Кальция фолинат-Виста раствор для инъекций 200 мг флакон 20 мл №1

действующее вещество:

1 мл раствора содержит кальция фолината 10,8 мг, что эквивалентно фолиновой кислоты 10 мг;

1 флакон содержит кальция фолината 54 мг или 108 мг, что эквивалентно 50 мг или 100 мг фолиновой кислоты;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидрохлорид, вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор желтоватого цвета, свободный от механических включений.

Средства, применяемые для устранения токсических эффектов противоопухолевой терапии. Кальция фолинат. Код АТХ V03A F03.

Фармакодинамика.

Кальция фолинат является кальциевой солью 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты. Он является активным метаболитом фолиновой кислоты и важным коферментом, необходимым для синтеза нуклеиновых кислот при цитостатической терапии.

Кальция фолинат часто применяется для снижения токсического эффекта или нейтрализации действия антагонистов фолатов (например, метотрексата).

Кальция фолинат и антагонисты фолатов используют один и тот же мембранный транспортер и конкурируют за транспорт в клетки, благодаря чему стимулируется отток антагонистов фолатов. Кальция фолинат также защищает клетки от действия антагонистов фолатов, пополняя сниженный резерв фолатов. Он является источником восстановленного H4-фолата. Благодаря этому он может обходить блокаду антагонистов фолатов и быть источником различных коферментных форм фолиевой кислоты.

Кальция фолинат также часто применяется как биохимический модулятор для повышения цитотоксической активности фторурацила (5-ФУ). 5-ФУ ингибирует тимидилатсинтазу (ТС) - ключевой фермент, участвующий в биосинтезе пиримидина. А кальция фолинат усиливает угнетение ТС благодаря увеличению внутриклеточного резерва фолатов, что стабилизирует комплекс 5-ФУ-ТС и повышает его активность.

Также внутривенное введение кальция фолината предотвращает недостаток фолатов и восстанавливает их запас, если это нельзя сделать, применяя фолиевую кислоту перорально. Такая процедура применяется при полном парентеральном питании и тяжелых случаях мальабсобции. Внутривенное введение кальция фолината назначается также для лечения мегалобластной анемии, вызванной недостатком фолиевой кислоты, если пероральное применение невозможно.

Фармакокинетика.

Абсорбция

При внутримышечном введении водного раствора системная биодоступность кальция фолината сопоставима с биодоступностью при внутривенном введении, однако максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) при этом ниже.

Метаболизм

Кальция фолинат является рацематом. Активным энантиомером является L-форма (L-5-формилтетрагидрофолиевая кислота, L-5-формилтетрагидрофолат).

Главным метаболитом фолиновой кислоты является 5-метилтетрагидрофолиевая кислота (5-метилтетрагидрофолат), которая вырабатывается преимущественно в печени и слизистой оболочке кишечного тракта.

Распределение

Объем распределения фолиновой кислоты неизвестен.

Максимальная концентрация исходного соединения в плазме крови (D/L-5-формілтетрагідрофолієвої кислоты, фолиновой кислоты) достигается через 10 минут после внутривенного введения.

После введения дозы 25 мг площадь под фармакокинетической кривой L-5-формилтетрагидрофолата и 5-метилтетрагидрофолата составляет соответственно 28,4 ± 3,5 мг-мин/л и 129 ± 112 мг-мин/л. Неактивный D-изомер присутствует в более высокой концентрации, чем L-5-формилтетрагидрофолат.

Элиминация

Период полувыведения активной L-формы составляет 32 - 35 минут, а неактивной D-формы - 352 - 485 минут.

Общий конечный период полувыведения активных метаболитов составляет около 6 часов (после внутривенного или внутримышечного применения).

Экскреция

До 80 - 90 % дозы выводится с мочой (в виде 5- и 10-формилтетрагидрофолата и неактивных метаболитов), 5 - 8 % дозы выводится с калом.

- Как защитное средство для профилактики токсического действия метотрексата при его применении в средних и высоких дозах;

- как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фолиевой кислоты;

- в составе комбинированной цитотоксической терапии с 5-фторурацилом (как биохимический модулятор активности 5-фторурацила);

- для лечения мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом фолиевой кислоты, а также для профилактики и лечения дефицита фолатов, если пероральный прием фолиевой кислоты невозможен.

