Эспиро таблетки 25мг №30

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ЭСПИРО

(ESPIRO)

Состав:

действующее вещество: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержащая 25 или 50 мг эплеренона;

другие составляющие: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гипромелоза 15сР, натрия лаурилсульфат, натрия кроскармелоза, магния стеарат;

Оболочка: краситель Opadry II желтый 33G32578 (гипромелоза 6 cP (E 464), титана диоксид (E 171), лактозы моногидрат, макрогол 3350, триацетин, железа оксид желтый (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

25 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, круглые, двояковыпуклые.

50 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, с распределительной чертой с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Калийсберегающие диуретики. Антагонисты альдостерона. Код ATX C03D A04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм деяния. Эплеренон имеет относительную селективность в связывании с рекомбинантными рецепторами человека к минералокортикоидам по сравнению с глюкокортикоидами, прогестероном и андрогенами. Эплеренон препятствует связыванию рецепторов с альдостероном – важным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которая участвует в регулировании АД и задействована в патофизиологических механизмах развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакодинамические эффекты. Эплеренон приводит к стойкому повышению уровня ренина в плазме крови и уровня альдостерона в сыворотке крови, что совпадает с угнетением пути негативного обратного влияния альдостерона на секрецию ренина. При этом повышение активности ренина в плазме крови и уровней альдостерона в крови не приводит к угнетению эплеренона.

В ходе исследований диапазона доз при хронической сердечной недостаточности (классы II–IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации — NYHA) добавление эплеренона в стандартную схему лечения приводило к ожидаемому дозозависимому повышению уровней альдостерона. Подобным образом в ходе кардиологически нефрологического подследствия EPHESUS (исследование эффективности и летальности при применении эплеренона у пациентов с острым инфарктом миокарда, осложненным дисфункцией левого желудочка и сердечной недостаточностью) лечение эплереноном приводило к значительному повышению уровней. Полученные результаты подтверждают блокирование рецепторов минералокортикоидов в этой популяции.

Эплеренон изучался в ходе исследования EPHESUS. Это было двойное слепое плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 3 года, в котором участвовало 6632 субъекта с острым инфарктом миокарда, дисфункцией левого желудочка (оценивалось по фракции выброса левого желудочка ≤ 40%) и клиническим признакам сердечной недостаточности. Через 3–14 дней после острого инфаркта миокарда (медиана составляла 7 дней) субъекты дополнительно к стандартному лечению получали эплеренон или плацебо в начальной дозе 25 мг 1 раз в сутки. Далее дозу постепенно (в течение 4 недель) повышали до достижения целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки при условии, что уровень калия в сыворотке крови был ниже 5 ммоль/л. В ходе исследования субъекты получали стандартное лечение, включавшее ацетилсалициловую кислоту (92%), ингибиторы ангиотензинпреобразовательного фермента (АПФ) (90%), β-блокаторы (83%), нитраты (72%), петлевые диуретики (66%) или Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (60%).

Первичными конечными точками в исследовании EPHESUS были общая летальность и комбинированная конечная точка (смертельное следствие или госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы). 14,4% субъектов из группы еплеренона и 16,7% субъектов из группы плацебо умерли (по любым причинам), а 26,7% субъектов из группы еплеренона и 30% субъектов из группы плацебо достигли соответствия критериям комбинированной конечной точки (летальное последствие или госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы). Таким образом, в ходе исследования EPHESUS эплеренон снижал риск летального исхода по любым причинам на 15% (относительный риск (ВР) 0,85; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,75–0,96; p = 0,008) по сравнению с плацебо преимущественно за счет снижения летальности вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. Риск летального исхода или госпитализации вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы при применении эплеренона был снижен на 13% (ВР 0,87; 95% ДИ 0,79-0,95, р = 0,002). Абсолютное снижение риска составило 2,3% для такой конечной точки, как общая летальность, и 3,3% для такой конечной точки, как летальное последствие или госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. Клиническая эффективность эплеренона в первую очередь была продемонстрирована при назначении лечения пациентам в возрасте до 75 лет. Польза от лечения субъектов от 75 лет изучена недостаточно. Улучшение или стабилизацию показателей функциональной классификации по NYHA наблюдали в статистически значимой большей доле субъектов, применявших эплеренон, по сравнению с пациентами из группы плацебо. Частота развития гиперкалиемии составляла 3,4% в группе эплеренона и 2% в группе плацебо (p<0,001). Частота развития гипокалиемии составляла 0,5% в группе эплеренона и 1,5% в группе плацебо (p<0,001).

