Иринотекан-Амакса концентрат для инфузий 20мг/мл 2 мл (40 мг) флакон №1

действующее вещество: иринотекан;

1 мл концентрата содержит 20 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата, что соответствует 17,33 мг иринотекана;

другие составляющие: D-сорбит, кислота молочная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: - прозрачный раствор желтого цвета.

Антинеопластические средства. Ингибиторы цитостатической топоизомеразы И. Код ATХ L01С Е02.

Фармакодинамика.

Иринотекан Амакса является полусинтетическим веществом, производным камптотецина. Это противоопухолевый препарат, выступающий специфическим ингибитором ДНК-топоизомеразы I. Под действием карбоксилестеразы в большинстве тканей препарат метаболизируется к соединению SN-38, которое по сравнению с иринотеканом является более активным в отношении очищенной топоизомеразы I и более цитотоксическим относительно ряда линий опухолевых клеток. Подавление ДНК-топоизомеразы I под действием иринотекана или SN-38 приводит к повреждениям одноцепочечной ДНК, которые блокируют репликативную вилку ДНК и приводят к цитотоксическому действию. Было установлено, что такой цитотоксический эффект зависит от времени и специфичен для S-фазы клеточного цикла.

Кроме противоопухолевой активности, наиболее значимым фармакологическим действием иринотекана является угнетение активности ацетилхолинэстеразы.

Пациенты с пониженной активностью UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1А1 (UGT1A1) принимает участие в метаболической инактивации SN-38, активного метаболита иринотекана, с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, обеспечивающим наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в группе. 1 особый вариант гена UGT1A1 содержит полиморфный участок в области промотора, этот вариант носит название UGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (такие как синдром Жильбера или синдром Криглера-Найяра) связывают с пониженной активностью этого фермента. Результаты метаанализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Криглера-Найяра (тип 1 и 2) или гомозиготы по аллелю UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности (III и IV степеней) после введения средних или высоких доз ириноте 150 мг/м2). Взаимосвязь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи вследствие действия иринотекана не установлена.

Пациентам с известными гомозиготами по аллелю UGT1A1*28 следует применять обычную начальную дозу иринотекана. В то же время за такими пациентами следует наблюдать проявления гематологической токсичности. Для пациентов, у которых во время предыдущих курсов лечения возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана. Точную величину понижения начальной дозы для этой группы пациентов не устанавливали. Любые дальнейшие изменения дозирования следует проводить исходя из того, как пациент переносит лечение (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). На сегодняшний день недостаточно клинических данных для вывода о целесообразности генотипирования пациентов по аллелям UGT1A1.

Фармакокинетика.

После введения иринотекана в дозе 100-750 мг/м2 путем 30-минутной инфузии каждые 3 недели наблюдается двух- или трехфазовая плазменная элиминация иринотекана. Средний плазменный клиренс – 15 л/ч/м2, объем распределения в равновесном состоянии (Vss) – 157 л/м2 поверхности тела. Средний период полувыведения из плазмы крови во время первой фазы трехфазовой модели составлял 12 мин, во время второй фазы – 2,5 часа, во время третьей фазы – 14,2 часа. Плазменная элиминация SN-38 была двухфазной со средним конечным периодом полувыведения 13,8 часа.

Связывание с белками плазмы крови в исследовании in vitro составляет примерно 65% для иринотекана и 95% для метаболита SN-38.

Более 50% дозы иринотекана, введенного внутривенно, выделяется в неизмененном виде, 33% выделяется с калом, в основном через желчь, и 22% – с мочой.

Клиренс иринотекана уменьшается почти на 40% у пациентов с билирубинемией (концентрация общего билирубина в сыворотке крови в 1,5-3 раза выше верхнего предела нормы). У этих пациентов доза иринотекана 200 мг/м2 приводит к экспозиции препарата в плазме крови, сравнимая с таковой при дозе 350 мг/м2 у больных раком с нормальными показателями функции печени.

Интенсивность наиболее выраженных токсических эффектов иринотекана (например, лейконейтропении и диареи) связана с влиянием (площадь под кривой «концентрация-время» (AUC)) неизмененного иринотекана и его метаболита SN-38. Существенная взаимосвязь наблюдалась между гематологической токсичностью (уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов до минимума) или интенсивностью диареи и AUC иринотекана и его метаболита SN-38 при монотерапии.

Показания

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиниевой кислотой (ФК), если пациенты не получали предварительную химиотерапию для лечения распространенного заболевания;

в качестве монотерапии, если установленный режим лечения с применением 5-ФУ оказался неэффективным.

