Кеппра таблетки покрытые оболочкой 500 мг блистер №60

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

КЕППРА®

(Keppra®)

Состав:

действующее вещество: levetiracetam;

1 таблетка содержит леветирацетама 250 мг или 500 мг или 1000 мг;

другие составляющие: натрия кроскармелоза, макрогол 6000, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

пленочное покрытие:

таблетки 250 мг: опадрай 85F20694: спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), макрогол 3350, тальк, индигокармин (Е 132);

таблетки 500 мг: опадрай 85F32004: спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), макрогол 3350, тальк, железа оксид желтый (Е 172);

таблетки 1000 мг: опадрай 85F18422: спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), макрогол 3350, тальк.

Лекарственная форма.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 250 мг: продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с риской; с одной стороны от риска способом тиснения нанесен «uсb», а с другой – «250»;

таблетки 500 мг: продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета с риской; с одной стороны от риска способом тиснения нанесен «uсb», а с другой – «500»;

таблетки 1000 мг: продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета с риской; с одной стороны от риска способом тиснения нанесен «uсb», а с другой – «1000».

Фармакотерапевтическая группа.

Код ATX N03A Х14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств.

Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен, но установлено, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. На основании проведенных исследований in vitro и in vivo предполагается, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональные уровни Са2+ путем частичного угнетения тока через Са2+ каналы N-типа и снижение высвобождения Ca2+ из интранейронального депо. Он также частично нивелирует угнетение ГАМК- и глицин-регулируемого тока, обусловленное действием цинка и β-карболинами. Кроме того, в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2А, участвующий в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Родство леветирацетама и соответствующих аналогов белка синаптических везикул 2А коррелировало с мощностью их противосудорожного действия в моделях аудиогенной эпилепсии у мышей. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично объяснять механизм противоэпилептического действия препарата.

Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей парциальных и первично генерализованных приступов у животных, не вызывая судорожного эффекта. Основной метаболит неактивен.

Активность препарата подтверждена как фокальными, так и генерализованными эпилептическими приступами (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция).

Фармакокинетика.

Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика носит линейный характер, не зависит от времени и характеризуется низкой меж- и интрасубъектной изменчивостью. После повторного применения препарата клиренс не меняется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики был сходен у здоровых добровольцев и больных эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию уровни препарата в плазме крови можно предположить исходя из пероральной дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому мониторировать плазменные уровни леветирацетама нет необходимости.

У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата в слюне и плазме (соотношение концентраций в слюне/плазме колебалось от 1 до 1,7 таблеток и через 4 ч после приема орального раствора).

Взрослые и подростки

Всасывание.

Леветирацетам быстро всасывается после перорального применения. Абсолютная пероральная биодоступность близка к 100%. Пиковые концентрации в плазме крови (Cmax) достигаются через 1,3 ч после приема препарата. Равновесное состояние достигается через 2 дня применения препарата дважды в день. Пиковые концентрации (Cmax) обычно составляют 31 и 43 мкг/мл после однократной дозы 1000 мг и повторной дозы 1000 мг дважды в сутки соответственно. Степень всасывания не зависит от дозы и не меняется под действием еды.

Деление.

Данных по распределению препарата в тканях человека нет. Ни леветирацетам, ни его основной метаболит значительно не связываются с белками плазмы крови (< 10%). Объем распределения леветирацетама составляет от 0,5 до 0,7 л/кг, что примерно равно общему объему воды в организме.

Метаболизм.

Метаболизм леветирацетама у человека незначителен. Основным путем метаболизма (24% дозы) ферментный гидролиз ацетамидной группы. Изоформы печеночного цитохрома Р450 не участвуют в образовании основного метаболита – ucb L057. Гидролиз ацетамидной группы наблюдался в большом количестве клеток, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Также были определены два второстепенных метаболита. Один образовывался в результате гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% от дозы), второй – вследствие разомкивания пирролидинового кольца (0,9% от дозы).

Другие неопределенные компоненты составляли всего 0,6% от дозы.

Взаимного превращения энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита в условиях in vivo не наблюдалось.

В ходе исследований in vitro леветирацетам и его основной метаболит не подавляли активность основных изоформ цитохрома Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A). Также леветирацетам не ингибирует глюкуронидацию вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или совсем не влиял на конъюгацию этинилэстрадиола или на CYP1A1/2. В высоких концентрациях (680 мкг/мл) леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4, однако в концентрациях, примерно подобных Cmax после повторного применения 1500 мг дважды в сутки, это влияние не было биологически значимым. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами или наоборот маловероятно.

Вывод.

Период полувыведения препарата из плазмы крови у взрослых составил 7±1 ч и не зависел от дозы, пути введения или повторного применения. Средний общий клиренс составил 0,96 мл/мин/кг.

Основное количество препарата в среднем 95% дозы выводилось почками (приблизительно 93% дозы выводилось в течение 48 часов). С калом выводится всего 0,3% дозы.

