Иринотекан-Виста концентрат для раствора для инфузий 100 мг/5 мл флакон №1

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ИРИНОТЕКАН-ВИСТА

(IRINOTECAN)

Состав:

действующее вещество: irinotecan;

1 мл концентрата содержит 20 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата;

другие составляющие: сорбит Е 420, кислота молочная, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная разбавленная, вода для инъекций.

Лекарственная форма.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Иринотекан. Код ATX L01X X19.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Иринотекан – антинеопластичное средство, полусинтетическое производное камптотецина – алкалоида острой камптотеки (Camptotheca acuminata), специфический ингибитор топоизомеразы I.

Иринотекан и его активный метаболит SN-38 связываются с комплексом “топоизомераза I – ДНК” и предупреждают репликацию этих одноцепочечных последовательностей. По результатам последних исследований установлено, что цитотоксичность иринотекана связана с повреждением двухцепной ДНК в процессе ее синтеза, когда фермент репликации взаимодействует с четвертичным комплексом, образованным топоизомеразой I, ДНК и иринотеканом или SN-38.

Иринотекан является водорастворимым предшественником липофильного метаболита SN-38. SN-38 образуется из иринотекана путем карбоксилестеразы опосредованного карбонатного связывания между камптотецином и дипиперидиновой боковой цепью. Как ингибитор топоизомеразы I, выделенной из линий опухолей человека и грызунов, SN-38 примерно в 1 000 раз мощнее, чем иринотекан. Анализ цитотоксичности in vitro свидетельствует, что мощность SN-38 по сравнению с иринотеканом варьирует от 2 до 2000. Однако показатели площади под кривой соотношения концентрация/час (АУС) в плазме для SN-38 составляют 2-8% от таковых для иринотекана. И иринотекан, и SN-38 существуют в активной лактонной и неактивной гидроксильной анионной форме. Между этими формами существует рН-зависимое равновесие. При этом кислая рН ускоряет образование лактона, в то время как щелочная рН ускоряет образование гидроксильной анионной формы.

Фармакокинетика. После внутривенной инфузии у человека концентрация иринотекана в плазме крови снижается мультиэкспоненциально, при этом среднее значение периода полувыведения составляет 6 часов. Среднее значение периода полувыведения SN-38 составляет 10 часов. Средние значения периода полувыведения лактонной и гидроксильной анионной формы иринотекана и SN-38 подобны таковым для иринотекана и SN-38 в целом, поскольку эти формы находятся в равновесии.

В диапазоне доз 50-350 мг/м2 площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для иринотекана увеличивается линейно и дозозависимо; AUC для SN-38 увеличивается медленнее, чем повышающаяся доза. Максимальная концентрация SN-38 достигается через 1 ч после окончания 90-минутной инфузии иринотекана.

Иринотекан умеренно связывается с белками плазмы крови (30-68%). SN-38 интенсивно связывается с белками плазмы крови (около 95%). Иринотекан и SN-38 предпочтительно связываются с альбумином.

Метаболическая конверсия иринотекана в активный метаболит SN-38 опосредована ферментом карбоксилестеразой и происходит в печени. В дальнейшем SN-38 образует глюкуронидный метаболит путем конъюгации. SN-38-глюкуронид имеет 1/50-1/100 цитотоксической активности SN-38 при анализе на двух линиях клеток in vitro. Распределение иринотекана у человека не полностью изучено. Экскреция иринотекана с мочой составляет 11-20%, SN-38 – менее 1%, SN-38-глюкуронида – 3%. Кумулятивная экскреция иринотекана и его метаболитов (SN-38 и SN-38-глюкуронида) с желчью и мочой в течение 48 ч после введения иринотекана колеблется от 25% (100 мг/м2) до 50% (300 мг/м2).

Фармакокинетика в отдельных популяциях

Лица пожилого возраста. Исследования не выявили разницы фармакокинетики иринотекана, SN-38 и SN-38-глюкуронида у лиц пожилого возраста и лиц до 65 лет. Конечный срок полураспада иринотекана у лиц до 65 лет составлял 5,5 часа, а у лиц старше 65 лет – 6 часов. AUC0-24 для SN-38 у пациентов старше 65 лет была на 11% выше, чем у пациентов младшего возраста. Эта разница не была статистически достоверна.