Иринотекан Амакса в комбинации с цетуксимабом показан для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом гена KRAS, сопровождающийся усиленной экспрессией рецептора эпидермального фактора роста (РЕФР), ранее не получавших химиотерапию, или после неэффективной цитотокринической терапии.

В комбинации с 5-ФУ, ФК и бевацизумабом Иринотекан Амакса применяют в качестве терапии первой линии пациентам с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки.

В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) Иринотекан Амакса применяют в качестве терапии первой линии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных компонентов.

Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника (см. раздел «Особенности применения»).

Период кормления грудью (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Уровень билирубина выше верхнего предела нормы более чем в 3 раза (см. раздел «Особенности применения»).

Тяжелая недостаточность костного мозга.

Состояние здоровья по индексу ВОЗ >2.

Сопутствующее лечение зверобоем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Живые аттенированные вакцины.

Полная информация о противопоказаниях цетуксимаба, бевацизумаба или капецитабина приведена в соответствующих инструкциях для медицинского применения этих лекарственных средств.

Лекарственные средства, одновременное назначение которых с препаратом Иринотекан Амакса противопоказано (см. раздел «Противопоказания»):

Зверобой обычный – в небольшом исследовании фармакокинетики, где иринотекан в дозе 350 мг/м2 поверхности тела вводили в комбинации со зверобоем (Hypericum perforatum) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN-38, активного метаболита и 4 Поэтому не следует применять зверобой с иринотеканом.

Живые аттенуированные вакцины (например, вакцина против желтой лихорадки) – риск возникновения системных заболеваний с возможным летальным исходом (например, инфекции). Этот риск увеличивается, если у пациентов уже угнетена иммунная система вследствие основного заболевания. Одновременное применение живых аттенуированных вакцин противопоказано при лечении иринотеканом и в течение шести месяцев после окончания химиотерапии. Следует применять инактивированные вакцины, если они существуют (полиомиелит), но ответ на такие вакцины может быть снижен.

Лекарственные средства, одновременное назначение которых с препаратом Иринотекан Амакса не рекомендовано (см. раздел «Особенности применения»):

Следует избегать одновременного применения иринотекана и сильных индукторов/ингибиторов цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), поскольку это может приводить к изменениям метаболизма иринотекана (см. раздел «Особенности применения»).

Сильные индукторы CYP3A4 и/или UGT1A1 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин или апалутамид) – результаты нескольких исследований продемонстрировали, что одновременное применение противосудорожных препаратов, индукторов CYP3A4 (карбамазепин, феноотепин, фенобарбитал) 38 и SN-38-глюкуронида, что, в свою очередь, приводит к уменьшению фармакодинамического эффекта. Действие таких противосудорожных препаратов заключалось в снижении AUC для SN-38 и SN-38-глюкуронида на 50% или даже больше. Кроме индукции цитохрома P450 3A4, снижение уровня экспозиции иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выведением с желчью.

Фенитоин – риск обострения судорог вследствие снижения интенсивности поглощения фенитоина в пищеварительном тракте под влиянием цитотоксического препарата.

Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, внеконазол, ингибиторы протеазы, кларитромицин, эритромицин, телитромицин) – в результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита APC на 8 снижалась на 109% по сравнению с применением иринотекана в качестве монотерапии.

Ингибиторы UGT1A1 (например, атазанавир, кетоконазол, регорафениб) – риск повышения системной экспозиции активного метаболита иринотекана – SN-38. Врачам следует учитывать эту возможность при одновременном назначении двух препаратов.

Другие ингибиторы CYP3A4 (например, кризотиниб, иделализиб) – риск повышения токсичности иринотекана вследствие снижения его метаболизма при одновременном применении с кризотинибом или идеализибом.

Лекарственные средства, которые вместе с препаратом Иринотекан Амакса следует применять с осторожностью:

Антагонисты витамина К – повышенный риск возникновения кровотечений и тромбозов у пациентов с опухолевыми заболеваниями. При наличии показаний к применению антагонистов витамина К необходимо чаще обычного контролировать показатель Международного нормализованного отношения (МНО).

Иммуносупрессанты (например, циклоспорин, такролимус) – риск чрезмерного угнетения иммунной системы с риском развития пролиферации лимфоцитов.

Блокаторы нейромышечного взаимодействия – невозможно исключить взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нейромышечного взаимодействия. Поскольку иринотекан оказывает антихолинэстеразное действие, препараты, также оказывающие антихолинэстеразное действие, могут увеличивать длительность нейромышечной блокировки суксаметония и противодействовать нейромышечной блокировке недеполяризующих препаратов.

Остальные комбинации.

5-ФУ/ФК – одновременное применение 5-ФУ/ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Бевацизумаб – результаты специфического исследования взаимодействия между лекарственными средствами не продемонстрировали значительное влияние бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает какого-либо повышения токсичности в результате их фармакологических свойств.

