечение следует немедленно прекратить.

Эзетимиб. Нет клинических данных по применению эзетимиба во время беременности.

Исследования монотерапии эзетимибом на животных не предоставили никаких доказательств прямого или косвенного вредного влияния на беременность, эмбриофетальное развитие, роды или постнатальное развитие.

Период кормления грудью

Розувастатин. Известно, что розувастатин экскретируется в молоко крыс. Нет данных об экскреции розувастатина в грудное молоко человека (см. раздел «Противопоказания»).

Эзетимиб. В исследованиях на крысах было установлено, что эзетимиб выделяется в молоко. Неизвестно, выделяется ли эзетимиб с грудным молоком у человека.

Фертильность

Нет данных клинических испытаний относительно влияния эзетимиба или розувастатина на фертильность у человека. Эзетимиб не влиял на фертильность самцов или самок крыс, розувастатин в высоких дозах демонстрировал тестикулярную токсичность у обезьян и собак.

Комбинация розувастатин/эзетимиб не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Исследования влияния розувастатина и/или эзетимиба на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводились. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.

Дозировка

Пациент должен придерживаться соответствующей гиполипидемической диеты и продолжать ее придерживаться во время лечения препаратом Кливас® Плюс.

Препарат Кливас® Плюс не подходит для начальной терапии. Начинать лечение следует только монокомпонентными препаратами и в случае необходимости корректировать их дозу, а после определения нужных доз возможен переход на применение комбинированного препарата с соответствующей фиксированной дозировкой.

Пациенты должны применять препарат в дозировке, соответствующей дозам предыдущего лечения. Рекомендуемая доза составляет одну таблетку в сутки.

Сопутствующее применение секвестрантов желчных кислот

Препарат Кливас® Плюс следует принимать за ≥ 2 часа до или через ≥ 4 часа после применения секвестранта желчных кислот.

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов в возрасте > 70 лет начальная доза розувастатина составляет 5 мг (см. раздел  «Особенности применения»). Комбинированный препарат не подходит для начальной терапии. Начинать лечение следует только монокомпонентами и в случае необходимости корректировать их дозу, а после определения нужных доз возможен переход на применение комбинированного препарата с соответствующей фиксированной дозировкой.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести корректировка дозы не требуется.

Для пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина < 60 мл/мин) рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг. Пациентам с нарушением функции почек средней степени тяжести применение дозы 40 мг/10 мг противопоказано.

Пациентам с тяжелой степенью нарушением функции почек противопоказано применение препарата Кливас® Плюс в любой дозе (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой степени (от 5 до 6 баллов по шкале Чайлда - Пью) корректировка дозы не требуется. Лечение препаратом Клівас® Плюс не рекомендуется пациентам со средней (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлда - Пью) или тяжелой (> 9 баллов по шкале Чайлда - Пью) степенью нарушения функции печени (см. разделы  «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Препарат Клівас® Плюс противопоказан пациентам с заболеванием печени в активной фазе (см. раздел  «Противопоказания»).

Раса

У пациентов монголоидной расы наблюдалось усиление системной экспозиции розувастатина (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Для пациентов азиатского происхождения рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг. Этим пациентам препарат Кливас® Плюс в дозе 40 мг/10 мг противопоказан (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Генетические полиморфизмы

Существуют определенные типы генетических полиморфизмов, которые могут вызывать усиление экспозиции розувастатина. Пациентам, которые имеют любые из этих специфических типов полиморфизмов, рекомендуется назначать более низкую суточную дозу.

Дозы для пациентов с факторами риска развития миопатии

Для пациентов с факторами риска развития миопатии рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Некоторым из этих пациентов препарат Кливас® Плюс в дозе 40 мг/10 мг противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующая терапия

Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например ОАTP1B1 и BCRP). Риск развития миопатии (включая рабдомиолиз) возрастает при одновременном применении препарата Кливас® Плюс с определенными лекарственными средствами, способными увеличивать концентрацию розувастатина в плазме крови из-за взаимодействия с этими транспортными белками (например с циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

По возможности следует рассмотреть альтернативное лечение и в определенных случаях временно прекратить лечение препаратом Кливас® Плюс. В ситуациях, когда нельзя избежать одновременного применения таких лекарственных средств, следует тщательно рассмотреть вопрос о преимуществах и рисках сопутствующего лечения и о корректировке дозы розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Способ применения

Для перорального применения.

Препарат Кливас® Плюс следует принимать ежедневно один раз в то же время суток независимо от приема пищи. Таблетку следует глотать целиком, запивая водой.

Дети

Безопасность и эффективность применения розувастатина/эзетимиба детям (в возрасте до 18 лет) не установлены, поэтому его не рекомендуется назначать пациентам в возрасте до 18 лет.