Повышенная чувствительность к кальция фолината или к любому другому веществу, входящему в состав препарата;

пернициозная анемия и другие мегалобластные анемии, вызванные дефицитом витамина В12.

Особые меры безопасности.

Кальция фолиант-Виста можно вводить только внутривенно или внутримышечно. Запрещается интратекальное применение препарата!

Раствор кальция фолината для инъекций предназначен только для одноразового использования. Перед применением кальция фолинат следует проверить визуально. Раствор для инъекций должен быть прозрачным и желтоватым. Если есть помутнение или частицы, раствор следует утилизировать.

Если кальция фолинат вводить в комбинации с антагонистом фолиевой кислоты (например котримоксазол, пириметамин), эффект антагониста фолиевой кислоты может быть уменьшен или полностью нейтрализован.

Совместное применение кальция фолината с противоэпилептическими лекарственными средствами фенобарбиталом, фенитоином, примидоном и сукцинимидом вызывает снижение их противоэпилептической активности и может увеличивать частоту припадков (может происходить уменьшение уровней в плазме противосудорожных лекарственных средств, индуцирующих ферменты, поскольку печеночный метаболизм активизируется вследствие того, что фолаты представляют собой один из кофакторов).

Кальция фолинат может привести к усилению как терапевтического, так и токсического действия 5-флуороурацила, в связи с чем при их совместном применении дозу 5-флуороурацила необходимо уменьшить.

Кальция фолинат можно вводить только внутривенно или внутримышечно. Запрещается интратекальное применение препарата. Лечение кальция фолинатом в сочетании с метотрексатом или 5-фторурацилом должно осуществляться под контролем опытного врача-онколога.

Кальция фолинат может маскировать симптомы пернициозной анемии и других анемий, обусловленных дефицитом витамина В12.

Многие цитотоксические препараты, которые являются прямыми или косвенными ингибиторами синтеза ДНК, вызывают макроцитоз (в частности гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Такой макроцитоз не следует лечить фолиновой кислотой.

У больных эпилепсией, принимающих фенобарбитал, фенитоин, примидон и сукцинамиды, во время терапии кальция фолинатом может повышаться частота эпилептических приступов вследствие снижения концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови. Поэтому в таких случаях требуется пристальное клиническое наблюдение, а также, при необходимости, мониторинг концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови и коррекция их доз в период лечения кальция фолинатом и после его отмены;

Применение кальция фолината в сочетании с метотрексатом

Рекомендации по предотвращению токсических эффектов при терапии метотрексатом приведены в инструкции для медицинского применения метотрексата.

Кальция фолинат не защищает от токсических эффектов негематологического характера во время терапии метотрексатом (например от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах). У пациентов с задержкой элиминации метотрексата на ранней фазе существует более высокая вероятность развития обратимой почечной недостаточности и других токсических эффектов, связанных с применением метотрексата. Почечная недостаточность (которая развилась в процессе терапии метотрексатом или имеющаяся до начала лечения) ассоциируется с задержкой экскреции метотрексата, поэтому в таких случаях может быть необходимым применение кальция фолината в повышенных дозах или более длительное время.

Следует избегать применения чрезмерных доз кальция фолината, поскольку это может вызвать снижение противоопухолевой активности метотрексата, особенно в случае опухолей центральной нервной системы, в которых наблюдается кумуляция кальция фолината после нескольких курсов лечения.

При развитии резистентности к метотрексату вследствие ухудшения мембранного транспорта также развивается резистентность к кальция фолината, поскольку оба вещества переносятся одной и той же транспортной системой.

В случае передозировки антагонистов фолиевой кислоты (например метотрексата) необходимо как можно быстрее начинать введение кальция фолината. С увеличением интервала времени между введением метотрексата и кальция фолината эффективность последнего как антидота снижается.

При выявлении отклонений лабораторных показателей или клинических симптомов токсического действия необходимо всегда проверять, не принимает ли пациент другие лекарственные препараты, взаимодействующие с метотрексатом (например влияют на элиминацию метотрексата или его связывание с белками плазмы крови).