Цетуксимаб – информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствует.

Антинеопластические средства (включая флуцитозин как пролекарство 5-фторурацила) – побочные эффекты иринотекана, такие как миелосупрессия, могут усиливаться другими противоопухолевыми препаратами, имеющими подобный профиль побочных эффектов.

Использовать препарат Иринотекан Амакса следует исключительно в отделении, специализирующемся на проведении цитотоксической химиотерапии. Препарат следует применять исключительно под контролем квалифицированного врача, специализирующегося на проведении противоракового химиотерапевтического лечения.

Учитывая характер и частоту развития побочных реакций, в нижеперечисленных случаях Иринотекан Амакса необходимо применять только после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков лечения:

для лечения пациентов с факторами риска, в частности пациентов с показателем общего состояния по индексу ВОЗ, равным 2;

в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут соблюдать рекомендации по лечению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи); таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара.

При применении иринотекана в качестве монотерапии его обычно назначают по графику дозировок каждые 3 недели. Однако схему дозировки 1 раз в неделю можно использовать пациентам, которым может понадобиться более тщательное наблюдение или угрожает особая опасность нейтропении.

Отсроченная диарея.

Пациентам следует сообщить о риске развития отсроченной диареи, возникающей более чем через 24 ч после применения препарата Иринотекан Амакса и в любое время перед следующим курсом лечения. При монотерапии медиана развитие первого эпизода жидких стула составляло 5 дней с момента введения препарата Иринотекан Амакса. Пациенты должны не медля сообщить врачу о развитии диареи и немедленно начать соответствующую терапию.

К группе повышенного риска развития диареи относятся пациенты, ранее получавшие лучевую терапию зоны живота или таза, пациенты, у которых на исходном уровне имеется гиперлейкоцитоз, пациенты с индексом состояния здоровья по шкале ВОЗ ≥ 2 и женщины. При отсутствии должного лечения диарея может представлять угрозу жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией.

После первого эпизода жидких стула пациенту следует немедленно начинать прием большого количества жидкости, содержащей электролиты, и проводить соответствующее противодиарейное лечение. Проводить противодиарейное лечение необходимо в отделении, где пациенту вводили Иринотекан Амакса. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациент должен сообщить о возникновении диареи своему врачу или врачу отделения, в котором пациенту вводили Иринотекан Амакса.

Рекомендуемое сегодня противодиарейное лечение заключается в применении больших доз лоперамида (4 мг на первое применение, затем по 2 мг через каждые 2 часа). Лечение следует проводить в течение 12 часов после последнего эпизода жидких стула. Схема лечения не подлежит модификациям. Лоперамид в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше 48 часов в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости; одновременно лечение не должно длиться менее 12 часов.

Если диарея сопровождается тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов ниже 500 клеток/мм3), дополнительно к противодиарейному лечению следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра действия.

Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендуется госпитализировать пациентов в следующих случаях:

диарея, сопровождающаяся лихорадкой;

диарея тяжелой степени (требующая регидратации внутривенным путем);

диарея, сохраняющаяся в течение 48 ч после начала лечения высокими дозами лоперамида.

Лоперамид не следует применять в профилактических целях даже пациентам, у которых в течение предыдущих циклов лечения развивалась отсроченная диарея.

Пациентам с диареей тяжелой степени рекомендуется снизить дозу в последующих циклах лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Воздействие на систему крови.

В клинических исследованиях частота нейтропении III–IV степени в соответствии с Шкалой оценки общих критериев токсичности Национального института рака (NCI CTC) была значительно выше у пациентов, которым ранее проводили облучение органов малого таза/брюшной полости по сравнению с пациентами, которые такого облучения не получали. Пациенты с начальным уровнем общего сывороточного билирубина 1,0 мг/дл или более также имели значительно более высокую вероятность возникновения нейтропении III–IV степени по сравнению с пациентами, у которых уровень билирубина был менее 1,0 мг/дл.

В течение лечения препаратом Иринотекан Амакса рекомендовано еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и о значимости лихорадки. Необходимо немедленно приступить к лечению фебрильной нейтропении (температура >38°C и количество нейтрофилов ≤1000 клеток/мм3) в условиях стационара с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия. Пациентам с осложнениями тяжелой степени со стороны системы крови рекомендуется снизить дозу в последующих циклах лечения (см. «Способ применения и дозы»). У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови.

Пациенты с пониженной активностью UGT1A1.

Пациенты со слабым метаболизмом UGT1A1, например пациенты с синдромом Гилберта (например, гомозиготные по вариантам UGT1A1*28 или *6), имеют повышенный риск развития тяжелой нейтропении и диареи после лечения иринотеканом. Этот риск возрастает с повышением дозировки иринотекана.

