Инструкция Кеппра раствор оральный 100 мг/мл флакон 300 мл с мерным шприцем №1

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

КЕППРА®

(Keppra®)

Состав:

действующее вещество: levetiracetam;

1 мл раствора содержит леветирацетам 100 мг;

другие составляющие: кислота лимонная моногидрат, аммония глициризинат, натрия цитрат, метилпарабен (Е 218), пропилпарабен(Е 216), глицерин 85% (Е422), мальтитридкий (Е965), калия ацесульфам (Е 940 00 вода очищена.

Лекарственная форма.

Раствор оральный.

Основные физико-химические свойства: прозрачная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоэпилептические средства. Леветирацетам.

Код ATХN03A Х14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств.

Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен, но установлено, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. На основании проведенных исследований invitro и invivo предполагают, что леветирацетам не изменяет основных характеристик нервной клетки и нормальной нейротрансмиссии. Исследования invitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональные уровни Са2+ путем частичного угнетения тока через Са2+ каналы N-типа и снижение высвобождения Ca2+ из интранейронального депо. Он также частично нивелирует угнетение ГАМК- и глицин-регулируемого тока, обусловленное действием цинка и β-карболинами. Кроме того, в ходе исследований invitroлеветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2А, участвующий в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Родство леветирацетама и соответствующих аналогов белка синаптических везикул 2А коррелировало с мощностью их противосудорожного действия в моделях аудиогенной эпилепсии у мышей. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично объяснять механизм противоэпилептического действия препарата.

Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей парциальных и первично генерализованных приступов у животных, не вызывая судорожного эффекта. Основной метаболит неактивен.

Активность препарата подтверждена как фокальными, так и генерализованными эпилептическими приступами (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция).

Фармакокинетика.

Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика носит линейный характер, не зависит от времени и характеризуется низкой меж- и интрасубъектной изменчивостью. После повторного применения препарата клиренс не меняется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики был сходен у здоровых добровольцев и больных эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию уровни препарата в плазме крови можно предположить исходя из пероральной дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому мониторировать плазменные уровни леветирацетама нет необходимости.

У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата в слюне и плазме (соотношение концентраций в слюне/плазме колебалось от 1 до 1,7 таблеток и через 4 ч после приема орального раствора).

Взрослые и подростки

Всасывание.

Леветирацетам быстро всасывается после перорального применения. Абсолютная пероральная биодоступность близка к 100%. Пиковые концентрации в плазме крови (Cmax) достигаются через 1,3 ч после приема препарата. Равновесное состояние достигается через 2 дня применения препарата дважды в день. Пиковые концентрации (Cmax) обычно составляют 31 и 43 мкг/мл после однократной дозы 1000 мг и повторной дозы 1000 мг дважды в день соответственно. Степень всасывания не зависит от дозы и не меняется под действием еды.

Деление.

Данных по распределению препарата в тканях человека нет. Ни леветирацетам, ни его основной метаболит значительно не связываются с белками плазмы крови (< 10%). Объем распределения леветирацетама составляет от 0,5 до 0,7 л/кг, что примерно равно общему объему воды в организме.

Метаболизм.

Метаболизм леветирацетама у человека незначителен. Основным путем метаболизма (24% дозы) ферментный гидролиз ацетамидной группы. Изоформы печеночного цитохрома Р450 не участвуют в образовании основного метаболита – ucb L057. Гидролиз ацетамидной группы наблюдался в большом количестве клеток, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Также были определены два второстепенных метаболита. Один образовывался в результате гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% от дозы), второй – вследствие разомкивания пирролидинового кольца (0,9% от дозы).

Другие неопределенные компоненты составляли всего 0,6% от дозы.

Взаимного превращения энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита в условиях invivo не наблюдалось.

