Кеппра раствор оральный 100 мг/мл флакон 300 мл с мерным шприцем №1

действующее вещество: levetiracetam;

1 мл раствора содержит леветирацетама 100 мг;

вспомогательные вещества: кислота лимонная моногидрат, аммония глицирризинат, натрия цитрат, метилпарабен (Е 218), пропилпарабен (Е 216), глицерин 85% (Е 422), мальтит жидкий (Е 965), калия ацесульфам (Е 950), вкусовая добавка виноградная Firmenich 501040A, вода очищенная.

Раствор оральный.

Основные физико-химические свойства: прозрачная жидкость.

Противоэпилептические средства. Леветирацетам.

Код ATX N03A Х14.

Фармакодинамика.

Леветирацетам, активное вещество, производное пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен. На основании проведенных исследований in vitro и in vivo предполагают, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональные уровни Са2+ путем частичного угнетения тока через Са2+ каналы N-типа и снижения высвобождения Ca2+ из интранейрональных депо. Он также частично нивелирует угнетение ГАМК- и глицин-регулируемого тока, обусловленное действием цинка и β-карболинами. Кроме того, в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2А, участвующий в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Родство (в ранговом порядке) леветирацетама и соответствующих аналогов с белком синаптических везикул 2А коррелировало с мощностью их противосудорожного действия в моделях аудиогенной эпилепсии у мышей. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично объяснять механизм противоэпилептического действия препарата.

Фармакодинамические эффекты

Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей парциальных и первично генерализованных приступов у животных, не вызывая просудорожного эффекта. Основной метаболит неактивен.

У человека активность препарата подтверждена как в отношении парциальных, так и генерализованных эпилептических приступов (эпилептиформные проявления/ фотопароксизмальная реакция), что свидетельствует о широком спектре фармакологического профиля леветирацетама.

Фармакокинетика.

Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика имеет линейный характер и характеризуется низкой меж- и интрасубъектной изменчивостью. После повторного применения препарата клиренс не изменяется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики был подобным у здоровых добровольцев и больных эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию уровни препарата в плазме можно предсказать по пероральной дозе леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому отслеживать плазменные уровни леветирацетама нет необходимости.

У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата в слюне и плазме (соотношение концентраций в слюне/плазме колебалось от 1 до 1,7 после приема таблеток для перорального применения и через 4 часа после приема орального раствора).

Взрослые и подростки

Всасывание.

Леветирацетам быстро всасывается после перорального применения. Абсолютная пероральная биодоступность близка к 100 %. Пиковые концентрации в плазме крови (Cmax) достигаются через 1,3 часа после приема препарата. Равновесное состояние достигается через 2 дня применения препарата дважды в сутки. Пиковые концентрации (Cmax) обычно составляют 31 и 43 мкг/мл после разовой дозы 1000 мг и повторной дозы 1000 мг дважды в день соответственно. Степень всасывания не зависит от дозы и не изменяется под действием пищи.

Распределение.

Данных о распределении препарата в тканях человека нет. Ни леветирацетам, ни его основной метаболит значительным образом не связываются с белками плазмы крови (< 10%). Объем распределения леветирацетама составляет примерно от 0,5 до 0,7 л/кг, что примерно равно общему объему воды в организме.

Метаболизм.

Метаболизм леветирацетама у человека незначителен. Основным путем метаболизма (24 % дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Изоформы печеночного цитохрома Р450 не участвуют в образовании основного метаболита - ucb L057. Гидролиз ацетамидной группы наблюдался в большом количестве тканей, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Также были определены два второстепенных метаболита. Один образовывался в результате гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% от дозы), второй - в результате размыкания пирролидонового кольца (0,9% от дозы).

Другие неопределенные компоненты составляли лишь 0,6% от дозы.

Взаимного преобразования энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита в условиях in vivo не наблюдалось.