Пол. Фармакокинетика иринотекана не зависит от пола.

Роса. Особенности фармакокинетики иринотекана у пациентов разных рас не исследовали.

Печеночная недостаточность. Клиренс иринотекана снижается у пациентов с нарушениями функции печени, при этом концентрации SN-38 возрастают. Выраженность этого эффекта зависит от степени нарушений функций печени, определяемой путем оценки концентраций общего билирубина и трансаминаз в сыворотке крови.

Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику иринотекана не исследовано.

Клинические свойства.

Показания.

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

· в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиниевой кислотой (ФК) для пациентов, ранее не получавших химиотерапию;

· монотерапия для больных, у которых лечение с применением 5-фторурацила было неэффективным.

Иринотекан в комбинации с цетуксимабом показан для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком, сопровождающимся усиленной экспрессией рецептора эпидермального фактора роста (РЕФР), ранее не получавших химиотерапию, или после неэффективной цитотоксической терапии, включавшей иринотекан.

Иринотекан в комбинации с 5-фторурацилом, фолиниевой кислотой и бевацизумабом показан для лечения метастатического рака толстой и прямой кишки в качестве терапии первой линии.

В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) иринотекан применяют в качестве первой линии терапии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказания.

- хронические воспалительные заболевания кишечника, кишечная непроходимость;

– повышенная чувствительность к иринотекану гидрохлориду или другим ингредиентам препарата;

– период беременности или кормления грудью;

– гипербилирубинемия (уровень билирубина в крови в 3 раза превышает верхний предел нормы);

– выраженное угнетение костно-мозгового кроветворения;

– общее состояние пациента > 2 (по классификации ВОЗ);

– тяжелая нейтропения (менее 1,5×109/л);

– совместное применение с препаратами зверобоя продырявленного.

В случае комбинированного лечения с цетуксимабом, бевацизумабом или капецитабином – дополнительные противопоказания к применению, приведенные в инструкциях по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств.

Особые меры безопасности.

При приготовлении и введении иринотекана следует соблюдать осторожность и пользоваться очками, маской и перчатками. Если концентрат или приготовленный инфузионный раствор попал на кожу, его следует немедленно полностью смыть водой с мылом. Если концентрат или приготовленный раствор для инфузий попал на слизистые, их следует немедленно промыть водой.

Уничтожение

Все материалы, которые использовались для разведения и введения препарата, следует уничтожить в соответствии со стандартными процедурами для цитостатиков.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Нельзя исключить взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нервно-мышечной передачи. Поскольку иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады при применении суксаметония, возможно антагонистическое взаимодействие относительно нервно-мышечной передачи при одновременном применении с недеполяризующими миорелаксантами.

Такие побочные эффекты иринотекана, как миелосупрессия и диарея, могут усиливаться другими противоопухолевыми средствами, имеющими подобный профиль токсичности.

Применение дексаметазона как антиэметического средства повышает вероятность развития лимфоцитопении, однако значительных оппортунистических инфекций и специфических осложнений, характерных для лимфоцитопении, не возникало.

При применении иринотекана у больных сахарным диабетом или при снижении толерантности к глюкозе определяли гипергликемию. Возможно развитие гипергликемии у некоторых пациентов в результате применения дексаметазона в качестве антиэметичного средства.

Слабительные средства, применяемые в течение терапии иринотеканом, могут ухудшить переносимость препарата или увеличить степень тяжести диареи.

Иринотекан может повлечь за собой развитие вторичной дегидратации вследствие рвоты или диареи, в связи с чем может возникнуть необходимость в отмене мочегонных средств во время лечения иринотеканом или при выраженной рвоте или диарее.

Одновременное применение противосудорожных препаратов, индуцирующих СYР3А (например, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин), приводит к снижению концентрации активного метаболита SN-38. Необходимо с осторожностью назначать лечение антиконвульсантами, неиндуцирующими ферментами, по крайней мере, в течение 1 недели до начала применения иринотекана.