Кумулятивный вывод с мочой леветирацетама и его основного метаболита составил 66% и 24% от дозы соответственно в первые 48 часов. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует о выведении леветирацетама путем гломерулярной фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах и что основной метаболит также выводится путем активной канализации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста.

У пожилых пациентов период полувыведения увеличивается примерно на 40% (10-11 часов). Это связано с ухудшением функций почек в данной популяции (см. «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек.

Видимый общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуется корректировать поддерживающую суточную дозу леветирацетама в соответствии с клиренсом креатинина (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов с анурией в терминальной стадии болезни почек период полувыведения составлял примерно 25 и 3,1 часа соответственно в период между сеансами диализа и во время его проведения. В течение типичного 4-часового сеанса диализа выводилось 51% леветирацетама.

Нарушение функции печени.

Фармакокинетика леветирацетама не изменялась у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Чайлда-Пью). У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью) общий клиренс был на 50% ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печени, но это было обусловлено преимущественно снижением почечного клиренса.

Пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением печеночных функций клиренс креатинина может в полной мере отражать тяжесть почечной недостаточности.

Поэтому, если клиренс креатинина составляет < 60 мл/мин/1,73 м2, поддерживающую суточную дозу рекомендуется уменьшить на 50% (см. Способ применения и дозы).

Дети 4-12 лет.

После применения разовой дозы (20 мг/кг) у детей, больных эпилепсией, период полувыведения леветирацетама составлял 6 часов. Видимый клиренс составлял 1,43 мл/мин/кг. После повторного перорального применения (20-60 мг/кг/сут) у больных эпилепсией детей (4-12 лет) леветирацетам всасывался быстро. Пиковые концентрации в плазме крови достигались через 0,5-1 ч после приема дозы. Пиковые концентрации и площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени увеличивались линейно и зависели от дозы. Период полувыведения составлял около 5 часов; видимый общий клиренс – 1,1 мл/мин/кг.

Клинические свойства.

Показания

Монотерапия (препарат первого выбора) при лечении:

- парциальных приступов с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков в возрасте от 16 лет, у которых впервые диагностирована эпилепсия.

Как дополнительная терапия при лечении:

- парциальных приступов с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей в возрасте от 6 лет, больных эпилепсией;

- миоклонических судорог у взрослых и подростков от 12 лет, больных ювенильной миоклонической эпилепсией;

- первичногенерализованных судорожных (тонико-клонических) приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, больных идиопатической генерализованной эпилепсией.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любым компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Противоэпилептические препараты.

Препарат не взаимодействует с другими противоэпилептическими препаратами (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон), а они, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Как и у взрослых, отсутствуют данные о клинически значимом взаимодействии лекарственного средства у пациентов детского возраста, получавших до 60 мг/кг/сут леветирацетама.

Необходимо учитывать, что клиренс леветирацетама на 20% выше у детей и подростков (возраст от 4 до 17 лет), принимающих ферментосодержащие противосудорожные средства. Коррекция дозы не требуется.

Леветирацетам не оказывает никакого влияния на концентрацию в плазме крови карбамазепина, вальпроата.

Пробенецид.

Пробенецид (500 мг 4 раза в сутки) – препарат, блокирующий секрецию почечных канальцев, ингибирует почечный клиренс основного метаболита, но не самого леветирацетама. Однако концентрации этого метаболита остаются низкими. Ожидается, что другие препараты, которые выводятся активной канальцевой секрецией, также способны снижать почечный клиренс метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид не исследовалось, влияние леветирацетама на другие активно секретируемые препараты, например нестероидные противовоспалительные препараты, сульфонамиды и метотрексат неизвестно.

Оральные контрацептивы и другие фармакокинетические взаимодействия.

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола и левоноргестрела); эндокринные показатели (уровни ЛГ и прогестерона) не изменялись. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина; значения протромбинового времени оставались неизменными. Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама при одновременном применении.

Антациды.

Нет данных о влиянии антацидных препаратов на всасывание леветирацетама.

Еда и алкоголь.

Степень всасывания леветирацетама не зависит от еды, но скорость всасывания несколько ускоряется. Нет данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем.

Особенности применения.

При необходимости прекращения приема препарата отмену рекомендуется проводить постепенно (например, для взрослых и подростков с массой тела 50 кг и более уменьшая дозу 500 мг 2 раза в сутки каждые 2-4 недели; детям и подросткам с массой тела менее 50 кг уменьшать разовую дозу следует не более чем на 10 мг/кг 2 раза в сутки (каждые 2 недели).

Почечная недостаточность.

Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться коррекция дозы леветирацетама. Пациентам с тяжелыми нарушениями печеночных функций рекомендуется провести оценку функции почек, прежде чем определять дозу препарата.

Суицид.

У пациентов, получавших лечение противоэпилептическими препаратами (в т.ч. леветирацетамом), отмечались случаи суицида, попыток суицида и суицидальных мыслей.