В ходе исследований invitroлеветирацетам и его основной метаболит не подавляли активность основных изоформ цитохрома Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1). Также леветирацетам не ингибирует глюкуронидацию вольпроевой кислоты invitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или совсем не влиял на конъюгацию этинилэстрадиола или на CYP1A1/2. В высоких концентрациях (680 мкг/мл) леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4, однако в концентрациях, примерно подобных Cmax после повторного применения 1500 мг дважды в сутки, это влияние не было биологически значимым. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами или наоборот маловероятно.

Вывод.

Период полувыведения препарата из плазмы крови у взрослых составил 7±1 ч и не зависел от дозы, пути введения или повторного применения. Средний общий клиренс составил 0,96 мл/мин/кг.

Основное количество препарата в среднем 95% дозы выводилось почками (приблизительно 93% дозы выводилось в течение 48 часов). С калом выводится всего 0,3% дозы.

Кумулятивный вывод с мочой леветирацетама и его основного метаболита составил 66% и 24% от дозы соответственно в первые 48 часов. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует о выведении леветирацетама путем гломерулярной фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах и что основной метаболит также выводится путем активной канализации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста.

У пожилых пациентов период полувыведения увеличивается примерно на 40% (10-11 часов). Это связано с ухудшением функций почек в данной популяции (см. «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек.

Видимый общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуется корректировать поддерживающую суточную дозу леветирацетама в соответствии с клиренсом креатинина (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов с анурией в терминальной стадии болезни почек период полувыведения составлял примерно 25 и 3,1 часа соответственно в период между сеансами диализа и во время его проведения. В течение типичного 4-часового сеанса диализа выводилось 51% леветирацетама.

Нарушение функции печени.

Фармакокинетика леветирацетама не изменялась у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Чайлда-Пью). У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью) общий клиренс был на 50% ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печени, но это было обусловлено преимущественно снижением почечного клиренса.

Пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением печеночных функций клиренс креатинина может в полной мере отражать тяжесть почечной недостаточности. Поэтому, если клиренс креатинина составляет <60 мл/мин/1,73 м2, поддерживающую суточную дозу рекомендуется уменьшить на 50% (см. «Способ применения и дозы»).

Дети 4-12 лет.

После применения разовой дозы (20 мг/кг) у детей, больных эпилепсией, период полувыведения леветирацетама составлял 6 часов. Видимый клиренс составлял 1,43 мл/мин/кг. После повторного перорального применения (20-60 мг/кг/сут) у больных эпилепсией детей (4-12 лет) леветирацетам всасывался быстро. Пиковые концентрации в плазме крови достигались через 0,5-1 ч после приема дозы. Пиковые концентрации и площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени увеличивались линейно и зависели от дозы. Период полувыведения составлял около 5 часов; видимый общий клиренс – 1,1 мл/мин/кг.

Младенцы и дети (от 1 месяца до 4 лет).

После разовой дозы (20 мг/кг) орального раствора 100 мг/мл у больных эпилепсией детей (в возрасте от 1 месяца до 4 лет) леветирацетам всасывался быстро, пиковые концентрации в плазме крови наблюдались примерно через 1 час после приема дозы препарата. Фармакокинетические показатели свидетельствовали, что период полувыведения был короче (5,3 часа), чем у взрослых (7,2 часа), а видимый клиренс быстрее (1,5 мл/мин/кг), чем у взрослых (0,96 мл/ мин/кг).

Результаты популяционного анализа фармакокинетики, проведенного у пациентов от 1 месяца до 16 лет, свидетельствовали о значительной корреляции массы тела с видимым клиренсом (клиренс возрастал при увеличении массы тела) и видимом объеме распределения. Возраст также влиял на оба параметра. Этот эффект был более выражен у новорожденных младшего возраста, при росте уменьшался и был исчезающе малым у детей около 4 лет.

Данные обоих популяционных фармакокинетических анализов свидетельствовали о росте видимого клиренса леветирацетама примерно на 20% при сопутствующем применении фермент-индуцирующих противоэпилептических препаратов.