В ходе обследования 147 здоровых добровольцев с целью выявления изменений ЭКГ на протяжении фармакокинетических исследований не было выявлено устойчивого влияния эплеренона на частоту сердечных сокращений, длительность комплекса QRS или интервалов PR и QT.

В ходе исследования EMPHASIS-HF (исследование частоты госпитализации и летальности при применении эплеренона пациентам с сердечной недостаточностью и симптомами легкой степени) изучали эффективность влияния эплеренона, добавленного к стандартному лечению, на клинические результаты субъектов с систолической сердечной недостаточностью и симптомами. класс II по классификации NYHA).

В исследовании принимали участие субъекты в возрасте от 55 лет, у которых фракция выброса левого желудочка составляла ≤ 30% или ≤ 35% при условии QRS более 130 миллисекунд и за 6 месяцев, предшествовавших исследованию, были госпитализированы в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистых заболеваний. -сосудистой системы или имеющих уровень натрийуретического пептида типа В (НПБ) в плазме крови составлял по меньшей мере 250 пг/мл или уровень N-терминального об-НПБ в плазме крови составлял по меньшей мере 500 пг/мл у мужчин (750 пг/мл у женщин) . Начальная дозировка эплеренона составляла 25 мг 1 раз в сутки. Через 4 нед дозу повышали до 50 мг 1 раз в сутки при условии, что уровень калия в сыворотке крови не достигал 5 ммоль/л. Или же, если расчетная скорость клубочковой фильтрации была равна 30–49 мл/мин/1,73 м2, начальная доза эплеренона составляла 25 мг 1 раз в 2 дня и в дальнейшем повышалась до 25 мг 1 раз в сутки.

В общей сложности рандомизацию (в двойно слепом режиме) прошло 2737 субъектов, которым назначен эплеренон или плацебо на фоне базового лечения мочегонными препаратами (85%), ингибиторами АПФ (78%), блокаторами ангиотензиновых рецепторов II типа (19%), β блокаторами (87%), антитромботическими препаратами (88%), средствами снижения уровня липидов (63%) и гликозидами наперстянки (27%). Средний уровень фракции выброса левого желудочка составил ~26%, а средняя продолжительность комплекса QRS равнялась ~122 мс. Большинство субъектов (83,4%) в предыдущие 6 месяцев до рандомизации были госпитализированы в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, причем примерно половина из этих субъектов – вследствие сердечной недостаточности. Приблизительно 20 % субъектов имели установленные имплантированные дефибрилляторы или находились на сердечной ресинхронизирующей терапии.

Первичная конечная точка (летальное последствие в результате сердечно-сосудистых нарушений или госпитализация в связи с сердечной недостаточностью) наблюдалась у 249 субъектов (18,3%) из группы эплеренона и у 356 субъектов (25,9%) группы плацебо (ВР 0,63; 95% ДИ 0,54–0,74, р < 0,001). Воздействие эплеренона на результаты по первичной конечной точке наблюдалось стабильно во всех предварительно определенных подгруппах.

Вторичная конечная точка (общая летальность) наблюдалась у 171 пациента (12,5%) из группы эплеренона и у 213 субъектов (15,5%) из группы плацебо (ВР 0,76; 95% ДИ 0,62–0, 93, р=0,008). Летальное последствие в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы было зафиксировано у 147 субъектов (10,8%) из группы эплеренона и у 185 субъектов (13,5%) из группы плацебо (ВР 0,76; 95%) ДИ 0,61–0,93, р = 0,01).