Применение кальция фолината в сочетании с 5-фторурацилом

Кальция фолинат может усиливать токсическое действие 5-фторурацила, особенно у пожилых и ослабленных больных. Наиболее частыми проявлениями токсического действия являются лейкопения, воспаление слизистых оболочек, стоматит, диарея. Эти побочные эффекты могут быть дозолимитирующими. Если необходимо снизить дозы из-за токсических эффектов при комбинированном применении 5-фторурацила и кальция фолината, дозы 5-фторурацила надо снижать больше, чем при монотерапии 5-фторурацилом.

Лечение 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом не следует проводить до полного исчезновения симптомов желудочно-кишечной токсичности независимо от их тяжести.

Поскольку диарея может быть признаком желудочно-кишечной токсичности (которая может привести к быстрому клиническому ухудшению состояния пациента вплоть до летального исхода), пациенты с диареей должны находиться под пристальным наблюдением до полного исчезновения соответствующих симптомов. Особая осторожность необходима при лечении ослабленных больных и пациентов пожилого возраста.

Рекомендуется назначать более низкие начальные дозы 5-фторурацила пациентам пожилого возраста и тем, кто ранее получал лучевую терапию.

Не следует смешивать кальция фолинат с 5-фторурацилом в одной внутривенной инъекции или инфузии.

При комбинированной терапии 5-фторурацилом и кальция фолинатом следует контролировать уровни кальция и, если необходимо, назначать препараты кальция.

Это лекарственное средство содержит натрий. Это надо учесть, назначая препарат пациентам, которые находятся на диете с контролем содержания натрия.

Нет свидетельств того, что кальция фолинат оказывает вредное влияние при применении в период беременности, однако надлежащие тщательно контролируемые исследования применения в период беременности или кормления грудью не проводились.

Если метотрексат или другие антагонисты фолиевой кислоты назначают в период беременности или кормления грудью (что возможно только по строгим показаниям, когда ожидаемая польза от терапии для матери явно перевешивает потенциальный риск для плода), нет ограничений для применения кальция фолината для профилактики побочных эффектов или нейтрализации токсического действия метотрексата.

Применение 5-фторурацила в период беременности или кормления грудью противопоказано. Это также касается и комбинированной терапии 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом.

Более подробная информация по этому поводу приведена в инструкциях для медицинского применения метотрексата, других антагонистов фолиевой кислоты и 5-фторурацила.

Кормление грудью

Неизвестно, экскретируется ли кальция фолинат в грудное молоко. При необходимости кальция фолинат можно применять в период кормления грудью в соответствии с терапевтическими показаниями. В случае необходимости лечения следует прекратить кормление грудью.

Нет сведений о способности кальция фолината влиять на управление автотранспортом или работу с другими механизмами.

Кальция фолиант - Виста предназначен только для внутривенного или внутримышечного применения. Скорость внутривенного введения не должна превышать 160 мг/мин, учитывая содержание кальция в растворе.

Растворы для внутривенных инфузий готовят путем разведения препарата 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы.

Кальциумфолинатная защита при терапии метотрексатом

Поскольку дозы и схемы применения кальция фолината зависят от доз и схем терапии средними и высокими дозами метотрексата, за соответствующей информацией по дозировке целесообразно обращаться к протоколу лечения метотрексатом.

Кальция фолинат следует вводить парентерально пациентам с синдромом мальабсорбции или другими желудочно-кишечными заболеваниями, когда не гарантирована кишечная абсорбция препарата. Дозы более 25 - 50 мг необходимо вводить только парентерально, учитывая эффект насыщения при абсорбции кальция фолината в желудочно-кишечном тракте.

Кальциумфолинатная защита необходима в случае применения метотрексата в дозах более 500 мг/м2 поверхности тела и целесообразна при дозах метотрексата 100 - 500 мг/м2 поверхности тела.

Ниже приведены рекомендации по применению кальция фолината взрослым, пациентам пожилого возраста и детям.

Дозы и продолжительность терапии кальция фолинатом определяют с учетом доз и схемы лечения метотрексатом, наличия симптомов токсического действия, а также индивидуальных показателей экскреции метотрексата. Кальция фолиант следует вводить в дозе 15 мг (6 - 12 мг/м2 поверхности тела) через 12 - 24 часа (не позднее чем через 24 часа) после начала инфузии метотрексата. Затем такие же дозы кальция фолината вводят каждые 6 часов в течение 72 часов. После нескольких парентеральных введений можно перейти к пероральному приему препарата в виде капсул.

Через 48 часов после начала инфузии метотрексата измеряют остаточную концентрацию метотрексата в крови. Если она меньше 0,5 мкмоль/л, терапию кальция фолинатом можно прекратить. Если же концентрация метотрексата превышает 0,5 мкмоль/л, защитную терапию необходимо продолжить и интенсифицировать. Кальция фолинат вводят в указанных ниже дозах каждые 6 часов еще в течение 48 часов или до достижения концентрации метотрексата < 0,05 мкмоль/л:

- при концентрации метотрексата ≥ 0,5 мкмоль/л - в дозе 15 мг/м2 поверхности тела;

- при концентрации метотрексата ≥ 1,0 мкмоль/л - в дозе 100 мг/м2 поверхности тела;

- при концентрации метотрексата ≥ 2,0 мкмоль/л - в дозе 200 мг/м2 поверхности тела.

В дополнение к терапии кальция фолинатом необходимо принимать меры для ускорения экскреции метотрексата (поддержание высокого диуреза, ощелачивание мочи), а также ежедневно определять уровень креатинина в сыворотке крови для контроля функции почек.

Комбинированная терапия в сочетании с 5-фторурацилом

Применяют различные схемы терапии 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом, однако преимущество какой-то из них до сих пор не доказано. Ниже описаны некоторые схемы лечения взрослых и пациентов пожилого возраста с распространенным или метастатическим колоректальным раком. Данные о применении этих комбинаций для лечения детей отсутствуют.

Схема с повторением курсов каждые две недели: в первый и второй дни курса вводят кальция фолинат в дозе 200 мг/м2 поверхности тела путем двухчасовой внутривенной инфузии, а затем - 5-фторурацил в дозе 400 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции и 5-фторурацил в дозе 600 мг/м2 поверхности тела путем 22-часовой внутривенной инфузии в течение следующих 2 дней, каждые две недели в день 1-й и 2-й.

Схема с повторением курсов еженедельно: кальция фолинат вводят в дозе 20 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции или в дозе 200 - 500 мг/м2 поверхности тела путем двухчасовой внутривенной инфузии; 5-фторурацил в дозе 500 мг/м2 поверхности тела вводят путем внутривенной болюсной инъекции в середине или в конце инфузии кальция фолината.

Схема с повторением курсов ежемесячно: в первые 5 дней курса ежедневно вводят кальция фолинат в дозе 20 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции или в дозе 200 - 500 мг/м2 поверхности тела путем двухчасовой внутривенной инфузии, а затем сразу же вводят 5-фторурацил в дозе 425 или 370 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции.

Во время комбинированной терапии 5-фторурацилом и кальция фолинатом может возникать необходимость в коррекции доз 5-фторурацила и интервалов между его введениями, в зависимости от состояния пациента, клинической реакции на терапию и дозолимитирующих токсических эффектов. Соответствующие рекомендации приведены в инструкции для медицинского применения 5-фторурацила. Снижение доз кальция фолината не требуется.

Необходимое количество курсов терапии определяет врач.

Применение кальция фолината как антидота антагонистов фолиевой кислоты триметрексата, триметоприма и пириметамина

Профилактика токсических эффектов триметрексата: кальция фолинат вводят ежедневно во время лечения триметрексатом и еще в течение 72 часов после введения последней дозы триметрексата. Кальция фолинат можно вводить внутривенно в течение 5 - 10 минут в дозе 20 мг/м2 поверхности тела каждые 6 часов (суточная доза 80 мг/м2 поверхности тела) или принимать перорально по 20 мг/м2 поверхности 4 раза в сутки через равные промежутки времени. Суточную дозу кальция фолината корректировать в зависимости от симптомов гематологической токсичности триметрексата.