Хотя конкретное снижение начальной дозы не установлено, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана для пациентов с плохим метаболизмом UGT1A1, особенно для пациентов, вводящих дозы > 180 мг/м2, или ослабленных пациентов. Следует обратить внимание на соответствующие клинические рекомендации по рекомендациям дозирования для таких пациентов. Последующие дозы могут быть увеличены в зависимости от индивидуальной переносимости лечения.

Генотипирование UGT1A1 можно использовать для идентификации пациентов с повышенным риском тяжелой нейтропении и диареи, однако клиническая польза генотипирования перед лечением неопределенна, поскольку полиморфизм UGT1A1 не учитывает всю токсичность, наблюдаемую при терапии иринотеканом (см. раздел Фармакокине).

Со стороны печени.

На исходном уровне и перед началом каждого цикла следует проводить печеночные пробы.

Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы в 1,5–3 раза следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови в связи с снижением клиренса иринотекана (см. раздел «Фармакокинетика»), что повышает риск гематотоксичности. Не следует вводить Иринотекан Амакса пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы более чем в 3 раза (см. «Противопоказания»).

Тошнота и рвота.

Перед каждым введением лекарства Иринотекан Амакса рекомендуется с профилактической целью применять противорвочные препараты. При применении препарата часто сообщалось о возникновении тошноты и рвоты. Пациенты с рвотой, сопровождающиеся отсроченной диареей, нуждаются в госпитализации в кратчайшие сроки для проведения надлежащего лечения.

Острый холинергический синдром.

При отсутствии клинических противопоказаний (см. раздел «Побочные реакции») при развитии острого холинергического синдрома (ранняя диарея в комбинации с различными другими признаками и симптомами, такими как повышенная потливость, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводить 0,25 мг атропина сульфата подкожно. Появление этих симптомов, которые могут наблюдаться в течение или сразу после инфузии иринотекана, связывают с антихолинэстеразной активностью исходного соединения иринотекана. Предполагается, что при применении более высоких доз иринотекана частота их возникновения будет возрастать.

Лечить пациентов с астмой следует с осторожностью. Пациентам с острым холинергическим синдромом тяжелой степени перед каждым последующим применением препарата Иринотекан Амакса рекомендуется проводить профилактическое лечение атропина сульфатом.

Со стороны дыхательной системы.

Во время лечения данным препаратом возможны редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, что проявляется в виде образования инфильтратов в легких, но заболевание может приводить к летальному исходу. К факторам риска, возможно связанным с развитием интерстициальной болезни легких, относят применение препаратов, токсичных в отношении легких, лучевую терапию и колониестимулирующие факторы. За пациентами с имеющимися факторами риска до начала и во время лечения следует тщательно наблюдать возникновение симптомов со стороны дыхательной системы.

Экстравазация.

Хотя иринотекан не относится к препаратам, приводящим к образованию некроза тканей, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать состояние инфузии по признакам воспаления. При попадании препарата за пределы сосуда рекомендуется промыть место инфузии и приложить лед.

Пациенты пожилого возраста.

В связи с большей частотой снижения биологических функций, в частности функции печени, пациентам пожилого возраста дозу препарата Иринотекан Амакса следует подбирать с осторожностью (см. способ применения и дозы).

Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника.

Пациентам не следует применять Иринотекан Амакса до тех пор, пока не существует обструкция кишечника (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции почек.

Наблюдалось повышение уровня сывороточного креатинина или азота мочевины в крови. Были случаи ОПН. Эти явления обычно были связаны с осложнениями инфекций или обезвоживанием организма вследствие тошноты, рвоты или диареи. Кроме того, поступали сообщения о единичных случаях нарушения функции почек вследствие синдрома лизиса опухоли.

Со стороны сердца.

После применения иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. раздел «Побочные реакции»). Соответственно, пациенты с известными факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры по сведению к минимуму всех факторов риска, поддающихся регулированию (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Со стороны сосудов.

У пациентов с множественными факторами риска в дополнение к основному новообразованию применение иринотекана в редких случаях связывалось с возникновением тромбоэмболических осложнений (легочная эмболия, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия).

Лучевая терапия.

Пациенты, ранее получавшие облучение органов малого таза или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии на фоне лечения иринотеканом. Врачи должны с осторожностью применять данное лекарственное средство пациентам, которые в прошлом получали экстенсивную лучевую терапию (например, облучение >25% костного мозга в течение 6 недель до начала лечения иринотеканом). Этой группе пациентов может потребоваться корректировка дозы препарата (см. способ применения и дозы).

Период кормления грудью.