В ходе исследования гиперкалиемия (уровень калия в сыворотке крови > 5,5 ммоль/л) возникала у 158 субъектов (11,8%) из группы эплеренона и у 96 субъектов (7,2%) из группы плацебо (p< 0,001). Гипокалиемия (уровень калия в сыворотке крови < 4 ммоль/л) в группе эплеренона возникала со статистически достоверно более низкой частотой, чем в группе плацебо (38,9 % в группе еплеренона и 48,4 % в группе плацебо, p < 0,0001) .

Дети. Применение эплеренона детям с сердечной недостаточностью не было исследовано.

В 10-недельном исследовании с участием детей с гипертензией (возрастом 4–16 лет, n = 304), применение эплеренона в дозах 25–100 мг/сут, что вызывало экспозицию, подобную таковой у взрослых, не продемонстрировало эффективного снижения артериального давления. В данном исследовании и в исследовании по безопасности продолжительностью 1 год с участием 149 детей в возрасте 5–17 лет профиль безопасности был похож на наблюдавшийся у взрослых. Применение эплеренона детям до 4 лет с гипертензией не изучалось, поскольку исследование с участием детей старшего возраста продемонстрировало отсутствие эффективности (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Исследований какого-либо (длительного) влияния на гормональный статус детей не проводили.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Абсолютная биодоступность эплеренона после дозы 100 мг перорально составляет 69%.

Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 1,5–2 часа. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) изменяются пропорционально дозе в диапазоне 10–100 мг и менее чем дозопропорционально при применении более 100 мг. Равновесное состояние наступает в течение 2 дней после начала лечения. Пища не влияет на абсорбцию препарата.

Деление. Эплеренон связывается с белками плазмы примерно на 50% и, главным образом, связывается с α-1-кислыми гликопротеинами. Кажущийся объем распределения эплеренона в равновесном состоянии равен 42–90 л. Эплеренон не связывается с эритроцитами.

Биотрансформация. Метаболизм еплеренона предпочтительно осуществляется за счет фермента CYP3A4. В плазме крови человека не обнаружено никаких активных метаболитов эплеренона.

Вывод. Менее 5% дозы эплеренона выводится с мочой и калом в виде неизмененного препарата. После перорального приема разовой дозы радиоактивно меченого препарата приблизительно 32% дозы было выведено из организма с калом и приблизительно 67% выделено с мочой. Период полувыведения эплеренона составляет около 3-6 часов. Воображаемый плазменный клиренс равен примерно 10 л/ч.

Использование в специфических популяциях.

Возраст, пол и роса. Исследование фармакокинетики эплеренона при применении в дозе 100 мг 1 раз в сутки проводилось с участием таких категорий субъектов, как пациенты пожилого возраста (от 65 лет), пациенты мужского пола, пациенты женского пола, пациенты негроидной расы. Значительных отличий в фармакокинетике эплеренона у пациентов в зависимости от пола не было. У субъектов пожилого возраста в равновесном состоянии наблюдалось повышение уровней Cmax (22%) и AUC (45%) по сравнению с младшими пациентами (18–45 лет). У субъектов негроидной расы в равновесном состоянии Cmax

была ниже на 19%, а AUC – на 26% ниже (см. «Способ применения и дозы»).

Дети. С помощью популяционной фармакокинетической модели для концентраций эплеренона в соответствии с 2 исследованиями с участием 51 пациента в возрасте 4–16 лет было установлено, что масса тела пациента оказывает статистически значимое влияние на объем распределения эплеренона, но не на его выведение. Предполагается, что объем распределения эплеренона и пиковая концентрация у детей с большей массой тела будут подобны наблюдаемым у взрослых с подобной массой тела. У пациентов с массой тела 45 кг объем распределения приблизительно на 40% ниже и предполагается, что пиковая концентрация будет выше, чем обычно наблюдается у взрослых. Детям применяли начальную дозу эплеренона 25 мг 1 раз в сутки; после 2 нед доза была увеличена до 25 мг 2 раза в сутки, а в случае клинической необходимости – до 50 мг 2 раза в сутки. При применении таких доз высокие концентрации эплеренона у детей не были значительно выше по сравнению с наблюдавшимися у взрослых при применении начальной дозы 50 мг 1 раз в сутки.