В случае передозировки необходимо начать симптоматическую и поддерживающую терапию.

Эзетимиб

В клинических исследованиях применение эзетимиба в дозе 50 мг/сут в течение 14 дней 15 здоровым добровольцам или в дозе 40 мг/сут в течение 56 дней 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией обычно хорошо переносилось. У животных не наблюдалось токсических эффектов после введения однократных пероральных доз 5 000 мг/кг эзетимиба крысам и мышам и 3 000 мг/кг собакам.

Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимибом, большинство из них не привели к развитию нежелательных явлений. Зарегистрированные нежелательные явления не были серьезными.

Розувастатин

Следует контролировать показатели функции печени и уровень КК. Препарат не выводится с помощью гемодиализа.

Краткое описание профиля безопасности

Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении розувастатина, были обычно легкие и имели временный характер. В контролируемых клинических испытаниях менее 4% пациентов, получавших розувастатин, прекратили участие в исследовании по причине побочных реакций.

Известно, что в клинических исследованиях продолжительностью до 112 недель 2 396 пациентов получали эзетимиб отдельно в дозе 10 мг в сутки, 11 308 пациентов - в комбинации со статином, а 185 пациентов - в комбинации с фенофибратом. Побочные реакции были обычно легкой тяжести и имели временный характер. В группах эзетимиба и плацебо общая частота побочных эффектов была одинаковой. Подобным образом в обеих группах частота прекращения лечения из-за побочных реакций была сопоставимой.

Эзетимиб назначают отдельно или одновременно со статином.

Указанные ниже побочные реакции чаще наблюдались у пациентов, получавших эзетимиб (N = 2396), чем у тех, кто принимал плацебо (N = 1159), или у пациентов, получавших эзетимиб одновременно со статином (N = 11308), чем у тех, кто принимал отдельно статин (N = 9361). Побочные реакции в постмаркетинговый период были получены из сообщений, где отмечался эзетимиб, который применялся отдельно или со статином.

По частоте нежелательные реакции распределены следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопенія2; неизвестно - тромбоцитопенія3.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек2; неизвестно - гиперчувствительность (включая сыпь, крапивницу, анафилаксию и ангионевротический отек)3.

Со стороны эндокринной системы: часто - сахарный диабет1,2.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - снижение аппетита3.

Со стороны психики: неизвестно - депрессия2,3.

Со стороны органов зрения: частота неизвестна - глазная форма миастении.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль2,4, головокружение2; нечасто - парестезия3; очень редко - полинейропатия2, потеря памяти2; неизвестно - периферическая нейропатия2, нарушение сна (включая бессонницу и кошмары)2, головокружение3, миастения гравис.

Со стороны сосудов: нечасто-приливы жару3, артериальная гипертензия3.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: нечасто - кашель3; неизвестно - кашель2, одышка2,3.

Со стороны пищеварительного тракта: часто - запор2, тошнота2, абдоминальная боль2,3, диарея3, метеоризм3; нечасто - диспепсия3, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь3, тошнота3, сухость во рту3, гастрит; редко - панкреатит2; неизвестно - диарея2, панкреатит3, запор3.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко - повышение уровней печеночных трансаміназ2; очень редко - жовтяниця2, гепатит2; неизвестно - гепатит3, жовчнокам'яна хвороба3, холецистит3.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд2,3, сыпь2,3, крапивница2,3; неизвестно - синдром Стивенса - Джонсона2, DRESS - синдром, клинически проявляющийся эозинофилией и системными симптомами, мультиформная эритема3.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - миалгия2,3; нечасто - артралгия3, мышечные спазмы3, боль в шее3, боль в спине3, мышечная слабость3, боль в конечностях3;

редко - миопатия (включая миозит)2, рабдомиолиз2, волчаночноподобный синдром2, разрыв мышц2; очень редко - артралгия2; неизвестно - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия2, расстройства со стороны сухожилий, иногда осложненные разрывом2, миопатия/рабдомиолиз3 (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - гематурия2.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко - гинекомастия2.

Общие расстройства и реакции в месте применения: часто - астенія2, втома3; нечасто - боль в грудях3, біль3, астенія3, периферический отек3; неизвестно - отек2.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто - повышение уровней АЛТ и/или АСТ3; нечасто - повышение уровня КФК в крови3, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы3, отклонение от нормы показателей функции печени3.

1 Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (таких как уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе) - для розувастатина.

2 Профиль побочных реакций розувастатина на основании данных, полученных в ходе клинических исследований и длительного послерегистрационного применения.