Клиренс иринотекана значительно снижен у пациентов, применяющих комбинированную терапию кетоконазолом, обуславливая повышение концентрации SN-38. Применение кетоконазола следует прекратить за 1 неделю до начала терапии иринотеканом и не назначать во время терапии иринотеканом.

Концентрация активного метаболита SN-38 снижается у пациентов, применяющих иринотекан одновременно с препаратами зверобоя (Hypericum perforatum). Применение этих препаратов следует прекратить по крайней мере за 1 неделю до первого цикла терапии иринотеканом и не назначать во время терапии иринотеканом.

Одновременное применение сульфата атазанавира, ингибитора CYP3A4 и UGT1А1 может повышать системную концентрацию SN-38, активного метаболита иринотекана. Следует соблюдать осторожность при совместном применении препаратов, известных как ингибиторы (кетоконазол) или индукторы (рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитон), препаратов, метаболизирующихся системой цитохрома P450 3A4. Одновременное применение иринотекана с ингибиторами или индукторами этого метаболического процесса может нарушать метаболизм иринотекана, поэтому такого сочетания препаратов следует избегать.

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов.

В связи с повышением риска возникновения тромбозов у пациентов с опухолевыми заболеваниями часто используют антикоагулянты. При наличии показаний к назначению антикоагулянтов-антагонистов витамина К необходимо чаще обычного контролировать показатель МНВ (Международное нормализованное отношение). Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельностью показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия антикоагулянтов для внутреннего применения и противораковых химиотерапевтических препаратов.

Противопоказано одновременное назначение вакцины против желтой лихорадки из-за риска развития генерализованной реакции на вакцину с летальным исходом.

Не рекомендуется одновременно назначать:

Живые аттенуированные вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки) – из-за риска возникновения системных заболеваний с возможным летальным исходом (например, инфекции). Этот риск увеличивается, если у пациентов уже имеет место подавление иммунной системы, вызванное основным заболеванием. Следует использовать инактивированные вакцины, если они существуют (полиомиелит).

Фенитоин – из-за риска обострения судорог вследствие снижения интенсивности поглощения фенитоина в пищеварительном тракте под влиянием цитотоксического препарата или риска усиления токсичности вследствие роста интенсивности метаболического превращения под влиянием фенитоина.

Применять с осторожностью: Циклоспорин, такролимус из-за риска чрезмерного угнетения иммунной системы с риском развития пролиферации лимфоцитов.

Сведения о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствуют.

Для пациентов, у которых развилась тяжелая диарея, лейкопения или нейтропения при применении бевацизумаба и иринотекана, необходимо модифицировать дозу иринотекана.

Особенности применения.

Инфузию иринотекана гидрохлорида следует проводить только в специализированных учреждениях, где проводят цитотоксическую химиотерапию, и только под контролем врача, имеющего опыт применения химиотерапии в онкологии.

Учитывая характер и частоту побочных эффектов, иринотекану гидрохлорид следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза будет превосходить возможный риск:

● лечение пациентов с наличием фактора риска, в том числе с общим статусом 2 (по шкале ВОЗ);

● в редких случаях, когда пациенты не соблюдают рекомендации по предотвращению побочных эффектов (в частности, при необходимости немедленной и длительной антидиарейной терапии вместе с повышенным употреблением жидкости). Такие пациенты нуждаются в тщательном клиническом контроле.

Поздняя диарея.

Пациентам следует сообщить о риске появления поздней диареи, которая может возникать более чем через 24 ч после введения иринотекана и в любое время перед следующим циклом. При лечении в режиме монотерапии медианное время развития первого эпизода жидких стула составляло 5 дней с момента введения препарата. Пациентам необходимо немедленно сообщить врачу о частоте таких эпизодов и приступить к соответствующему лечению.

К группе повышенного риска развития диареи относятся пациенты, ранее получавшие лучевую терапию на участок брюшной полости и таза; пациенты, у которых ранее отмечался гиперлейкоцитоз, а также больные с общим тяжелым состоянием (общее состояние > 2 по классификации ВОЗ); пациенты женского пола. Если диарею не лечить должным образом, она может стать угрожающей жизни, особенно в тех случаях, когда диарея сопровождается нейтропенией.