В ходе исследований in vitro леветирацетам и его основной метаболит не подавляли активность основных изоформ печеночного цитохрома Р450 человека (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Также леветирацетам не подавляет глюкуронидацию вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или совсем не влиял на CYP1A1/2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Данные in vitro и данные in vivo по взаимодействию с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином указывают на то, что в условиях in vivo значимой индукции ферментов не ожидается. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами или наоборот маловероятно.

Выведение.

Период полувыведения препарата из плазмы у взрослых составлял 7±1 ч и не зависел от дозы, пути введения или повторного применения. Средний общий клиренс составлял 0,96 мл/мин/кг.

Основное количество препарата, в среднем 95% дозы, выводилось с мочой (примерно 93% дозы выводилось в течение 48 часов). С калом выводится лишь 0,3 % дозы.

Кумулятивное выведение с мочой леветирацетама и его основного метаболита составляло 66% и 24% от дозы соответственно в первые 48 часов. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует о выводе леветирацетама путем гломерулярной фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах и основной метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции в дополнение к гломерулярной фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста период полувыведения возрастает примерно на 40 % (10-11 часов). Это связано с ухудшением функций почек у данной популяции (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек.

Видимый общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуется корректировать поддерживающую суточную дозу леветирацетама в соответствии с клиренсом креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с анурией в терминальной стадии болезни почек период полувыведения составлял примерно 25 и 3,1 часа соответственно в период между сеансами диализа и во время его проведения. В течение фракционного 4-часового сеанса диализа выводилось 51% леветирацетама.

Нарушение функции печени.

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени соответствующих изменений клиренса леветирацетама не наблюдалось. У большинства пациентов с тяжелым нарушением функции печени клиренс леветирацетама снижался более чем на 50% из-за сопутствующего нарушения функции почек (см. раздел «способ применения и дозы»).

Педиатрическая популяция.

Дети в возрасте от 4 до 12 лет.

После применения разовой дозы (20 мг/кг) у детей, больных эпилепсией (от 6 до 12 лет), период полувыведения леветирацетама составлял 6 часов. Видимый клиренс, откорректированный с учетом массы тела, был примерно на 30% выше, чем у взрослых пациентов с эпилепсией. После повторного перорального применения (20-60 мг/кг/сут) у больных эпилепсией детей (от 4 до 12 лет) леветирацетам всасывался быстро. Пиковые концентрации в плазме крови достигались через 0,5-1 час после приема дозы. Пиковые концентрации и площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени росли линейно и зависели от дозы. Период полувыведения составлял примерно 5 часов; видимый общий клиренс - 1,1 мл/мин/кг.

Младенцы и дети в возрасте от 1 месяца до 4 лет.

После разовой дозы (20 мг/кг) орального раствора 100 мг/мл у больных эпилепсией детей (в возрасте от 1 месяца до 4 лет) леветирацетам всасывался быстро, пиковая концентрация в плазме крови наблюдалась примерно через 1 час после приема дозы препарата. Фармакокинетические показатели свидетельствовали, что период полувыведения был короче (5,3 часа), чем у взрослых (7,2 часа), а видимый клиренс быстрее (1,5 мл/мин/кг), чем у взрослых (0,96 мл/мин/кг).

Результаты другого популяционного анализа фармакокинетики, проведенного у пациентов в возрасте от 1 месяца до 16 лет, свидетельствовали о значительной корреляции массы тела с видимым клиренсом (клиренс рос при увеличении массы тела) и видимым объемом распределения. Возраст также влиял на оба параметра. Этот эффект был более выражен у младенцев младшего возраста, при росте уменьшался и был исчезающе малым у детей в возрасте около 4 лет.

Данные обоих популяционных фармакокинетических анализов свидетельствовали о росте видимого клиренса леветирацетама примерно на 20% при сопутствующем применении ферментиндукуючих противоэпилептических препаратов.

Монотерапия (препарат первого выбора) при лечении:

парциальных приступов со вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков в возрасте от 16 лет, у которых впервые диагностирована эпилепсия.