Почечная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона оценивали у пациентов с различными степенями нарушения функции почек и у пациентов, находившихся на гемодиализе. У пациентов с тяжелой формой почечной недостаточности AUC и Cmax

в равновесном состоянии были повышены на 38% и 24% по сравнению с контрольной группой. У пациентов, находившихся на гемодиализе, эти показатели были снижены на 26% и 3% по сравнению с контрольной группой пациентов. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина не выявлено. Эплеренон не удаляется с помощью гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг исследовали у пациентов с умеренными поражениями печени (класс В по классификации Чайлда – Пью) и сравнивали результаты с результатами, полученными у пациентов без нарушения функции печени. Cmax

и AUC эплеренона в равновесном состоянии были повышены на 3,6% и 42% соответственно (см. «Способ применения и дозы»). Поскольку исследования применения эплеренона для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функций печени не проводились, назначение эплеренона таким пациентам противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Сердечная недостаточность. У пациентов с сердечной недостаточностью (классы II–IV по классификации NYHA) проводились исследования фармакокинетики эплеренона, применявшегося в дозе 50 мг. Значения Cmax и AUC в равновесном состоянии у пациентов с сердечной недостаточностью были на 38% и 30% соответственно выше, чем у здоровых добровольцев соответствующего возраста, пола и соответствующей массы тела. Согласно этим результатам популяционный анализ фармакокинетики эплеренона, проведенный в подгруппе пациентов по исследованию EPHESUS, свидетельствует, что клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью не отличается от клиренса этого препарата у здоровых добровольцев пожилого возраста.

Клинические свойства.

Показания.

- Дополнение к стандартному лечению с применением β-блокаторов с целью снижения риска заболеваемости и летальности, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у стабильных пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤ 40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности. перенесенного инфаркта миокарда

- Дополнение к стандартной оптимальной терапии с целью снижения риска заболеваемости и летальности, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью II класса (хронической) по классификации NYHA и дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».

- уровень калия в сыворотке крови > 5 ммоль/л на момент начала лечения.

- почечная недостаточность тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м2).

- Печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда – Пью).

- Одновременное применение калийсберегающих диуретиков или мощных ингибиторов CYP 3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и другие виды взаимодействий).

- одновременное применение эплеренона в тройной комбинации вместе с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия.

Калийсберегающие мочегонные препараты и калиесодержащие добавки.

Эплеренон не следует назначать пациентам, получающим другие калийсберегающие мочегонные препараты и калийсодержащие добавки из-за повышенного риска развития гиперкалиемии (см. раздел «Противопоказания»). Под влиянием калийсберегающих мочегонных препаратов может усиливаться действие гипотензивных препаратов и других мочегонных средств.

Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина.

При применении эплеренона в сочетании с ингибитором АПФ и/или блокатором рецепторов ангиотензина риск гиперкалиемии может увеличиваться. Рекомендуется осуществлять тщательный контроль уровня калия в сыворотке крови и показателям функции почек, особенно у пациентов с риском нарушения почечных функций, например у пациентов пожилого возраста. Эплеренон не следует применять одновременно в тройной комбинации с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Литий.

Исследований взаимодействия эплеренона с литием не проводили. Вместе с тем, у пациентов, получавших литий одновременно с ингибиторами АПФ и мочегонными препаратами, были описаны случаи токсического действия лития (см. раздел «Особенности применения»). Следует избегать одновременного применения эплеренона и препаратов лития. Если нет возможности избежать этой комбинации, необходимо контролировать уровень лития в плазме крови (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин, такролимус.