При появлении первого эпизода жидкого стула пациенту необходимо назначить частое питье жидкости, содержащей электролиты, и немедленно провести соответствующую противодиарейную терапию.

Рекомендуемая противодиарейная терапия включает лоперамид в высоких дозах (4 мг в первый прием, затем по 2 мг каждые 2 часа). Эту терапию следует продолжать еще в течение 12 часов после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 часов из-за риска паралитической кишечной непроходимости.

При диарее, сопровождающейся нейтропенией (количество нейтрофилов менее 0,5 г/л), кроме антидиарейных препаратов с профилактической целью назначают антибиотики широкого спектра действия.

Кроме случаев применения антибиотикотерапии, необходима госпитализация для лечения диареи в следующих ситуациях: диарея, сопровождающаяся лихорадкой; тяжелая диарея (требующая внутривенной гидратации); диарея, продолжающаяся более 48 часов, несмотря на высокодозовую терапию лоперамидом.

Лоперамид не следует назначать с профилактической целью даже тем пациентам, у которых поздняя диарея уже имела место в предыдущих циклах лечения. Пациентам, у которых отмечалась тяжелая

диарея, в последующих циклах лечения рекомендуется снизить дозу иринотекана. Рекомендованная доза препарата – 125 мг/м2, которую вводят путем внутривенной инфузии в течение 90 мин 1 раз в неделю в течение 4 недель, после чего следует сделать перерыв на 2 недели.

У пациентов с тяжелой диареей существует повышенный риск развития инфекционных заболеваний и токсического воздействия на систему крови. Таким пациентам рекомендуется регулярно проводить полный анализ крови.

Со стороны системы крови.

В течение лечения иринотеканом рекомендуется еженедельно проводить полный анализ крови. Нейтропению, сопровождающуюся лихорадкой (температура > 38 С и количество нейтрофилов 1 г/л), необходимо срочно лечить в медицинском учреждении с помощью внутривенного введения антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам, имевшим тяжелые побочные реакции со стороны системы крови, при последующем введении иринотекана рекомендуется уменьшить его дозы.

Печеночная недостаточность.

Исследование функции печени следует проводить перед началом терапии и перед каждым следующим циклом. Пациентам с концентрацией общего билирубина в сыворотке крови, что в 1,5-3 раза выше верхней границы нормы, необходимо еженедельно проводить полный анализ крови из-за снижения клиренса иринотекана и, следовательно, повышения риска гематотоксичности в этой группе пациентов. Препарат нельзя назначать пациентам, у которых уровень билирубина превышает верхний предел нормы более чем в 3 раза.

Тошнота и рвота.

Перед каждым введением иринотекана рекомендуется профилактическое лечение противорвотными средствами. Пациентов с рвотой в сочетании с поздней диареей следует срочно госпитализировать.

Острый холинергический синдром.

При появлении острого холинергического синдрома необходимо ввести сульфат атропина (0,25 мг подкожно), кроме случаев противопоказаний к такому лечению.

Следует быть осторожными в отношении пациентов, больных бронхиальной астмой. Больным, перенесшим острый и тяжелый холинергический синдром, рекомендуется профилактически применять сульфат атропина с последующим введением иринотекана.

Со стороны дыхательной системы.

Факторы риска развития пульмональных инфильтратов включают применение пневмотоксических средств, лучевой терапии и колониестимулирующего фактора. При наличии перечисленных факторов риска следует обеспечить постоянный контроль симптомов со стороны дыхательной системы до и во время терапии иринотеканом.

Лица пожилого возраста.

Из-за снижения биологических функций, в частности функции печени, у пожилых людей следует быть осторожными при выборе дозы иринотекана для этой группы пациентов.

Кишечная непроходимость.

Не следует назначать иринотекан пациентам, имеющим кишечную непроходимость.

Пациенты с нарушением функции почек.

Исследования в данной группе пациентов не проводились.

Расстройства в работе сердца.

После лечения иринотеканом наблюдалось развитие ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска возникновения заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. «Побочные реакции»).

Следовательно, пациенты с известными факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры для сведения к минимуму всех факторов риска, подвергающихся регулированию (например курение, гипертония и гиперлипидемия).