Мета-анализ результатов рандомизированных плацебоконтролированных испытаний показал незначительное увеличение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска не изучен. В связи с наличием такого риска пациентов следует контролировать по признакам депрессии и/или суицидальных мыслей и, при необходимости, проводить корректировку лечения. Пациентам (или их опекунам) следует предупредить о необходимости сообщать о каких-либо симптомах депрессии и/или суицидальных мыслей своему врачу.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Результаты исследований на животных свидетельствуют о наличии репродуктивной токсичности. Анализ данных около 1000 женщин из реестров беременных, применявших монотерапию леветирацетамом в течение I триместра беременности, не подтвердил существенного увеличения риска тяжелых аномалий развития, хотя такой риск не может быть полностью исключен. Применение нескольких противоэпилептических средств потенциально увеличивает вероятность возникновения аномалий развития плода по сравнению с монотерапией. Леветирацетам не следует применять в период беременности, кроме случаев абсолютной необходимости, а также женщинам репродуктивного возраста, не применяющим контрацепцию. Как и в случае других противоэпилептических препаратов, физиологические изменения в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетама. Снижение концентрации леветирацетама наиболее выражено в третьем триместре (до 60% исходной концентрации до беременности). Прекращение применения противоэпилептических средств может привести к обострению болезни, что может повредить матери и плоду.

Леветирацетам проникает в грудное молоко. Поэтому кормление грудью не рекомендовано. Однако если леветирацетам необходимо применять в период кормления грудью, следует учесть пользу и риски лечения и важность кормления грудью.

Воздействие на детородную функцию.

Не выявлено влияния на детородную функцию в исследованиях животных. Потенциальный риск для человека неизвестен, потому что нет доступных клинических данных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводились. Из-за возможной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут отмечать сонливость, головокружение и другие симптомы, связанные с влиянием на ЦНС, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы. Поэтому таким пациентам следует соблюдать осторожность, занимаясь деятельностью, требующей повышенной концентрации внимания, например при управлении автомобилем или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Таблетки принимать внутрь, запивая достаточным количеством жидкости, независимо от еды. Суточную дозу распределить на 2 одинаковых приема.

Монотерапия для взрослых и подростков от 16 лет.

Монотерапию взрослых и детей от 16 лет следует начинать с рекомендованной дозы 250 мг 2 раза в сутки (500 мг/сут) с последующим повышением дозы до 500 мг 2 раза в сутки (до 1000 мг/сут) каждые 2 недели. Возможно повышение дозы на 250 мг 2 раза в сутки (на 500 мг/сут) каждые 2 недели в зависимости от клинического эффекта. Максимальная суточная доза составляет 1500 мг 2 раза в день (3000 мг/сут).

Дополнительная терапия для детей от 6 лет и подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг.

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, способ применения и количество приемов в зависимости от массы тела и дозы.

В качестве дополнительной терапии детям от 6 лет следует начинать с дозы 10 мг/кг массы тела.

2 раза в день. В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно увеличивать до 30 мг/кг 2 раза в день. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать более чем на 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели. Следует применять минимальную эффективную дозу.

Лечение детей с массой тела 25 кг или менее предпочтительно начинать с раствора леветирацетама для перорального применения 100 мг/мл.

Детям с массой тела более 50 кг дозировки назначают по схеме, приведенной для взрослых.

Дополнительная терапия для взрослых и подростков (возраст от 12 до 17 лет) с массой тела от 50 кг.

Взрослым и детям старше 12 лет с массой тела более 50 кг лечение следует начинать с дозы 1000 мг (500 мг 2 раза в сутки). Это начальная доза, назначаемая в первый день лечения. В зависимости от клинической картины и переносимости препарата суточную дозу можно увеличить до 1500 мг 2 раза в сутки. Изменять дозу на 500 мг 2 раза в день можно каждые 2-4 недели.

Пациенты пожилого возраста (65 лет).

Корректировку дозы для пациентов пожилого возраста проводить по тем же рекомендациям, что и для пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Почечная недостаточность»).

Почечная недостаточность.

Суточная дозировка должна быть индивидуально скорректирована в соответствии с состоянием функционирования почек.

Для корректировки дозы взрослым использовать следующую таблицу.

Для коррекции дозы по таблице необходимо определить уровень клиренса креатинина (КК) в мл/мин.

УК для взрослых и подростков с массой тела более 50 кг можно рассчитать исходя из концентрации сывороточного креатинина по формуле:

[140 ─ возраст (в годах)] × масса тела (кг)

УК (мл/мин) = ----------------------------------------------- -------------------

72× УК сыворотки крови (мг/дл)

УК для женщин рассчитывают, умножив полученное значение на коэффициент 0,85.

Затем УК корректируют в соответствии с площадью поверхности тела (ППТ), как показано далее:

УК (мл/мин)

УК (мл/мин/1,73м2) = ---------------------------×1,73

ППТ пациента (м2)

Режим дозирования при почечной недостаточности взрослым и подросткам с почечной недостаточностью с массой тела более 50 кг.