3 Побочные реакции, которые наблюдались во время применения эзетимиба (со статином или без него).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота побочных реакций обычно зависит от дозы.

Влияние на почки. У пациентов, получавших розувастатин, наблюдалась протеинурия (определенная с помощью тест-полоски) преимущественно канальцевого происхождения. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до ++ или более наблюдались в определенное время в течение лечения у < 1 % пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг и 20 мг, и примерно у 3 % пациентов при применении дозы 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от отсутствия или следов до + наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия ослаблялась или спонтанно исчезала при продолжении лечения.

По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений на сегодня не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения розувастатина отмечены случаи гематурии; по данным клинических исследований частота ее возникновения низкая.

Влияние на скелетные мышцы. Поражение скелетных мышц, например миалгия, миопатия (включая миозит) и изредка рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее, наблюдались у пациентов при применении любых доз розувастатину, а особенно доз > 20 мг.

У пациентов, получавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровня КК; в большинстве случаев явление имело слабый, бессимптомный и временный характер. Если уровень КК повышен (> 5 × ВГН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние на печень. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, получавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровней трансаминаз; в большинстве случаев явление имело слабый, бессимптомный и временный характер.

На фоне применения некоторых статинов отмечались следующие нежелательные явления:

Половая дисфункция.

Исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии (см раздел «Особенности применения»).

Рабдомиолиз, серьезные нарушения функции почек и печени (преимущественно случаи повышения уровней печеночных трансаминаз) чаще возникали при применении розувастатина в дозе 40 мг.

Сопутствующий прием эзетимиба и фенофибрата

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: абдоминальная боль (часто).

Известно, что в многоцентровом вдвойне слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием пациентов со смешанной гиперлипидемией 625 пациентов получали лечение в течение 12 недель и 576 пациентов - в течение 1 года. В этом исследовании 172 пациента, получавших эзетимиб и фенофибрат, завершили 12-недельную терапию, а 230 пациентов, получавших эзетимиб и фенофибрат (в том числе 109, получавших только эзетимиб в течение первых 12 недель), закончили 1 год терапии. Это исследование не имело целью сравнение групп лечения относительно нечастых нежелательных явлений. Однако частота возникновения (95% ДИ) клинически важных повышений сывороточных трансаминаз (> 3 × ВГН) составляла 4,5% (1,9; 8,8) и 2,7% (1,2; 5,4) в случае монотерапии фенофибратом и применения эзетимиба с фенофибратом соответственно с учетом влияния лечения. Что касается показателей холецистэктомии, то они составляли 0,6 % (0,0; 3,1) и 1,7 % (0,6; 4,0) при монотерапии фенофибратом и применении эзетимиба с фенофибратом соответственно.

Пациенты с ИБС и ОКС в анамнезе

В исследовании IMPROVE-IT, к участию в котором было привлечено 18144 пациенты, которые получали лечение комбинацией езетиміб/симвастатин в дозе 10 мг/40 мг (n = 9067; из которых для 6 % дозу препарата езетиміб/симвастатин было повышено до 10 мг/80 мг) или симвастатином в дозе 40 мг (n = 9077; из которых для 27 % дозу препарата езетиміб/симвастатин 10 мг/40 мг было повышено до 80 мг), профили безопасности были похожими в течение среднего периода дальнейшего наблюдения, который длился 6 лет. Процентные показатели исключения из-за нежелательных явлений составляли 10,6% для пациентов, получавших лечение препаратом эзетимиб/симвастатин, и 10,1% для пациентов, получавших лечение симвастатином. Частота возникновения миопатии составляла 0,2% при применении эзетимиба/симвастатина и 0,1% при применении симвастатина, при этом миопатия определялась как слабость или боль в мышцах неизвестной этиологии с уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, в ≥ 10 раз от ВГН, или с уровнем креатинкиназы при двух последовательных обследованиях, в ≥ 5 и < 10 раз от ВГН. Частота возникновения рабдомиолиза составляла 0,1% при применении эзетимиба/симвастатина и 0,2% при применении симвастатина, при этом рабдомиолиз определялся как слабость или боль в мышцах неизвестной этиологии с уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, в ≥ 10 раз от ВГН с признаками поражения почек, ≥ 5 раз от ВГН и 10 раз от ВГН с признаками поражения почек в двух случаях подряд, или с уровнем креатинкиназы ≥ 10000 Ед/л без признаков поражения почек. Частота возникновения последовательных повышений уровней трансаминаз (≥ 3 × ВГН) составляла 2,5% при применении препарата эзетимиб/симвастатин и 2,3% при применении симвастатина (см. Раздел «Особенности применения»). Сообщалось, что побочные явления, связанные с желчным пузырем, возникли у 3,1% пациентов, которым был назначен эзетимиб/симвастатин, и у 3,5% пациентов, которым был назначен симвастатин. Частота случаев госпитализации по поводу холецистэктомии составляла 1,5% в обеих группах лечения. Рак (определяемый как любое злокачественное новообразование) во время исследования был диагностирован у 9,4 % и у 9,5 % пациентов соответственно.