Циклоспорин и такролимус могут повлечь нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса. В случае необходимости назначения циклоспорина и такролимуса в ходе лечения эплереноном рекомендуется тщательно контролировать уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). За счет непосредственного влияния на клубочковую фильтрацию лечение НПВП может привести к ОПН, особенно у пациентов, входящих в группу высокого риска (пожилой возраст и/или обезвоживание). Пациентам, получающим эплеренон и НПВП, до начала лечения следует обеспечить адекватный водный режим и контролировать их функцию почек.

Триметоприм. Одновременное назначение триметоприма и эплеренона повышает риск развития гиперкалиемии. Следует контролировать уровень калия в сыворотке крови и функции почек, особенно у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функций почек.

α1-блокаторы (например празозин, альфузозин). При комбинировании α1-адренорецепторов и эплеренона существует возможность усиления гипотензивного действия и/или развития ортостатической гипотензии. В ходе одновременного применения α1-блокаторов следует контролировать клиническое состояние пациентов в отношении ортостатической гипотензии.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостины, баклофен. Одновременное применение этих лекарственных средств и эплеренона может усиливать гипотензивное действие и повышать риск развития ортостатической гипотензии.

Глюкокортикоиды, тетракозактиды. При одновременном назначении этих лекарственных средств и еплеренона существует возможность ослабления гипотензивного действия вследствие задержки жидкости и натрия.

Фармакокинетические взаимодействия.

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что эплеренон не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором Р-гликопротеина.

Дигоксин. Уровень системной экспозиции (AUC) дигоксина при одновременном применении с эплереноном возрастает на 16% (90% ДИ 4–30%). Следует с осторожностью назначать дигоксин в дозах, приближенных к верхнему пределу терапевтического диапазона.

Варфарин. Клинически важных фармакокинетических взаимодействий с варфарином описано не было. Следует с осторожностью назначать варфарин в дозах, приближенных к верхней границе терапевтического диапазона.

Субстраты CYP3A4. Результаты фармакокинетических исследований с образцами-субстратами CYP3A4 (то есть мидазоламом и цизапридом) не выявили признаков выраженных фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении этих средств и эплеренона.

Ингибиторы CYP3A4.

- мощные ингибиторы CYP3A4.

При одновременном применении эплеренона и средств, подавляющих активность фермента CYP3A4, возможно развитие выраженных фармакокинетических взаимодействий. Под влиянием мощного ингибитора CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки) AUC эплеренона увеличивалась на 441% (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение эплеренона и мощных ингибиторов CYP3A4 (кетоконазола, итраконазола, ритонавира, нелфинавира, кларитромицина, телитромицина и нефазодона) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

- Слабые и умеренные ингибиторы CYP3A4.

Применение одновременно с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом или флуконазолом приводило к выраженным фармакокинетическим взаимодействиям с повышением уровней AUC на 98–187%. Поэтому при одновременном применении эплеренона и слабых или умеренных ингибиторов CYP3A4 доза эплеренона не должна превышать 25 мг/сут (см. «Способ применения и дозы»).

Индукторы CYP3A4.

Одновременное применение эплеренона и зверобоя (мощный индуктор CYP3A4) приводило к снижению AUC эплеренона на 30%. Применение более мощных индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин) может приводить к более выраженному снижению AUC эплеренона. Из-за риска снижения эффективности эплеренона не рекомендуется применять одновременно с этим препаратом мощные индукторы CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой) (см. раздел «Особенности применения»).

Антациды. Учитывая результаты клинического фармакокинетического исследования, при одновременном применении эплеренона и антацидных препаратов не ожидается выраженных взаимодействий.

Особенности применения.

Гиперкалиемия.

В ходе лечения эплереноном в соответствии с его механизмом действия возможно развитие гиперкалиемии. У всех пациентов в начале лечения и при изменении дозы препарата следует контролировать уровни калия в сыворотке крови. В дальнейшем рекомендуется проводить периодический контроль, особенно у пациентов, входящих в группу риска возникновения гиперкалиемии (таких как пациенты пожилого возраста, пациенты с почечной недостаточностью (см. способ применения и дозы) и диабетом). После начала лечения эплереноном не рекомендуется использовать калиесодержащие добавки из-за повышенного риска развития гиперкалиемии. Было продемонстрировано, что снижение дозы эплеренона приводит к снижению концентрации калия в сыворотке крови. В ходе одного исследования было продемонстрировано, что дополнительное назначение гидрохлоротиазида в ходе лечения эплереноном компенсировало повышение концентрации калия в сыворотке крови.