В связи с возможностью возникновения побочных реакций у грудных детей кормление грудью следует прекратить на время лечения (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

В связи с возможностью генотоксичности женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать высокоэффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы иринотекана.

В связи с возможностью генотоксичности следует рекомендовать пациентам-мужчинам с женщинами-партнерами с репродуктивным потенциалом использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после применения последней дозы иринотекана (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Прочие факторы.

Поскольку препарат содержит D-сорбит, являющийся источником фруктозы, его нельзя применять для лечения пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы (СНФ). У младенцев и маленьких детей младше 2 лет может еще не быть диагностирован СНФ. Лекарственные средства, содержащие фруктозу и вводимые внутривенно, могут иметь опасные для жизни эффекты у людей с СНФ, поэтому их не следует вводить таким пациентам, если нет острой клинической необходимости или нет альтернативы.

Перед применением этого лекарственного средства у каждого пациента следует собрать анамнез по поводу симптомов СНФ.

Одновременное введение иринотекана с сильным ингибитором (например, кетоконазолом) или индуктором (например, рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, апалутомидом) CYP3A4 может изменить метаболизм иринотекана и его следует избегать. ).

Флаконы Иринотекан Амакса объемом наполнения 2 мл и 5 мл содержат менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободны от натрия.

Флакон Иринотекан Амакса объемом наполнения 15 мл содержит 36 мг/дозу натрия. Следует быть осторожным при применении пациентам, применяющим натрий-контролируемую диету.

Контрацепция.

В связи с возможностью генотоксичности женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать высокоэффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после применения последней дозы иринотекана (см. «Особенности применения»).

В связи с возможностью генотоксичности следует рекомендовать пациентам-мужчинам с женщинами-партнёрами с репродуктивным потенциалом использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после применения последней дозы иринотекана (см. раздел «Особенности применения»).

Период беременности.

Данные по применению иринотекана беременным женщинам ограничены. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что иринотекан оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие. Принимая во внимание результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует применять данный препарат во время беременности, особенно в первом триместре, за исключением необходимости. Женщинам детородного возраста не применять иринотекан, пока не будет исключена беременность. Необходимо избегать беременности, если кто-нибудь из партнеров получает иринотекан.

Воздействие на репродуктивную функцию.

Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зарегистрированы побочные реакции иринотекана на репродуктивную функцию потомства. Перед началом применения препарата необходимо рассмотреть возможность консультирования пациентов по сохранению половых клеток.

Период кормления грудью.

Доступные данные ограничены, но позволяют предположить, что иринотекан и его метаболиты выделяются в грудное молоко человека. Соответственно, из-за возможности побочных реакций у детей, кормящих грудью, на время лечения иринотеканом кормление грудью следует приостановить (см. раздел «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или нарушений зрения в течение 24 часов после применения лекарственного средства Иринотекан Амакса и рекомендовать им при возникновении указанных выше симптомов не управлять автотранспортом и не работать с другими механизмами.

Препарат предназначен исключительно для взрослых. Раствор для инфузий следует разбавить и вводить в периферическую или центральную вену.

Приготовление раствора для введения.

Подобно другим препаратам, вводимым путем инъекции, раствор препарата Иринотекан Амакса следует готовить с соблюдением требований асептики. Если во флаконе или после растворения имеется заметный преципитат, препарат следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Соблюдая нормы асептики, отбирают калиброванным шприцем необходимое количество раствора препарата Иринотекан Амакса из флакона и вводят дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, содержащую 0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор глюкозы. Тщательно перемешивают раствор, вручную вращая емкость.

Рекомендуемые дозы.

При монотерапии препарат Иринотекан Амакса обычно назначают 1 раз в 3 недели. В то же время пациентам, которым может понадобиться более тщательное наблюдение или находящиеся в группе повышенного риска развития тяжелой нейтропении, можно рассмотреть еженедельную схему применения препарата (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение).

Рекомендуемая доза Иринотекан Амакса составляет 350 мг/м2 поверхности тела, введенных путем внутривенной инфузии продолжительностью 30–90 мин через каждые 3 недели (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших лечение).

Эффективность и безопасность применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК оценивали по нижеуказанной схеме дозирования (см. раздел «Фармакодинамика»). Рекомендуемая доза иринотекана составляет 180 мг/м2 1 раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии в течение 30–90 минут, после чего вводят ФК и 5-ФУ. Информацию о дозах и способах сопутствующего введения цетуксимаба можно найти в краткой характеристике данного лекарственного средства. Обычно применяют ту же дозу иринотекана, как и в предыдущих курсах лечения с применением схем, включающих иринотекан. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1 ч после окончания инфузии цетуксимаба. Для получения информации о дозировке и способах применения бевацизумаба обратитесь к краткой характеристике данного лекарственного средства. Информацию о дозировке и применении иринотекана в комбинации с капецитабином см. в разделе «Фармакологические свойства» и в соответствующих разделах короткой характеристики капецитабина.