Пациенты с хронической почечной недостаточностью

Во время исследования SHARP с участием более 9000 пациентов, получавших 10 мг/20 мг эзетимиба/симвастатина в сутки (n = 4650) или плацебо (n = 4620), профили безопасности были в среднем сопоставимы в течение периода наблюдения 4,9 года. В процессе этого исследования фиксировались только серьезные нежелательные явления и прекращение лечения из-за любых нежелательных явлений. Количество прекращений лечения из-за нежелательных явлений были сопоставимыми (10,4% у пациентов, получавших эзетимиб/симвастатин, 9,8% у пациентов, получавших плацебо). Количество случаев миопатии/рабдомиолиза составляло 0,2% у пациентов, получавших эзетимиб/симвастатин, и 0,1% у пациентов, получавших плацебо. Последовательное повышение уровня трансаминаз (в 3 раза и более от ВГН) произошло у 0,7% пациентов, получавших эзетимиб/симвастатин, по сравнению с 0,6% пациентов, получавших плацебо. В процессе исследования не было статистически значимых увеличений частоты заранее обусловленных нежелательных явлений, в том числе рака (9,4% при применении эзетимиба в сочетании с симвастатином и 9,5% при применении плацебо), гепатита, холецистэктомии или осложнений желчнокаменной болезни или панкреатита.

Результаты лабораторных анализов

В контролируемых клинических испытаниях монотерапии частота клинически важного повышения уровня сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ ≥ 3 × ВГН последовательно) была одинаковой в группах эзетимиба (0,5%) и плацебо (0,3%). В ходе испытаний сопутствующей терапии частота клинически важного повышения уровня сывороточных трансаминаз составляла 1,3% у пациентов, получавших эзетимиб одновременно со статином, и 0,4% у пациентов, получавших статин отдельно. Такое повышение обычно было бессимптомным и не сопровождалось холестазом, а после прекращения терапии или продолжения лечения значения вернулись к исходному уровню (см. Раздел «Особенности применения»).

В клинических испытаниях сообщалось о повышении уровня КФК > 10 × ВГН у 4 из 1674 (0,2%) пациентов, получавших эзетимиб отдельно, по сравнению с 1 из 786 (0,1%) пациентов, получавших плацебо, и в 1 из 917 (0,1%) пациентов, одновременно получавших эзетимиб и статин, по сравнению с 4 из 929 (0,4%) пациентов, получавших статин отдельно. При применении эзетимиба не было отмечено увеличение частоты миопатии и рабдомиолиза по сравнению с соответствующей контрольной группой (плацебо или статин отдельно) (см. Раздел «Особенности применения»).

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность применения препарата детям (в возрасте до 18 лет) пока не установлены.

Розувастатин

Повышение уровня креатинкиназы > 10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был подобен таковому у взрослых.

Эзетимиб

Дети в возрасте от 6 до 17 лет

В исследовании, в котором принимали участие дети в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией (n = 138), повышение уровня АЛТ и/или АСТ (в ≥ 3 × ВГН последовательно) наблюдалось у 1,1% (1 участник) пациентов группы эзетимиба по сравнению с 0% в группе плацебо. Не было зарегистрировано случаев повышения уровня КФК (≥ 10 × ВГН). Не было зарегистрировано случаев миопатии.

В отдельном исследовании, в котором приняли участие подростки в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n = 248), повышение уровней АЛТ и/или АСТ (≥ 3 × ВГН последовательно) наблюдалось у 3 % (4 пациента) участников группы применения езетимібу/симвастатина по сравнению с 2 % (2 пациента) участников группы монотерапии симвастатином; показатели повышения уровня КФК (≥ 10 × ВГН) составляли соответственно 2 % (2 пациента) и 0 %. Не было зарегистрировано случаев миопатии.

В этом исследовании не сравнивали редкие побочные реакции на препарат.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

В случае возникновения побочных эффектов и вопросов по безопасности применения лекарственного средства просим обращаться в отдел фармаконадзора ООО «АСИНО УКРАИНА» по адресу:

бульвар Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124, тел/факс: +38 044 281 2333.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке. Для лекарственного препарата не нужны специальные условия хранения.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной пачке.

По рецепту.

ЭЛПЕН ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ИНК

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Маратхонос Аве. 95, Пикерми Аттики, 19009, Греция