Клинические свойства.

Показания

.

Монотерапия (препарат первого выбора) при лечении:

- парциальных приступов с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков в возрасте от 16 лет, у которых впервые диагностирована эпилепсия.

Как дополнительная терапия при лечении:

- парциальных приступов с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей в возрасте от 1 месяца, больных эпилепсией;

- миоклонических судорог у взрослых и подростков от 12 лет, больных ювенильной миоклонической эпилепсией;

- первичных генерализованных тонико-клонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, больных идиопатической генерализованной эпилепсией.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любым компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Противоэпилептические препараты.

Препарат не взаимодействует с фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, фенобарбиталом, ламотриджином, габапентином и примидоном и другими противоэпилептическими препаратами и они не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Как и у взрослых, отсутствуют данные о клинически значимом взаимодействии лекарственного средства у пациентов детского возраста, получавших до 60 мг/кг/сут леветирацетама.

Необходимо учитывать, что клиренс леветирацетама на 20% выше у детей и подростков (возраст от 4 до 17 лет), принимающих ферментосодержащие противосудорожные средства. Коррекция дозы не требуется.

Леветирацетам не оказывает никакого влияния на концентрацию в плазме крови карбамазепина, вальпроата.

Пробенецид.

Пробенецид (500 мг 4 раза в сутки) – препарат, блокирующий секрецию почечных канальцев, ингибирует почечный клиренс основного метаболита, но не самого леветирацетама. Однако концентрации этого метаболита остаются низкими. Ожидается, что другие препараты, которые выводятся активной канальцевой секрецией, также способны снижать почечный клиренс метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид не исследовалось, влияние леветирацетама на другие активно секретируемые препараты, например нестероидные противовоспалительные препараты, сульфонамиды и метотрексат, неизвестно.

Оральные контрацептивы и другие фармакокинетические взаимодействия.

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола и левоноргестрела); эндокринные показатели (уровни ЛГ и прогестерона) не изменялись. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина; значения протромбинового времени оставались неизменными. Дигоксин, пероральные противозачаточные средства иварфарин, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама при одновременном применении.

Антациды.

Нет данных о влиянии антацидных препаратов на всасывание леветирацетама.

Еда и алкоголь.

Степень всасывания леветирацетама не зависит от пищи, но скорость всасывания несколько ускоряется. Нет данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем.

Особенности применения.

Прекращение лечения.

В случае необходимости прекращения приема препарата отмену рекомендуется проводить постепенно (например, для взрослых и подростков с массой тела 50 кг и более, уменьшая дозу 500 мг дважды в сутки каждые 2-4 недели; для младенцев от 6 месяцев, детей и подростков с массой тела меньше 50 кг следует снижать дозу не более чем на 10 мг/кг дважды в сутки каждые 2 недели;

Почечная недостаточность

Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться коррекция дозы леветирацетама. У пациентов с тяжелыми нарушениями печеночных функций рекомендуется провести оценку функции почек перед назначением дозы препарата (см. раздел «Дозы и способ применения»).

Суицид.

У пациентов, получавших лечение противоэпилептическими препаратами (в т.ч. леветирацетамом), отмечались случаи суицида, попыток суицида и суицидальных мыслей.

Метаанализ результатов рандомизированных, плацебоконтролированных испытаний показал незначительное увеличение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска не изучен. В связи с наличием такого риска пациентов следует контролировать по признакам депрессии или суицидальных мыслей, и, при необходимости, проводить корректировку лечения. Пациентам (или их опекунам) следует предупредить о необходимости сообщать о каких-либо симптомах депрессии и/или суицидальных мыслей своему врачу.

Дети.

Имеющиеся данные о пациентах младенческого возраста не указывают на наличие влияния на рост, половое созревание. Но отдаленные последствия возможностей обучения, интеллекта, роста эндокринных функций, полового созревания, репродуктивного потенциала у детей не изучены.