Коррекция дозы.

Иринотекан Амакса следует вводить после адекватного исчезновения всех побочных реакций до степени 0 или 1 по шкале NCI-CTC (общие критерии оценки токсичности Национального института рака) и после полного прекращения диареи, связанной с лечением.

В начале следующего курса введения путем инфузии дозу препарата Иринотекан Амакса и 5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций тяжелой степени, которые наблюдались во время предыдущей инфузии. Следует отложить начало лечения на 1–2 нед для исчезновения связанных с лечением побочных реакций.

При развитии нижеперечисленных побочных реакций дозу препарата Иринотекан Амакса и/или 5-ФУ, если применяется, следует снизить на 15–20%.

гематотоксичность (нейтропения IV степени, фебрильная нейтропения (нейтропения III–IV степени, сопровождающаяся лихорадкой II–IV степени), тромбоцитопения и лейкопения (IV степени));

негематологическая токсичность (III–IV степени).

Следует соблюдать рекомендации по модификации дозы цетуксимаба при его применении в комбинации с иринотеканом согласно информации, приведенной в краткой характеристике цетуксимаба.

Информацию о модификации дозы бевацизумаба при комбинированном лечении бевацизумабом с иринотеканом/5-ФУ/ФК можно найти в краткой характеристике бевацизумаба.

Пациентам от 65 лет при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки. Для получения информации о корректировке дозы при комбинированной терапии обратитесь к краткой характеристике капецитабина.

Продолжительность лечения.

Лечение препаратом Иринотекан Амакса следует продолжать до объективного прогрессирования заболевания или развития признаков недопустимой токсичности.

Пациенты с нарушением функции печени.

Монотерапия.

Пациентам с индексом общего состояния ≤ 2 по шкале ВОЗ начальную дозу лекарственного средства Иринотекан Амакса необходимо определять по уровню билирубина в крови (при увеличении уровня билирубина выше верхнего предела нормы не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем, более 50%, клиренс иринотекана снижается (см. раздел «Фармакокинетика»), вследствие чего возрастает риск развития гематотоксичности. Поэтому такой категории пациентов следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови.

Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы не более чем в 1,5 раза рекомендуемая доза составляет 350 мг/м2 поверхности тела.

Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы в 1,5–3 раза рекомендуемая доза составляет 200 мг/м2 поверхности тела.

Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы более чем в 3 раза не следует применять иринотекан (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Информация о применении иринотекана в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печени отсутствует.

Пациенты с нарушением функции почек.

Применять Иринотекан Амакса пациентам с нарушениями функции почек не рекомендуется, поскольку исследование применения препарата такой категории пациентов не проводилось (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста.

Специальных фармакокинетических исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводилось. В то же время пациентам этой группы следует тщательно подбирать дозу, поскольку у них гораздо чаще проявляется снижение биологических функций. Пациенты этой группы нуждаются в более интенсивном наблюдении (см. раздел «Особенности применения»).

Подобно другим противоопухолевым препаратам, Иринотекан Амакса следует готовить к применению и вводить с осторожностью. Использование защитных очков, маски и перчаток обязательно.

При попадании концентрата или раствора для инфузии на кожу следует незамедлительно смыть раствор и тщательно вымыть место контакта водой с мылом, а при попадании на слизистые оболочки следует незамедлительно смыть водой.

Утилизация.

Все материалы, применяемые для растворения и введения препарата, подлежат утилизации в соответствии со стандартными процедурами медицинского учреждения, применяемыми к цитотоксическим препаратам.

Дети.

Препарат предназначен для использования только взрослыми.

Были получены сообщения о передозировке, что может привести к летальному исходу, при применении доз препарата, примерно вдвое превышающих рекомендованную терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями были нейтропения тяжелой степени и диарея тяжелой степени. Известного антидота к иринотекану не существует. Следует проводить максимально интенсивное поддерживающее лечение, чтобы предотвратить обезвоживание вследствие диареи и вылечить возможные инфекционные осложнения.

Клинические исследования.

Данные о побочных реакциях были тщательно собраны в процессе исследований метастатического колоректального рака, частота их появления приведена ниже. При применении препарата для других показаний, кроме колоректального рака, ожидается возникновение схожих побочных реакций.

Наиболее распространенными (≥1/10) дозолимитирующими побочными реакциями иринотекана является отсроченная диарея (возникает более чем через 24 ч после введения препарата) и нарушения крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению.