Как дополнительная терапия при лечении:

парциальных приступов со вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей в возрасте от 1 месяца, больных эпилепсией;

миоклонических судорог у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, больных ювенильной миоклонической эпилепсией;

первичных генерализованных тонико-клонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, больных идиопатической генерализованной эпилепсией.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или к другим производным пирролидона, а также к любым вспомогательным веществам препарата.

Противоэпилептические препараты.

Предрегистрационные данные, полученные в ходе клинических исследований, проведенных с участием взрослых пациентов, указывают на то, что леветирацетам не влияет на сывороточные концентрации других противоэпилептических препаратов (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон), а они в свою очередь не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Отсутствуют данные о клинически значимом взаимодействии лекарственного средства у пациентов детского возраста, как и у взрослых, получавших до 60 мг/кг/сут леветирацетама.

Ретроспективная оценка фармакокинетического взаимодействия у детей и подростков с эпилепсией (от 4 до 17 лет) подтвердила, что дополнительная терапия с пероральным применением леветирацетама не влияла на равновесные сывороточные концентрации одновременно примененных карбамазепина и вальпроата. Однако данные свидетельствуют, что клиренс леветирацетама на 20% выше у детей, принимающих ферментиндуцирующие противоэпилептические средства. Коррекция дозы не требуется.

Пробенецид.

Пробенецид (500 мг 4 раза в сутки) - препарат, блокирующий секрецию почечных канальцев, подавляет почечный клиренс основного метаболита, но не самого леветирацетама. Однако концентрации этого метаболита остаются низкими.

Метотрексат.

Сообщалось, что одновременное применение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению/продлению концентрации метотрексата в крови до потенциально токсичных уровней. Уровни метотрексата и леветирацетама в крови следует тщательно контролировать у пациентов, получающих лечение двумя препаратами одновременно.

Пероральные контрацептивы и фармакокинетические взаимодействия с другими препаратами.

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола и левоноргестрела); эндокринные показатели (уровни лютеинизирующего гормона и прогестерона) не изменялись. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина; значения протромбинового времени оставались неизмененными. Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама при одновременном применении.

Слабительные средства.

В отдельных случаях сообщали о снижении эффективности леветирацетама при одновременном применении осмотического слабительного средства макрогола с пероральным леветирацетамом. Поэтому не следует принимать макрогол перорально в течение одного часа до и в течение одного часа после приема леветирацетама.

Пища и алкоголь.

Степень всасывания леветирацетама не зависит от пищи, но скорость всасывания несколько снижена в случае приема вместе с пищей. Нет данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем.

Почечная недостаточность.

Пациенты с почечной недостаточностью могут нуждаться в коррекции дозы леветирацетама. У пациентов с тяжелыми нарушениями печеночной функции рекомендуется провести оценку функции почек до назначения препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Острое поражение почек.

Применение леветирацетама очень редко сопровождалось острым поражением почек, время до возникновения которого колебалось от нескольких дней до нескольких месяцев.

Общий анализ крови.

Были описаны редкие случаи снижения количества клеток крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) в связи с применением леветирацетама, как правило, в начале лечения. Рекомендуется проводить полный анализ крови пациентам, у которых наблюдается значительная слабость, лихорадка, рецидивные инфекции или нарушение свертываемости крови (см. раздел «Побочные реакции»).

Суицид.

У пациентов, получавших лечение противоэпилептическими препаратами (в т. ч. леветирацетамом), отмечались случаи суицида, попыток суицида, суицидальных мыслей и поведения. Метаанализ результатов рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических лекарственных средств показал некоторое увеличение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска не изучен. В связи с наличием такого риска состояние пациентов следует контролировать относительно признаков депрессии и/или суицидальных мыслей и поведения и при необходимости корректировать лечение. Пациентов (или их опекунов) следует предупредить о необходимости сообщать о любых симптомах депрессии и/или суицидальных мыслей или поведения своему врачу.

Необычное или агрессивное поведение.

Леветирацетам может вызвать психотические симптомы и нарушения поведения, включая раздражительность и агрессивность. За пациентами, принимающими леветирацетам, следует наблюдать по развитию психических признаков, свидетельствующих о важных изменениях настроения и/или личности. При появлении такого поведения рекомендуется адаптировать лечение или постепенно его отменить. При необходимости отмены лечения см. информацию в разделе «Способ применения и дозы».

Обострение приступов.

Как и при применении других противоэпилептических лекарственных средств, применение леветирацетама может изредка увеличить частоту или тяжесть приступа. Об этом парадоксальный эффект чаще всего сообщали в течение первого месяца после начала применения леветирацетама или при повышении дозы. Этот эффект был обратимым после прекращения применения лекарственного средства или при уменьшении дозы. Пациентам следует посоветовать немедленно обратиться за консультацией к их врачу в случае обострения эпилепсии. Например, о недостаточной эффективности лечения или об обострении приступов сообщали у пациентов с эпилепсией, ассоциированной с мутациями альфа-субъединицы потенциалзависимых натриевых каналов.

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ).

В течение постмаркетингового наблюдения сообщали о редких случаях удлинения интервала QT на ЭКГ. Леветирацетам следует применять с осторожностью пациентам с удлинением интервала QT, пациентам, которые одновременно принимают лекарственные средства, влияющие на интервал QT, и пациентам с соответствующими имеющимися заболеваниями сердца или электролитным дисбалансом.

Дети.

Имеющиеся данные относительно пациентов детского возраста не указывают на наличие влияния на рост и половое созревание. Но отдаленные последствия относительно возможностей обучения, интеллекта, роста, эндокринных функций, полового созревания, репродуктивного потенциала у детей не изучены.

Вспомогательные вещества.

Препарат содержит метилпарабен (E 218) и пропилпарабен (E 216), которые могут вызывать аллергические проявления (возможно, отсроченные). Он также содержит мальтит жидкий, поэтому пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью фруктозы, применение этого лекарственного средства противопоказано.

Женщины репродуктивного возраста.

Специальные рекомендации следует предоставить женщинам репродуктивного возраста. Лечение леветирацетамом следует пересмотреть, если женщина планирует беременность. Как и при применении всех противоэпилептических средств следует избегать внезапной отмены леветирацетама, поскольку это может привести к приступу судорог, что может иметь серьезные последствия для женщины и нерожденного ребенка. По возможности следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку лечение несколькими противоэпилептическими средствами может быть связано с более высоким риском врожденных пороков, чем при применении монотерапии, в зависимости от комбинации препаратов.

Беременность.

Большое количество постмаркетинговых данных, полученных от беременных женщин, которые применяли леветирацетам (более 1800 женщин, среди которых 1500 женщин применяли препарат в течение 1-го триместра), не свидетельствует о повышенном риске значительных врожденных пороков. Существует только ограниченное количество данных о развитии нервной системы детей, подвергшихся воздействию монотерапии препаратом Кеппра® in utero. Однако существующие эпидемиологические исследования (около 100 детей) не свидетельствуют о повышенном риске расстройств или задержки развития нервной системы. Леветирацетам можно применять в течение беременности, если после тщательной оценки это считается клинически необходимым. В таком случае рекомендуется применять самую низкую эффективную дозу.

Физиологические изменения во время беременности могут влиять на концентрацию леветирацетама. Во время беременности наблюдалось снижение концентрации леветирацетама в плазме крови. Это снижение более выражено в третьем триместре (до 60% исходной концентрации перед беременностью). Беременным женщинам, получающим лечение леветирацетамом, следует обеспечить надлежащее клиническое сопровождение.

Кормление грудью.

Леветирацетам проникает в грудное молоко человека. Поэтому кормление грудью не рекомендовано. Однако если леветирацетам необходимо применять в период кормления грудью, следует взвесить пользу и риски лечения и важность кормления грудью.

Влияние на репродуктивную функцию. Не выявлено влияния на репродуктивную функцию в исследованиях на животных. Потенциальный риск для человека неизвестен, поскольку нет доступных клинических данных.