Воздействие иммунодепрессантов повышена склонность к инфекциям.

Введение пациентам с ослабленным влиянием препаратов химиотерапии (в том числе иринотекана), иммунитетом живых или живых аттенуированных вакцин может привести к серьезным инфекциям и даже к инфекциям с летальным исходом. Следует избегать проведения вакцинации живыми вакцинами пациентов, принимающих иринотекан. Разрешается использование убитых или инактивированных вакцин, однако ответ на такие вакцины может быть ослаблен.

Остальные.

Поскольку препарат содержит сорбит, его не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы.

Наблюдались отдельные случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сосудистой недостаточности у пациентов, перенесших диарею, рвоту или сепсис, что привело к обезвоживанию организма.

Следует избегать применения иринотекана в комбинации с мощным ингибитором (например кетоконазол) или индуктором (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) CYP3A

4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекана (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат противопоказан в период беременности или кормления грудью из-за высокой токсичности.

Женщинам репродуктивного возраста следует принимать эффективные меры по предотвращению беременности в течение лечения и 1 месяца после лечения, а мужчинам – в течение лечения и 3-х месяцев после окончания курса лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентам следует предупреждать о возможности появления во время лечения иринотеканом головокружения и развивающихся зрительных расстройств в течение 24 часов, и рекомендовать отказаться от управления автомобилем и работы с потенциально опасными механизмами, если есть необходимость в применении препарата.

Способ применения и дозы.

Предназначено для лечения взрослых пациентов.

Раствор иринотекана для инфузий вводить в периферическую или центральную вену.

Приготовление к внутривенному введению раствора.

Подобно другим препаратам для введения путем инъекции раствор препарата Иринотекан-Виста следует готовить с соблюдением требований асептики. Если во флаконе до или после растворения имеется заметный преципитат, препарат нельзя применять, его следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Соблюдая нормы асептики, набрать калиброванным шприцем необходимое количество концентрированного раствора препарата Иринотекан-Виста из флакона и ввести дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, содержащую либо 0,9% раствор хлорида натрия, либо 5% раствор глюкозы. Вращая контейнер вручную, тщательно перемешать раствор.

Рекомендуемые дозы

Монотерапия (для пациентов, предварительно лечившихся): рекомендуемая доза составляет 350 мг/м2 поверхности тела, которую следует вводить путем внутривенной инфузии в течение 30-90 минут. При применении гидрохлорида иринотекана в качестве монотерапии схема дозирования – 1 раз в 3 недели. Однако можно применять схему дозирования – 1 раз в неделю – пациентам, имеющим риск возникновения тяжелой нейтропении и нуждающимся в дальнейшем тщательном наблюдении.

Комбинированная терапия (для пациентов, которые предварительно не лечились).

Иринотекана гидрохлорид + 5-ФУ/ФК через каждые 2 недели: рекомендованная доза иринотекана составляет 180 мг/м2, введенных путем внутривенной инфузии за период продолжительностью 30-90 минут 1 раз в 2 недели с последующим введением путем инфузии фолиевой кислоты или 5-ф.

Дозы и способ применения цетуксимаба при его одновременном применении с иринотеканом следует определять по утвержденным схемам лечения.

Обычно иринотекан применяют в таких же дозах, что и в последних циклах предварительной схемы с его применением. Иринотекан не следует вводить раньше чем через 1 ч после завершения инфузии цетуксимаба.

Дозы и способ применения бевацизумаба, капецитабина при одновременном применении с иринотеканом следует определять по утвержденным схемам лечения.

Коррекция дозы:

Иринотекан следует вводить после исчезновения всех побочных эффектов до уровня токсичности 0 или 1 в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака (NCI-CTC) и только после того, как диарея, обусловленная лечением, будет полностью устранена. В начале следующей инфузии дозы гидрохлорида иринотекана и 5-ФУ необходимо уменьшить в зависимости от наивысшего уровня токсичности, который наблюдался во время предыдущей инфузии. При необходимости лечение следует отложить на 1-2 недели до полного исчезновения побочных эффектов, возникших во время лечения.