Нейтропения является дозолимитирующим токсическим эффектом. Нейтропения носила обратимый характер и не была кумулятивной; во время монотерапии или комбинированной терапии среднее время до достижения минимального уровня нейтрофилов составляло 8 дней.

Очень часто наблюдался острый транзиторный холинергический синдром тяжелой степени.

Основными его симптомами были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, повышенная потливость, миоз и повышенное слюноотделение, возникавшие в течение инфузии иринотекана или в течение первых 24 часов после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина (см. раздел «Особенности применения»).

Монотерапия

О перечисленных ниже побочных реакциях, расцененных как возможно или вероятно связанных с применением препарата Иринотекан Амакса, сообщалось для 765 пациентов, получавших рекомендованную дозу 350 мг/м2 в виде монотерапии. В пределах каждой частотной группы побочные реакции приведены в порядке убывания степени тяжести. Частота побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена из имеющихся данных).

Описание отдельных побочных реакций (при монотерапии).

Тяжелая диарея наблюдалась у 20% пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась у 14%. Среднее время до появления жидких стула после инфузии иринотекана составляло 5 дней.

Тошнота и рвота имели тяжелое течение около 10% пациентов, получавших противорвотные препараты.

Запор наблюдался у менее 10% пациентов.

Нейтропения наблюдалась у 78,7% пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов <500 клеток/мм3) наблюдалось у 22,6% пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, у 18% количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм3, включая 7,6% с количеством нейтрофилов <500 клеток/мм3. Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 22 дней.

Лихорадка с нейтропенией тяжелой степени наблюдалась у 6,2% пациентов и 1,7% всех циклов терапии.

Эпизоды инфекций встречались примерно у 10,3% пациентов (2,5% всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 5,3% пациентов (1,1% всех циклов терапии); в двух случаях это осложнение привело к летальному исходу.

Об анемии сообщалось примерно у 58,7% пациентов (8% с уровнем гемоглобина <8 г/дл и 0,9% с уровнем гемоглобина <6,5 г/дл).

Тромбоцитопения (<100000 клеток/мм³) наблюдалась у 7,4% пациентов (1,8% всех циклов терапии), среди которых у 0,9% пациентов (0,2% циклов терапии) количество тромбоцитов было на уровне £50000 клеток/ мм3. У многих пациентов восстановление показателей продолжалось до 22 дней.

Острый холинергический синдром.

Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9% пациентов, получавших монотерапию.

Астения имела тяжелое течение у менее 10% пациентов, получавших монотерапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена. Лихорадка в случае отсутствия инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении случалась у 12% пациентов, получавших монотерапию.

Лабораторные показатели

Небольшое или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 9,2%, 8,1% и 1,8% пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Небольшое или умеренное транзиторное повышение сывороточного креатинина наблюдалось у 7,3% пациентов.

Комбинированная терапия.

Описанные в этом разделе побочные реакции касаются иринотекана.

Нет никаких доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекана или наоборот. Во время комбинированной терапии с цетуксимабом поступали сообщения о дополнительных побочных реакциях, ожидаемых при применении цетуксимаба (например, угревая сыпь в 88% случаев). Информация о побочных реакциях комбинированного применения иринотекана и цетуксимаба также приведена в инструкции по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств.

Далее приведены побочные реакции, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом, дополнительно к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или встречались с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Очень часто все степени тяжести побочных реакций: тромбоз/эмболия.

Часто все степени тяжести побочных реакций: реакции повышенной чувствительности, ишемия/инфаркт миокарда.

Часто побочные реакции III и IV степеней: фебрильная нейтропения.

Полная информация о побочных реакциях капецитабина приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Далее приведены побочные реакции III и IV степеней тяжести, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, дополнительно к реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецита.

Часто побочные реакции III и IV степеней: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия, ишемия/инфаркт миокарда.

Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба приведена в инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Развитие артериальной гипертензии III степени было основным существенным риском, связанным с добавлением бевацизумаба в болюсную дозу препаратов иринотекан/5-ФУ/ФК. Кроме того, при применении этой схемы лечения наблюдался небольшой рост частоты побочных реакций химиотерапии III/IV степени – диареи и лейкопении по сравнению с пациентами, получавшими только болюсную дозу иринотекан/5-ФУ/ФК. Другая информация о побочных реакциях комбинированной терапии с бевацизумабом приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Были проведены исследования применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК для лечения метастатического колоректального рака.

Данные безопасности побочных реакций, полученные в процессе клинических исследований, показывают, что очень часто наблюдаются побочные реакции III или IV степени по шкале Национального института рака, которые, возможно или вероятно, связаны с применением терапии со стороны таких классов систем органов: кровь и лимфатическая система, желудочно-кишечный тракт, кожа и подкожная ткань.

Далее приведены побочные реакции, возможно, или вероятно, связанные с применением иринотекана и о которых сообщали у 145 пациентов, получавших иринотекан в рекомендованной дозе 180 мг/м2 в комбинированной терапии с 5-ФУ/ФК каждые 2 недели.

Описание отдельных побочных реакций (при комбинированной терапии).

Тяжелая диарея наблюдалась у 13,1% пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась у 3,9%.

Тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались с более низкой частотой (у 2,1% и 2,8% пациентов соответственно).

Запор при применении иринотекана и/или лоперамида наблюдался у 3,4% пациентов.

Нейтропения наблюдалась у 82,5% пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов <500 клеток/мм3) была у 9,8% пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, у 67,3% пациентов количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм3, включая 2,7% с количеством нейтрофилов <500 клеток/мм3. Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 7–8 дней.

Лихорадка с нейтропенией тяжелой степени наблюдалась у 3,4% пациентов и 0,9% всех циклов терапии.

Эпизоды инфекции были примерно у 2% пациентов (0,5% всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 2,1% пациентов (0,5% всех циклов терапии); в 1 случае это осложнение привело к летальному исходу.

Анемия наблюдалась у 97,2% пациентов (2,1% с уровнем гемоглобина <8 г/дл).

Тромбоцитопения (<100000 клеток/мм³) наблюдалась у 32,6% пациентов и 21,8% всех циклов терапии. Случаев тромбоцитопении тяжелой степени (<50000 клеток/мм³) не наблюдалось.

Острый холинергический синдром.

Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 1,4% пациентов, получавших комбинированную терапию.

Астения имела тяжелое течение у 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена.

Лихорадка в случае отсутствия инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении имела место у 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию.

Лабораторные характеристики.

Транзиторное повышение (I и II степеней тяжести) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 15%, 11%, 11% и 10% пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Транзиторное повышение уровня этих показателей III степени тяжести наблюдалось у 0%, 0%, 0% и 1% пациентов соответственно. Случаев IV степени тяжести данной побочной реакции не наблюдалось.

Очень редко поступали сообщения о повышении уровней амилазы и/или липазы.

Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, появление которых было преимущественно связано с диареей и рвотой.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях применения иринотекана по схеме 1 раз в неделю.

В клинических исследованиях применение иринотекана сообщали о следующих побочных реакциях, связанных с применением препарата: боль, сепсис, расстройства со стороны прямой кишки, кандидомикоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, сыпь, симптомы со стороны кожи, нарушение походки, спутанность сознания, головной боль, обмороки, приливы, брадикардия, инфекции мочевыводящих путей, боль в груди, повышение гаммаглутамилтрансферазы, кровоизлияния, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, ишемия миокарда) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушение мозгового кровообращения, глубокий тромбофлебит, эмболия сосудов нижней конечности, легочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз и внезапное летальное последствие) (см. раздел «Особый.

Послерегистрационное наблюдение.

Частота возникновения побочных реакций в период послерегистрационного наблюдения неизвестна (невозможно установить на основе существующих данных).

*Например, пневмоцистная пневмония, бронхолегочный аспергиллез, системный кандидоз.

**Опоясывающий герпес, грипп, реактивация гепатита В, цитомегаловирусный колит.

***Редкие случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, перенесших обезвоживание вследствие диареи и/или рвоты или сепсиса.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Оно позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства.

Запечатанный флакон: 3 года.

После разбавления: химическая и физическая стабильность при применении была продемонстрирована в растворах для инфузий (0,9% раствор (масса/объем) натрия хлорида и 5% раствор (масса/объем) глюкозы) при температуре 15–25 °C в течение 12 часов или при температуре 2–8 °C в течение 48 часов при наличии защиты от света.

С микробиологической точки зрения, раствор препарата подлежит немедленному использованию. Если раствор не введен сразу после приготовления, ответственность за условия и срок хранения раствора до момента его введения несет пользователь. Если раствор готовили не в контролируемых и валидированных асептических условиях, то его следует хранить при 2–8 С в течение не более 24 часов.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Данное лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Особые меры предосторожности».

По 2 мл, 5 мл или 15 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

АкВида ГмбХ/AqVida GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.

Кайзер-Вильгельм-Штр. 89, 20355 Гамбург, Германия/Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Гамбург, Германия.

Заявитель

АМАКС ЛТД/Amaxa LTD.

Местонахождение заявителя.

31 Джон Ислип Стрит, Лондон SW1P 4FE, Великобритания/31 John Islip Street, London SW1P 4FE, Великобритания.