Нет достаточно данных о безопасности применения препарата у детей с эпилепсией в возрасте до 1 года: только 35 детей до 1 года с парциальными судорогами принимали участие в клинических исследованиях и только 13 из них были в возрасте до 6 месяцев.

Вспомогательные вещества.

Препарат содержит метилпарабен(E218) и пропилпарабен(E216), которые могут вызывать аллергические проявления (возможно отсроченные). Он также содержит жидкий мальтит, поэтому пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью фруктозы, употребление противопоказано.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Результаты исследований на животных свидетельствуют о наличии репродуктивной токсичности. Анализ данных около 1000 женщин из реестров беременных, применявших монотерапию леветирацетамом в течение первого триместра беременности, не подтвердил существенного увеличения риска тяжелых аномалий развития, хотя такой риск не может быть полностью исключен. Применение нескольких противоэпилептических средств потенциально увеличивает вероятность возникновения аномалий развития плода по сравнению с монотерапией. Леветирацетам не следует применять в период беременности, кроме случаев абсолютной необходимости, а также женщинам детородного возраста, не применяющим контрацепцию. Как и в других противоэпилептических препаратах, физиологические изменения в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетама. Снижение концентрации леветирацетама наиболее выражено в III триместре (до 60% от начальной концентрации до беременности). Прекращение применения противоэпилептических средств может привести к обострению болезни, что может повредить матери и плоду.

Леветирацетам проникает в грудное молоко. Поэтому кормление грудью не рекомендовано. Однако если леветирацетам необходимо применять в период кормления грудью, следует учесть пользу и риски лечения и важность кормления грудью.

Воздействие на детородную функцию.
Не выявлено влияния на детородную функцию в исследованиях животных. Потенциальный риск для человека неизвестен, так как нет доступных клинических данных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований по изучению влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводилось. Из-за возможной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут отмечать сонливость и другие симптомы, связанные с влиянием на ЦНС, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы. Поэтому таким пациентам следует соблюдать осторожность при занятии деятельностью, требующей повышенной концентрации внимания, например при управлении автомобилем или работе с механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат применять внутрь независимо от приема пищи. Раствор оральный можно принимать непосредственно или после разбавления в стакане воды. Суточную дозу распределяют на два одинаковых приема.

Монотерапия

Монотерапию у взрослых и подростков от 16 лет следует начинать с дозы 500 мг (по 250 мг х 2 раза в сутки). Через 2 недели дозу можно увеличить до начальной терапевтической – 1000 мг (по 500 мг х 2 раза в сутки). В дальнейшем дозу можно увеличивать на 250 мг дважды в сутки каждые две недели в зависимости от клинического ответа. Максимальная суточная дозировка составляет 3000 мг (1500 мг х 2 раза в сутки).

Дополнительная терапия

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, способ применения и количество приемов в зависимости от массы тела и дозы.

Взрослые и подростки (12-17 лет) с массой тела от 50 кг

Начальная терапевтическая доза составляет 1000 мг/сут (по 500 мг 2 раза в сутки). С этой дозы можно начинать в первый день лечения.

В зависимости от клинического ответа и переносимости суточную дозу можно увеличить до 3000 мг/сут. Дозу можно увеличивать или уменьшать на 1000 мг/сут каждые 2-4 недели.

Младенцы в возрасте 6-23 месяцев, дети (2-11 лет) и подростки (12-17 лет) с массой тела менее 50 кг

Начальная терапевтическая доза составляет 10 мг/кг дважды в день.

В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно увеличивать до 30 мг/кг дважды в день. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать более чем на 10 мг/кг дважды в сутки каждые две недели. Следует применять минимальную эффективную дозу.

Детям с массой тела 50 кг и более применять те же дозы, что и взрослым.

Рекомендованные дозы для младенцев от 6 месяцев, детей и подростков: