Иломедин концентрат для раствора для инфузий 20 мкг/мл ампула 1 мл №5

действующее вещество: илопрост;

1 мл раствора содержит 0,027 мг илопроста трометамола, что соответствует 20 мкг илопроста;

вспомогательные вещества: трометамол, этанол 96%, натрия хлорид, кислота хлористоводородная разведенная, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная жидкость, свободная от частиц.

Антиагреганты;

Код АТХ B01A C11.

Фармакодинамика

Илопрост - синтетический аналог простациклина, фармакологическое действие которого заключается в:

ингибировании агрегации, адгезии и реакции высвобождения тромбоцитов; дилатации артериол и венул; повышении плотности капилляров и снижении повышенной сосудистой проницаемости в системе микроциркуляции; активизации эндогенного фибринолиза; ингибировании адгезии лейкоцитов после повреждения эндотелия и накопления лейкоцитов в поврежденной ткани, а также снижении высвобождения свободных кислородных радикалов.

Точный механизм действия не известен.

Фармакокинетика

Распределение

Состояние равновесия между введением и метаболической инактивацией илопроста (равновесная концентрация) достигается через 10-20 минут после начала внутривенной инфузии. Равновесная концентрация в плазме крови линейно зависит от дозы препарата, вводимого за единицу времени. При дозировке в 3 нг/кг/мин достигается концентрация, которая примерно составляет 135 ± 24 пг/мл. После окончания инфузии концентрация илопроста в плазме крови очень быстро снижается (это обусловлено высокой интенсивностью его метаболизма). Метаболический клиренс действующего вещества из плазмы крови составляет примерно 20 ± 5 мл/кг/мин. Период полувыведения из плазмы крови в терминальной фазе составляет 0,5 часа, в результате чего через 2 часа после прекращения инфузии содержание действующего вещества составляет менее 10% от равновесной концентрации;

Фармакокинетика илопроста не зависит от возраста и пола больного, при этом выведение действующего вещества уменьшается в 2-4 раза у пациентов с хронической почечной недостаточностью на диализной терапии, и у пациентов с циррозом печени. Взаимодействие с другими препаратами на уровне связывания с протеинами плазмы мало вероятно, поскольку большая часть илопроста связана с альбуминами плазмы крови (связывание с протеинами  ̶ 60 %) и достигается только чрезвычайно низкая концентрация свободного илопроста. Так же, вероятность влияния терапии илопростом на биопреобразование других препаратов является чрезвычайно низкой из-за путей метаболизма и малой абсолютной дозы.

Биотрансформация

Илопрост метаболизируется главным образом путем b-окисления боковой карбоксильной цепи. В неизмененном виде вещество из организма не выводится. Главный метаболит - тетранор-илопрост, обнаруживаемый в моче в свободной и конъюгированной форме в виде четырех диастереоизомеров. Тетранор-илопрост фармакологически неактивен. Выведение метаболитов илопроста осуществляется на 80% почками и на 20% - через желчевыводящие пути.

Выведение

Выведение метаболитов из плазмы крови и с мочой происходит в 2 фазы, причем время полувыведения из плазмы крови составляет во время первой фазы примерно 2 часа, второй -  
5 часов, а из мочи - соответственно 2 и 18 часов.

Данные доклинических исследований по безопасности

На основе традиционных исследований по изучению фармакологической безопасности, токсичности при многократном применении, генотоксичности и канцерогенного потенциала доклинические исследования не выявили никаких специфических рисков для человека. Доклинические эффекты наблюдали только после применения доз, значительно превышающих максимально допустимые дозы для человека. Их значимость для людей рассматривают как незначительную.

Прогрессирующий облитерирующий тромбангиит (болезнь Бюргера) при тяжелом нарушении перфузии в случае отсутствия показаний к реваскуляризации.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата. Беременность. Период кормления грудью. Патологические состояния, при которых действие препарата на тромбоциты может повысить риск кровотечения (например активная пептическая язва, травма, внутричерепное кровоизлияние). Тяжелая ишемическая болезнь сердца или нестабильная стенокардия. Инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев. Острая или хроническая застойная сердечная недостаточность II-IV степени (по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации). Тяжелые нарушения сердечного ритма. Подозрение на застойные явления в легких.

Ампутацию, которая показана в неотложном порядке (например при инфицированной гангрене), не следует откладывать в пользу попытки лечения препаратом Иломедин.

Илопрост может усиливать антигипертензивное действие b-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов и средств, расширяющих сосуды, а также ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. В случае возникновения нежелательной значительной артериальной гипотензии дозу илопроста необходимо уменьшить.

Сосудорасширяющее действие илопроста снижается, если подопытные животные предварительно получали глюкокортикоиды, при этом выраженность антиагрегационного действия не изменяется. Значение этих данных для людей пока не выяснено.

Из-за ингибирования илопростом агрегации тромбоцитов его применение в комбинации с антикоагулянтами (например гепарином, производными кумарина) или другими ингибиторами агрегации тромбоцитов (такими как ацетилсалициловая кислота, нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы фосфодиэстеразы или нитросодержащие средства, расширяющие сосуды, например молсидомин) может повысить риск кровотечения. В случае развития кровотечения инфузию илопроста необходимо прекратить.

Проведение премедикации ацетилсалициловой кислотой в дозе до 300 мг в сутки в течение 8 дней не оказывало никакого влияния на фармакокинетические свойства илопроста. Результаты клинических исследований указывают на то, что инфузии илопроста не влияют на фармакокинетические свойства дигоксина у пациентов при его многократном пероральном применении. Кроме того, илопрост не оказывает никакого действия на фармакокинетические свойства тканевого активатора плазминогена при одновременном применении;

Хотя не проводилось клинических исследований по этому поводу, результаты исследований in vitro, изучавших ингибиторное действие илопроста на активность ферментов системы цитохрома Р450, указывают на то, что илопрост не подавляет метаболизм лекарственных средств через эти ферменты.

Больным следует настоятельно рекомендовать отказаться от курения.

Необходимо принять во внимание, что у пациентов с нарушением функции печени или почечной недостаточностью, требующей диализа, замедляется выведение илопроста из организма (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»);

При проведении терапии Иломедином для пациентов с пониженным артериальным давлением необходимо принять меры по предотвращению дальнейшего его снижения. Больным с тяжелыми заболеваниями сердца необходимо находиться под тщательным наблюдением.

Следует учитывать возможность развития ортостатической гипотензии при переходе пациентов из горизонтального положения в вертикальное после завершения введения Иломедина.

В случае, если у пациента в течение последних 3 месяцев случалось нарушение мозгового кровообращения (например транзиторная ишемическая атака, инсульт), следует тщательно оценить пользу и риск от лечения (см. также раздел «Противопоказания»).

Особые меры безопасности

В настоящее время имеются только отдельные сообщения по применению детям и подросткам;

Введение неразведенного раствора Иломедина в околососудистые ткани может привести к возникновению реакций в месте инъекции. Следует избегать контакта Иломедина с кожей и глазами, также необходимо избегать применения препарата перорально и его попадания на слизистые оболочки. Попадая на кожу, Иломедин может привести к длительной, хотя и безболезненной, эритеме. При попадании препарата Иломедин на кожу ее следует немедленно промыть большим количеством воды или изотонического раствора натрия хлорида;

Важная информация относительно отдельных вспомогательных веществ.

Препарат Иломедин содержит спирт (менее 100 мг в одной дозе);

Препарат Иломедин содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на мл, то есть практически не содержит натрия.

Неизвестна.

Беременность. Данные о применении илопроста беременным женщинам отсутствуют. Согласно результатам доклинических исследований, илопрост демонстрирует репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Иломедин противопоказан женщинам в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать надежные средства контрацепции в течение периода лечения препаратом Иломедин (см. раздел «противопоказания»).

Кормление грудью. Небольшое количество илопроста проникает в молоко крыс. Неизвестно, проникает ли илопрост в грудное молоко человека. Применение илопроста противопоказано женщинам, которые кормят грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность. Исследования на животных не показали влияния на фертильность мужчин или женщин.

Лечение препаратом Иломедин следует проводить только при соблюдении условий тщательного мониторинга в больницах общего профиля или в хирургических отделениях, соответственно оборудованных, и только врачами, имеющими опыт в ангиологии и ознакомленными с современными возможностями для постоянного мониторинга сердечной и сосудистой систем;

Дозировка

После разведения в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарат Иломедин вводить в виде 6-часовой инфузии ежедневно в периферическую вену или в установленный в центральной вене катетер. Доза препарата, вводимого за единицу времени, зависит от индивидуальной переносимости и составляет 0,5-2,0 нг илопроста/кг массы тела за 1 минуту.

В течение первых 2-3 дней следует определить индивидуальную переносимость препарата - лечение начинать с дозы 0,5 нг/кг/мин в течение 30 минут. После этого дозу постепенно увеличить на  
0,5 нг/кг/мин примерно через каждые 30 минут до достижения максимальной дозы 2,0 нг/кг/мин. Точную скорость инфузии рассчитывать, исходя из массы тела, в пределах от 0,5 до 2,0 нг/кг/мин (см. ниже таблицы скорости инфузии при использовании инфузионного насоса или автоматического шприца).

В случае возникновения таких побочных явлений как головная боль, тошнота или нежелательное снижение артериального давления скорость инфузии необходимо уменьшать, пока не будет подобрана хорошо переносимая доза. При развитии тяжелых побочных реакций инфузию необходимо прекратить. Как правило, хорошо переносимую дозу, подобранную в течение первых 2-3 дней, назначают для лечения на 4 недели;

Продолжительность лечения - до 4 недель;

Не рекомендуется проводить инфузию непрерывно в течение нескольких дней из-за возможности развития тахифилаксии в отношении влияния на тромбоциты. При завершении курса терапии у таких пациентов может возникнуть повышение склонности к агрегации тромбоцитов. Вместе с тем сообщения о каких-либо клинических осложнениях, связанных с этими явлениями, отсутствуют.

Пациенты с нарушениями функции почек или печени

При почечной недостаточности, требующей диализа, и при циррозе печени выведение илопроста из организма снижается. В этих случаях необходимо уменьшить рекомендуемую дозу (например в 2 раза).

Способ применения

Раствор для инфузии следует готовить ежедневно, чтобы обеспечить его стерильность.

Содержимое ампулы и растворитель необходимо тщательно смешать;

Необходимо определять частоту сердечных сокращений (ЧСС) и артериальное давление (АД) в начале инфузий и после каждого увеличения дозы.

В зависимости от техники инфузии существуют два различных способа разведения содержимого ампулы препарата Иломедин. Концентрация одного из этих разведенных растворов (0,2 мкг/мл) в 10 раз меньше, чем концентрация другого раствора (2 мкг/мл), и ее можно применять только в инфузионном насосе (например Инфузомат). И наоборот, раствор с высокой концентрацией (2 мкг/мл) вводится с помощью автоматического шприца (например Perfusor®);

Утилизация 

Особых требований нет.

Указания по применению

Раствор для инфузии следует готовить непосредственно перед введением, чтобы обеспечить его стерильность. Препарат Иломедин назначать только после его разведения в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата. В подготовленный к введению инфузионный раствор нельзя добавлять никакого другого препарата из-за возможности взаимодействия между лекарственными средствами. Раствор для инфузии следует готовить ежедневно, чтобы обеспечить его стерильность.

Готовый к употреблению раствор может быть использован только для одного пациента и только одной инфузии. Неиспользованные содержимое ампулы и/или раствор для инфузии необходимо утилизировать. Любой неиспользованный лекарственный препарат или материалы следует утилизировать в соответствии с локальными требованиями;

Если раствор для инфузий не был использован сразу после применения, медицинский работник, который приготовил его, несет ответственность за время и условия хранения. Как правило, срок хранения готового раствора для инфузий не может превышать 24 часа при температуре 2-8 °С (кроме случаев, когда приготовление раствора осуществлялось в контролируемых надлежащих асептических условиях);

При попадании препарата Иломедин на кожу ее следует немедленно промыть большим количеством воды или изотонического раствора натрия хлорида (см. раздел «Особые меры безопасности»).

В соответствии от системы для введения, которая будет использована, ниже приведены процедуры приготовления готовых растворов для инфузий;

Применение с помощью инфузионного насоса (например Инфузомат®)

Как правило, готовый к употреблению раствор вводить в вену с помощью инфузионного насоса (например Инфузомата®);

Содержимое ампулы 1 мл (то есть 20 мкг) Іломедіну развести в стерильном изотоническом растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы, доводя конечный объем раствора для инфузии до 100 мл. Содержимое ампулы и растворитель необходимо тщательно смешать;

При применении Иломедина в концентрации 0,2 мкг/мл нужную скорость инфузии следует определять в соответствии с описанной схемой зависимости дозы от массы тела при дозировке от 0,5 до 2,0 нг/кг/мин (Таблица 1). Промежуточные значения для коррекции дозы в зависимости от фактической массы тела пациента следует определять таким образом, чтобы скорость инфузии была установлена в целевой дозе в нг/кг/мин.

Таблица 1. скорость инфузии (мл/ч) для введения различных доз при использовании инфузионного насоса (например Инфузомата®).

Применение с помощью автоматического шприца (например Perfusor®)

Альтернативно для инфузии можно использовать также 50-мл автоматический шприц (например Perfusor®). Для этого содержимое 1 ампулы Иломедина (то есть 20 мкг илопроста) развести в стерильном изотоническом растворе натрия хлорида или в 5% растворе глюкозы, доводя конечный объем раствора для инфузии до 10 мл. Содержимое ампулы и растворитель необходимо тщательно смешать.

При применении Иломедина в концентрации 2 мкг/мл скорость инфузии следует определять в соответствии с описанной ниже схемой зависимости дозы от массы тела при скорости инфузии от 0,5 до 2,0 нг/кг/мин (Таблица 2). Промежуточные значения для коррекции дозы в зависимости от фактической массы тела пациента должны быть определены таким образом, чтобы скорость инфузии была установлена в целевой дозе в нг/кг/мин.

Таблица 2. скорость инфузии (мл/ч) для введения различных доз при использовании автоматического шприца (например Perfusor®).

Дети

В настоящее время имеются только отдельные случаи применения препарата детям и подросткам.

Симптомы передозировки. Могут наблюдаться гипотензивные реакции, а также головная боль, прилив крови к лицу, тошнота, рвота и диарея; возможно повышение АД, брадикардия или тахикардия, боль в голенях и спине.

Лечение при передозировке. Специфические антидоты неизвестны. Рекомендовано прекращение инфузии, мониторинг состояния и симптоматическая терапия.

Общий профиль безопасности препарата Иломедин базируется на результатах постмаркетингового наблюдения и на объединенных результатах клинических исследований. Зарегистрированные случаи базируются на совокупной базе данных от 3325 пациентов, которым применяли илопрост в ходе контольованих и неконтролируемых клинических исследований или во время реализации благотворительной программы, в основном - пациентов пожилого возраста с полиморбидными состояниями и окклюзивными заболеваниями периферических артерий в стадии выраженных изменений (ΙΙΙ и ΙV стадии) и пациентов с облитерирующим тромбангиитом (см. подробнее в Таблице 3).

Побочными реакциями, которые наблюдались чаще всего (≥10 %) в ходе клинических исследований у пациентов, которые применяли илопрост, были головная боль, приливы, тошнота, рвота и гипергидроз. Как правило, они регистрировались в начале лечения во время титрования с целью определения дозы, которая лучше всего переносится в зависимости от индивидуальных особенностей пациента. Как правило, все эти побочные реакции обычно быстро исчезают при уменьшении дозы.

В целом наиболее серьезными побочными реакциями у пациентов, получавших илопрост, были цереброваскулярные события (например инсульт), инфаркт миокарда, эмболия легочной артерии, сердечная недостаточность, судороги, артериальная гипотензия, тахикардия, астма, стенокардия, диспноэ и отек легких.

Другая группа побочных реакций связана с местными реакциями в области инфузии. Так, в месте введения может возникнуть покраснение и боль, а дилатация кожных сосудов иногда приводит к возникновению эритемы в виде полоски над местом пункции вены.

Побочные реакции, связанные с применением препарата Иломедин, приведены в Таблице 3. Они распределены в соответствии с классификацией классов систем органов (MedDRA версия 14.1). Соответствующие термины MedDRA были использованы для описания определенных реакций, их симптомов и схожих по симптоматике состояний;

Нежелательные явления, зарегистрированные в ходе клинических исследований распределены по частоте возникновения.

В качестве основы для установления частоты возникновения побочных реакций используются следующие категории.

Побочные реакции зарегистрированы в ходе клинических исследований и постмаркетингового наблюдения у пациентов, получавших лечение препаратом Иломедин;

*сообщалось о состояниях, угрожающих жизни и/или состояниях, приводивших к летальному исходу.

Илопрост может провоцировать стенокардию, особенно у пациентов с ишемической болезнью сердца. Риск кровотечения увеличивается у пациентов, которые одновременно применяют ингибиторы агрегации тромбоцитов, гепарин или антикоагулянты кумаринового типа.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Они позволяют проводить непрерывный мониторинг соотношения польза-риск по препарату. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

5 лет.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 ºС. Не применять после окончания срока годности.

Несовместимость

В подготовленный к введению инфузионный раствор нельзя добавлять никакого другого препарата из-за возможности взаимодействия между лекарственными средствами.

По 1 мл в ампуле, по 5 ампул в картонной коробке.

По рецепту.

Берлимед, С.А.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Полигоно Индустриал Санта Роза, ул. Франциско Алонсо 7, Алкала де Хенарес, 28806 Мадрид, Испания