Дозу иринотекана гидрохлорида и 5-ФУ необходимо снизить на 15-20% при появлении таких побочных эффектов:

· гематологические симптомы токсичности (нейтропения IV уровня токсичности, нейтропения, сопровождающаяся лихорадкой (нейтропения III-IV уровня токсичности и лихорадка II-IV уровня токсичности), тромбоцитопения и лейкопения (IV уровень токсичности);

· не гематологические симптомы токсичности (III-IV уровень).

Продолжительность лечения: лечение Иринотеканом необходимо продолжать до объективного прогрессирования заболевания или развития признаков недопустимой токсичности.

Пациенты с нарушением функции печени.

Как монотерапия: при уровне общего билирубина в сыворотке крови в 3 раза выше верхнего предела нормы (ВМН) у пациентов с общим состоянием ≤ 2 (по классификации ВОЗ) необходимо определить начальную дозу гидрохлорида иринотекана. У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем более 50% клиренса иринотекана уменьшается, поэтому риск гематотоксичности увеличивается. Поэтому в данной популяции нужно еженедельно контролировать гематологические характеристики крови.

- пациентам при концентрации общего билирубина в сыворотке крови в 1,5 раза выше верхнего предела нормы рекомендованная доза иринотекана составляет 350 мг/м2.

- пациентам при концентрации общего билирубина в сыворотке крови в 1,5-3 раза выше верхнего предела нормы рекомендованная доза иринотекана составляет 200 мг/м2.

- пациентам при концентрации общего билирубина в сыворотке крови в 3 раза выше верхнего предела нормы иринотекан не применяют.

Данные о пациентах с нарушением функции печени, лечившихся иринотеканом в составе комбинированной терапии, отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек.

Иринотекан не рекомендуется для применения пациентам с нарушением функции почек, поскольку исследования в этой популяции не проводились.

Пациенты пожилого возраста.

Специальные исследования фармакокинетики у пациентов пожилого возраста не проводились. Однако следует с осторожностью подбирать дозу в каждом конкретном случае из-за снижения биологических функций. Эта группа пациентов нуждается в пристальном наблюдении.

При применении гидрохлорида иринотекана в качестве средства монотерапии схема дозирования его составляет 1 раз в 3 недели. Однако схему дозировки – 1 раз в неделю – можно применять пациентам, нуждающимся в дальнейшем тщательном наблюдении или имеющим риск возникновения тяжелой нейтропении.

Дети.

Иринотекан не применять для лечения детей.

Передозировка.

При передозировке отмечалось усиление побочных эффектов.

Передозировка вдвое превышает рекомендованную терапевтическую дозу

, может иметь летальное последствие. Наиболее значимыми побочными эффектами при передозировке были тяжелые нейтропения и диарея. Специфического антидота к иринотекану нет. Следует немедленно применить интенсивную поддерживающую терапию для предотвращения дегидратации вследствие диареи, а также для лечения инфекционных осложнений. Терапия симптоматическая.

Побочные реакции.

Нежелательные эффекты, изложенные в этой главе, касаются иринотекана. Не существует доказательств влияния цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана и наоборот. При применении в комбинации с цетуксимабом были получены сообщения о дополнительных нежелательных эффектах, обычно ассоциирующихся с цетуксимабом (такие как угревая сыпь).

Артериальная гипертензия 3 степени являлась основным существенным фактором риска, сопровождавшим добавление бевацизумаба к схеме лечения болюсным иринотеканом/5-ФУ/ФА. Также при применении этой схемы несколько увеличивалась частота диареи и лейкопении ¾-й степени тяжести по сравнению с пациентами, которые получали только болюсный иринотекан/5-ФУ/ФА без добавления бевацизумаба.

Нежелательные реакции на лекарственное средство у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом, в дополнение к тем реакциям, которые наблюдались в случае применения монотерапии капецитабином или наблюдались с повышенной частотой по сравнению с таковой при монотерапии капецитабином, включают тромбоз/эмболию, реакции гиперчувствительности /инфаркт миокарда, фебрильную нейтропению.

Полную информацию о побочных реакциях на капецитабин см. в инструкции по медицинскому применению капецитабина.