Леветирацетам незначительно или умеренно влияет на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Из-за возможной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут испытывать сонливость или другие симптомы, связанные с воздействием на центральную нервную систему, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы. Поэтому таким пациентам следует быть осторожными при занятии деятельностью, требующей повышенной концентрации внимания, например при управлении автомобилем или работе с другими механизмами. Пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортными средствами и работы с другими механизмами до тех пор, пока не будет установлено, что их способность заниматься такой деятельностью не нарушена.

Препарат применять внутрь, независимо от приема пищи. Раствор оральный можно принимать после разведения в стакане воды или бутылке для кормления. После перорального применения может ощущаться горький привкус леветирацетама.

Парциальные приступы

Рекомендуемая доза для монотерапии (пациенты в возрасте от 16 лет) и дополнительной терапии является одинаковой и указана ниже.

Все показания

Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (12-17 лет) с массой тела от 50 кг

Начальная терапевтическая доза составляет по 500 мг 2 раза в сутки. С этой дозы можно начинать в первый день лечения. Однако более низкая начальная доза 250 мг 2 раза в сутки может быть применена врачом на основе оценки уменьшения частоты судорог по сравнению с потенциальными побочными эффектами. Эта доза может быть увеличена до 500 мг 2 раза в сутки через 2 недели.

В зависимости от клинического ответа и переносимости суточную дозу можно увеличить до 1500 мг 2 раза в сутки. Дозу можно увеличивать или уменьшать на 500 мг 2 раза в сутки каждые 2-4 недели.

Подростки (от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг и дети в возрасте от 1 месяца

Врач должен назначать наиболее подходящую лекарственную форму, дозировку и форму выпуска в зависимости от массы тела, возраста и дозы. Информацию о коррекции дозировки в зависимости от массы тела см. в разделе «Дети».

Прекращение лечения

В случае необходимости отмены лечения прекращение приема леветирацетама рекомендуется проводить постепенно (например, взрослым и подросткам с массой тела от 50 кг уменьшать дозу на 500 мг дважды в сутки каждые 2-4 недели; младенцам в возрасте от 6 месяцев, детям и подросткам с массой тела менее 50 кг следует уменьшать дозу не более чем на 10 мг/кг дважды в сутки каждые две недели; младенцам в возрасте до 6 месяцев дозу следует уменьшать не более чем на 7 мг/кг дважды в сутки каждые две недели).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Коррекция дозы пациентам пожилого возраста необходима только в случае нарушения функции почек (см. раздел «Пациенты с нарушением функции почек» ниже).

Пациенты с нарушением функции почек

Суточную дозу леветирацетама необходимо подбирать индивидуально.

Взрослым пациентам дозу препарата следует корректировать, как показано в таблице 1 ниже. Для корректировки дозы необходимо определить клиренс креатинина пациента (КК) в мл/мин.

У взрослых и подростков с массой тела 50 кг и более КК в мл/мин можно рассчитать по уровню креатинина в сыворотке крови (мг/дл) по следующей формуле:

                         [140 ─ возраст (в годах)] × масса тела (кг)

КК (мл/мин) = -------------------------------------------------------------- × 0,85 (для женщин).

                      72 × креатинин сыворотки крови (мг/дл)

Затем КК скорректировать в соответствии с площадью поверхности тела (ППТ), как показано далее:

                                                КК (мл/мин)

КК (мл/мин/1,7Зм2) = --------------------------- ×1,73.

                                         ППТ пациента (м2)

Таблица 1

Рекомендации по коррекции дозы для взрослых пациентов и подростков с массой тела 50 кг и более с нарушением функции почек

(1)В первый день лечения рекомендуется применить нагрузочную дозу леветирацетама 750 мг.

(2)после диализа рекомендуется применить дополнительную дозу 250-500 мг.

Для детей с почечной недостаточностью дозу леветирацетама необходимо корректировать в соответствии с почечной функцией, поскольку клиренс леветирацетама связан с почечной функцией. Эта рекомендация основывается на исследовании с участием взрослых пациентов с нарушением почечной функции.