Лечение передозировки триметрексата: в случае передозировки (которая возможна при дозах триметрексата более 90 мг/м2 поверхности тела без сопутствующего применения кальция фолината) терапию триметрексатом следует прекратить и вводить внутривенно кальция фолинат в дозе 40 мг/м2 поверхности тела каждые 6 часов в течение трех суток.

Профилактика токсических эффектов триметоприма: после прекращения терапии триметопримом вводят кальция фолинат в дозе 3 - 10 мг/сут до нормализации гематологических показателей.

Профилактика токсических эффектов пириметамина: при терапии высокими дозами пириметамина или длительном лечении низкими дозами назначают сопутствующую терапию кальция фолинатом в дозах от 5 до 50 мг/сут, в зависимости от количества форменных элементов в периферической крови.

Инъекционную форму кальция фолината применяют для лечения мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом фолиевой кислоты, а также для профилактики и лечения дефицита фолатов, когда пероральный прием фолиевой кислоты невозможен или неэффективен (например, при парентеральном питании или при наличии тяжелого синдрома мальабсорбции).

Дети.

Кальция фолинат показан для применения детям как защитное средство для профилактики токсического действия метотрексата, а также как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фолиевой кислоты.

При применении кальция фолината в дозах, значительно превышающих рекомендуемые, негативных последствий у пациентов не отмечалось. Однако кальция фолинат в чрезмерных дозах может нейтрализовать химиотерапевтическое действие антагонистов фолиевой кислоты.

При передозировке 5-фторурацила в сочетании с кальция фолинатом необходимо принимать меры, рекомендованные при передозировке 5-фторурацила.

При применении по всем показаниям

Со стороны иммунной системы

Очень редко (0,01%): случаи аллергических реакций, в частности анафилактоидных реакций и крапивницы.

Психические нарушения

Редко (0,01 - 0,1%): бессонница, возбужденное состояние и депрессия при применении высоких доз.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Редко (0,01 - 0,1%): желудочно-кишечные расстройства после применения высоких доз.

Со стороны нервной системы

Редко (0,01-0,1%): увеличение частоты эпилептических приступов.

Общие расстройства и местные реакции

Нечасто (0,1 - 1 %): лихорадка после применения кальция фолината в виде раствора для инъекций.

При комбинированной терапии с 5-фторурацилом

В целом профиль безопасности зависит от схемы лечения 5-фторурацилом, поскольку при комбинированном применении усиливается токсичность 5-фторурацила.

Схема лечения с повторением терапевтических курсов ежемесячно

Со стороны пищеварительного тракта

Очень часто (> 10 %): рвота и тошнота.

Общие расстройства и местные реакции

Очень часто (> 10 %): воспаление слизистых оболочек (тяжелые).

Кальция фолинат не усиливает другие токсические эффекты 5-фторурацила (например, нейротоксичность).

Схема лечения с повторением терапевтических курсов еженедельно

Со стороны пищеварительного тракта

Очень часто (10 %): тяжелая диарея и обезвоживание, требующие госпитализации пациента, в единичных случаях даже с летальным исходом.

30 месяцев.

Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте, при температуре от 2 ºС до 8 ºС (в холодильнике). Хранить в недоступном для детей месте!

Несовместимость

Растворы кальция фолината нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащими бикарбонаты, из-за их химической нестабильности. 5-фторурацил и фолиновую кислоту следует применять отдельно с целью предотвращения преципитации.

Для внутривенной инфузии препарат разводить 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором натрия хлорида.

Допускается только однократный набор препарата из флакона.

Перед использованием необходимо визуально проверять внешний вид препарата. Он должен быть прозрачным, бесцветным или светло-желтого цвета. Если раствор мутный или в нем есть видимые механические включения, использовать такой препарат нельзя.

По 5 мл или по 10 мл раствора в стеклянных флаконах янтарного цвета. Флаконы закупорены резиновыми пробками, которые обжаты алюминиевыми колпачками с полипропиленовыми дисками. По 1 флакону в коробках из картона.

По рецепту.

Хаупт Фарма Вольфратсхаузен ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Пфаффенридер Штрассе 5, 82515 Вольфратсхаузен, Германия.