Нежелательные реакции на лекарственное средство ступеней 3 и 4 у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, в дополнение к тем реакциям, которые наблюдались при применении монотерапии капецитабином или наблюдались с повышенной частотой по сравнению с таковой при монотерапии капецитабином. тромбоз/эмболию, артериальную гипертензию, ишемию/инфаркт миокарда.

Инфекции и инвазии: инфекции; почечная недостаточность, артериальная гипотензия или сердечно-сосудистая недостаточность у пациентов с сепсисом.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: лейкопения, нейтропения (дозолимитирующий токсический эффект иринотекана), анемия, тромбоцитопения. Сообщалось о периферической тромбоцитопении с антитромбоцитарными антителами.

Со стороны нервной системы: временное нарушение речи, нарушение походки, спутанность сознания, головная боль, обморок, головокружение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: поздняя диарея (появляется через 24 часа или более после приема и является дозолимитирующим токсическим эффектом иринотекана), тошнота, рвота, у пациентов с обезвоживанием вследствие диареи и/или рвоты, а также у пациентов с сепсисом. случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения, запор, обструкция кишечника, кишечная непроходимость, расширение толстой кишки, непроходимость без предыдущего колита, заворот кишок, желудочно-кишечное кровотечение, колит (в том числе тиф кишечника, анорексия, спазмы/боль в животе, мукозит, нарушение прямой кишки, стоматит, усиление слюноотделения, кандидоз пищеварительного тракта, ранняя диарея, бессимптомный панкреатит или бессимптомное повышение уровня ферментов поджелудочной железы. Сообщалось о случаях псевдомембранозного колита, один из которых был задокументирован бактериологически (Clostridium difficile). Сообщалось также о случаях нарушения функций почек и ОПН, обычно у пациентов с инфекционными заболеваниями и/или снижением объема циркулирующей крови, вызванного желудочно-кишечной токсичностью тяжелой степени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, брадикардия, обмороки, недостаточность кровообращения, ишемия миокарда, тромбоэмболические заболевания*.

Со стороны дыхательной системы: ринит, интерстициальные заболевания легких (в виде легочных инфильтратов), диспноэ, икота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: обратимая алопеция, реакции со стороны кожи, сыпь, повышенная потливость, покраснение лица.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилактические/анафилактоидные реакции.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек, ОПН, инфекционные заболевания мочевыводящих путей.

Со стороны органов зрения: миоз, слезотечение.

Со стороны метаболизма: снижение массы тела, гиповолемия, гипомагниемия, гипокалиемия и гипонатриемия (обычно связанные с диареей и рвотой).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: спазмы мышц, судороги, парестезия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: боли в молочных железах.

Общие нарушения и реакции в месте введения: острый холинергический синдром (основные симптомы этого синдрома: ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, конъюнктивит, ринит, артериальная гипотензия, расширение сосудов, повышенная потливость, озноб, недомогание, головокружение , нарушение зрения, миоз, усиленное слезо- и слюноотделение, которые возникали во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии препарата и исчезали после введения атропина), астения, лихорадка, боль, реакции в месте инфузии, синдром распада опухоли и образование язв толстой кишки , озноб, недомогание.

Лабораторные исследования: повышение уровня трансминаз, щелочной фосфатазы, билирубина, креатинина сыворотки крови, повышение уровня амилазы и/или липазы, повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы.

* Включая стенокардию, тромбоз артерий, инфаркт мозга, нарушение мозгового кровообращения, тромбофлебит глубоких вен, эмболию сосудов нижних конечностей, остановку сердца, инфаркт миокарда, ишемию миокарда, нарушение периферического кровообращения, эмболию леге тромбоз, нарушение с стороны сосудов.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 5 мл, 15 мл или 25 мл во флаконе из янтарного стекла. Флаконы закрыты резиновыми пробками и обжаты алюминиевыми колпачками с полипропиленовыми дисками. По 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Октавис Италия С.П.А. (Actavis Italy SPA).

Местонахождение. Виа Пастеур, 10, 20014 Нервиано, Милан, Италия.

Via Pasteur, 10, 20014 Нервиано Milan, Италия.