Для подростков, детей и младенцев КК в мл/мин/1,73 м2 можно рассчитать по уровню креатинина в сыворотке (мг/дл), применяя следующую формулу (формула Шварца):

                                             рост (см) × ks

КК (мл/мин/1,73 м2) = --------------------------------- .

                                        креатинин сыворотки крови (мг/дл)

У доношенных младенцев в возрасте до 1 года ks = 0,45; у детей в возрасте до 13 лет и подростков-девочек ks = 0,55; у подростков-мальчиков ks = 0,7.

Таблица 2

Рекомендации по коррекции дозы для младенцев, детей и подростков с массой тела менее 50 кг с нарушением функции почек

(1) Для дозировки до 250 мг, для доз, не кратных 250 мг, когда рекомендуемая дозировка невозможно получить приемом нескольких таблеток, а также для пациентов, которые не могут проглотить таблетки, следует применять препарат Кеппра®, раствор оральный.

(2) В первый день лечения рекомендуется применить нагрузочную дозу леветирацетама 10,5 мг/кг (0,105 мл/кг).

(3) В первый день лечения рекомендуется применить нагрузочную дозу леветирацетама 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

(4) После диализа рекомендуется применить дополнительную дозу 3,5-7 мг/кг (0,035-0,07 мл/кг).

(5) После диализа рекомендуется применить дополнительную дозу 5-10 мг/кг (0,05-0,1 мл/кг).

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекция дозы не требуется для пациентов со слабым и умеренным нарушением функции печени. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс креатинина может не в полной мере отражать степень почечной недостаточности. Поэтому пациентам с клиренсом креатинина < 60 мл/мин/1,73 м2 суточную поддерживающую дозу рекомендуется уменьшить на 50 %.

Дети

Врач должен назначать наиболее подходящую лекарственную форму, дозировку и форму выпуска в зависимости от возраста, массы тела и дозы.

Младенцам и детям в возрасте до 6 лет желательно применять препарат Кеппра® в форме раствора орального. Кроме того, имеющиеся дозировки таблеток не подходят для начального лечения детей с массой тела до 25 кг, для пациентов, которые не могут проглотить таблетки, или для применения доз до 250 мг. В этих случаях следует применять препарат Кеппра® в форме раствора орального.

Монотерапия

Безопасность и эффективность применения препарата Кеппра® в качестве монотерапии детям и подросткам до 16 лет не установлены.

Данные отсутствуют.

Подростки (в возрасте 16-17 лет) с массой тела от 50 кг с парциальными приступами с вторичной генерализацией или без таковой, у которых впервые диагностирована эпилепсия

См. выше раздел «Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (12-17 лет) с массой тела от 50 кг».

Дополнительная терапия для младенцев в возрасте 6-23 месяца, детей (2-11 лет) и подростков (12-17 лет) с массой тела менее 50  кг.

Начальная терапевтическая доза составляет 10 мг/кг дважды в сутки.

В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно увеличивать до 30 мг/кг дважды в сутки. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать более чем на 10 мг/кг дважды в сутки каждые две недели. Следует применять наименьшую эффективную дозу при всех показаниях.

Детям с массой тела 50 кг и более применять те же дозы, что и взрослым, для всех показаний.

Информацию по применению при всех показаниях см. выше в разделе «Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (12-17 лет) с массой тела от 50 кг».

Таблица 3

Рекомендуемые дозы для младенцев в возрасте от 6 месяцев, детей и подростков

(1)Детям с массой тела 25 кг или менее лечение следует начать препаратом Кеппра®, 100 мг/мл, раствором оральным.

(2)Детям с массой тела 50 кг и более применять те же дозы, что и взрослым.

Дополнительная терапия для младенцев в возрасте от 1 до < 6 месяцев

Начальная терапевтическая доза составляет 7 мг/кг дважды в сутки.

В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно увеличивать до 21 мг/кг дважды в сутки. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать более чем на 7 мг/кг дважды в сутки каждые две недели. Следует применять наименьшую эффективную дозу.

Младенцам лечение следует начать препаратом Кеппра®, 100 мг/мл,  раствором оральным.

Таблица 4

Дозы, рекомендованные для младенцев в возрасте от 1 до 6 месяцев

Метод применения раствора орального

Дозировку осуществлять с помощью мерного шприца, который прилагается в упаковке.

Имеются три вида упаковки:

флакон 300 мл со шприцем оральным 10 мл (соответствует 1000 мг леветирацетама) с ценой деления 0,25 мл (соответствует 25 мг) - для детей в возрасте от 4 лет, подростков и взрослых;

флакон 150 мл со шприцем оральным 3 мл (соответствует 300 мг леветирацетама) с ценой деления 0,1 мл (соответствует 10 мг) - для младенцев и детей младшего возраста от 6 месяцев до 4 лет;

флакон 150 мл со шприцем оральным 1 мл (соответствует 100 мг леветирацетама) с ценой деления 0,05 мл (соответствует 5 мг) - для младенцев в возрасте от 1 до < 6 месяцев.

Отмеренную дозу разводить в стакане воды или в бутылочке для кормления.

Дозировка раствора с помощью мерного шприца:

открыть флакон, нажав на колпачок и повернув его против часовой стрелки;

отделить переходник от шприца; вставить переходник в горлышко флакона. Убедиться в том, что он надежно закреплен;

вставить шприц в открытый переходник (рис. 4); перевернуть флакон дном вверх;

набрать в шприц небольшое количество раствора, потянув поршень вниз, затем нажать на поршень, чтобы удалить любые пузырьки;

наполнить шприц раствором, потянув поршень до отметки, соответствующей необходимому количеству раствора в миллилитрах (мл), назначенной врачом;

перевернуть флакон дном вниз. Вынуть шприц из переходника;

ввести содержимое шприца в стакан с водой или бутылку для кормления, прижав поршень ко дну шприца;

выпить полностью содержимое стакана/бутылки для кормления;

закрыть флакон пластиковым колпачком;

промыть шприц водой.

Дети.

Препарат Кеппра®, раствор для орального применения, можно назначать детям в возрасте от 1 месяца. Врач проводит подбор оптимальной лекарственной формы, силы действия в зависимости от возраста, массы тела и дозы. Препарат не рекомендован для применения детям в возрасте до 1 месяца в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности такого применения. Необходимо иметь в виду, что нельзя применять препарат в форме таблеток для начального лечения детей с массой тела ниже 25 кг в случае назначения высоких доз; пациентам, которые не могут глотать таблетки; для применения в дозах ниже 250 мг; в таких случаях необходимо применять в форме раствора для перорального применения.

Безопасность применения препарата в качестве монотерапии для детей и подростков в возрасте до 16 лет не установлена.

Симптомы.

При передозировке препарата Кеппра® наблюдались сонливость, возбуждение, агрессия, угнетение дыхания, угнетение сознания, кома.

Лечение.

В случае острой передозировки необходимо промыть желудок или вызвать рвоту. Специфического антидота леветирацетама нет. При необходимости проводить симптоматическое лечение, в т. ч. с использованием гемодиализа (выводится 60 % леветирацетама и 74 % основного метаболита).

Чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях, как назофарингит, сонливость, головная боль, повышенная утомляемость и головокружение. Профиль побочных явлений, приводится, основывается на обобщающем анализе данных плацебо-контролируемых клинических испытаний, в которых в целом приняли участие 3416 пациентов, получавших леветирацетам. Эти данные дополняются использованием леветирацетама в соответствующих расширенных открытых исследованиях, а также постмаркетинговым опытом. Профиль безопасности леветирацетама, как правило, похож в разных возрастных группах (взрослые и дети) при применении по различным установленным показаниям при эпилепсии.

Побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях (в отношении взрослых, подростков, детей и младенцев в возрасте от 1 месяца) и в течение постмаркетингового периода, перечислены в следующей таблице по классам систем органов с определением их частоты. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000) и очень редко (< 1/10000).

Таблица 5

* Распространенность значимо выше у японцев по сравнению с пациентами не японского происхождения.

** Во время постмаркетингового надзора очень редкие случаи развития обсессивно-компульсивных расстройств (ОКР) наблюдали у пациентов с ОКР или психическими нарушениями в анамнезе.

Описание отдельных побочных реакций.

Риск анорексии возрастает при одновременном применении леветирацетама с топираматом. При проявлениях алопеции в некоторых случаях отмечалось восстановление волосяного покрова после прекращения применения леветирацетама.

При проявлениях панцитопении в некоторых случаях наблюдалось угнетение костного мозга.

Случаи энцефалопатии обычно возникали в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев) и были обратимыми после прекращения лечения.

Дети.

Всего 190 пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследований. 60 из этих пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых исследований. В целом 645 пациентов в возрасте 4-16 лет получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследований. 233 из этих пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых исследований. В обеих указанных возрастных группах эти данные дополнены данными по применению леветирацетама в послерегистрационный период.

Кроме того, в ходе послерегистрационного исследования безопасности лечение препаратом получал 101 младенец в возрасте до 12 месяцев. Новых данных по безопасности по применению леветирацетама младенцам с эпилепсией в возрасте до 12 месяцев получено не было.

Профиль побочных реакций леветирацетама в целом похож в разных возрастных группах и при всех утвержденных показаниях при эпилепсии. Результаты по безопасности применения препарата детям, полученные в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований, соответствовали профилю безопасности леветирацетама у взрослых, кроме побочных реакций со стороны поведения и психики, которые у детей были более частыми, чем у взрослых. У детей и подростков в возрасте от 4 до 16 лет рвота (очень часто, 11,2%), возбужденность (часто, 3,4%), изменение настроения (часто, 2,1%), аффективная лабильность (часто, 1,7%), агрессия (часто, 8,2%), аномальное поведение (часто, 5,6%) и летаргия (часто, 3,9%) наблюдались с большей частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле по безопасности. У младенцев и детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет раздражительность (очень часто, 11,7%) и нарушение координации (часто, 3,3%) наблюдались с большей частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности.

В дважды слепом плацебо-контролируемом исследовании по безопасности для детей, которое проводилось с целью доказать не ниже эффективность препарата, оценивали влияние леветирацетама на когнитивные и нейропсихологические показатели у детей в возрасте от 4 до 16 лет с парциальными приступами. Препарат Кеппра® не отличался (не был менее эффективным) от плацебо по изменению от исходного уровня внимания и памяти по шкале Leiter-R, суммарного показателя проверки памяти в популяции в соответствии с протоколом. Результаты, связанные с поведенческими и эмоциональными функциями, указывали на ухудшение у пациентов, которых лечили леветирацетамом, агрессивного поведения, определялась стандартизировано и систематически и с использованием валидизированных средств (СВСL - Achenbach Child Behavior Checklist - Контрольный список детского поведения Ахенбаха). Однако у пациентов, получавших леветирацетам в ходе долгосрочного открытого исследования дальнейшего наблюдения, в среднем не наблюдалось ухудшения поведенческих и эмоциональных функций, в частности показатели агрессивного поведения не были хуже исходного уровня.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua».

3 года.

После первого вскрытия упаковки: 7 месяцев.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 300 мл во флаконе; по 1 флакону с мерным пластиковым шприцем в пачке из картона с маркировкой на украинском языке.

По рецепту.

НекстФарма САС, Франция / NextРharma SAS, France.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

17 Роуте де Меулан, 78520 Лимау, Франция / 17 Route de Meulan, 78520 Limay, France.

Заявитель

ЮСБ Фарма С.А., Бельгия / UCB Рharma S.A., Belgium.

Местонахождение заявителя.

Алле де ля Решерш 60, В-1070 Брюссель - Бельгия / Allee de la Recherche 60, B-1070 Bruxelles - Belgium.