При применении эплеренона в сочетании с ингибитором АПФ и/или блокатором рецепторов ангиотензина риск гиперкалиемии может увеличиваться. Эплеренон не следует применять одновременно в тройной комбинации с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек (в том числе диабетической микроальбуминурией) следует регулярно контролировать уровень калия. Снижение функции почек сопровождается повышением риска гиперкалиемии. Хотя результаты исследования EPHESUS, проведенного с участием пациентов с диабетом 2 типа и микроальбуминурией, ограничены, в этой малой группе пациентов наблюдалась повышенная частота возникновения гиперкалиемии. Поэтому лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью. Эплеренон не удаляется с помощью гемодиализа.

Нарушение функции печени.

У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлда – Пью) повышение уровня калия сыворотки крови более 5,5 ммоль/л не происходило. Такие пациенты нуждаются в контроле уровней электролитов. Применение эплеренона для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек не изучалось, поэтому эплеренон противопоказан применению таких пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Индукторы CYP3A4.

Одновременное применение эплеренона и мощных индукторов CYP3A4 не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение лития, циклоспорина, такролимуса

следует избегать при лечении эплереноном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

фертильность. Информации о влиянии на фертильность человека нет.

В состав препарата входит моногидрат лактозы (1 таблетка по 25 мг – 39,51 мг, 1 таблетка по 50 мг – 79,02 мг), поэтому его не следует назначать пациентам с редкими наследственными расстройствами, в частности непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы Лаппа или синдромом нарушения всасывания глюкозы и галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Адекватных данных по применению эплеренона беременным женщинам нет. Сведения, полученные в ходе исследований на животных, не указывают на непосредственное или опосредованное неблагоприятное влияние на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды и послеродовое развитие. Назначать эплеренон беременным женщинам следует с осторожностью.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли эплеренон в грудное молоко человека после перорального применения. В то же время данные доклинических исследований свидетельствуют о наличии эплеренона и/или его метаболитов в молоке крыс и о нормальном развитии потомства, что испытало влияние эплеренона таким образом. Поскольку потенциал возникновения побочных эффектов у грудных детей не исследован, следует решить: прекращать кормление грудью или прекращать применение препарата, учитывая важность препарата для матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния эплеренона на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводились. Эплеренон не вызывает сонливости или нарушения когнитивных функций, но в ходе управления автотранспортом или другими механизмами следует учитывать возможность развития головокружения в связи с лечением препаратом.

Способ применения и дозы

Взрослые.

Для индивидуального подбора дозировки лекарственное средство выпускается в дозах 25 и 50 мг. Максимальная суточная доза составляет 50 мг в сутки.

Эплеренон можно применять как с пищей, так и независимо от еды (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда. Рекомендуемая поддерживающая доза еплеренона составляет 50 мг 1 раз в сутки. Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и постепенно повышать до целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки. Желательно добиться этого уровня дозы за 4 недели, учитывая уровень калия в сыворотке крови (см. таблицу ниже).

Лечение эплереноном обычно начинают через 3–14 дней после острого инфаркта миокарда.

Пациенты с сердечной недостаточностью класса II (хронической) по классификации NYHA.

Лечение пациентов с хронической сердечной недостаточностью класса II по классификации NYHA следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и постепенно повышать до целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки. Желательно достичь этого уровня дозы за 4 недели, учитывая уровень калия в сыворотке крови (см. таблицу ниже и раздел «Особенности применения»).

Пациентам, у которых уровень калия в сыворотке крови превышает 5 ммоль/л, не следует приступать к лечению эплереноном (см. раздел «Противопоказания»).

Уровень калия в сыворотке крови следует определять до начала лечения эплереноном, в течение первой недели лечения и через месяц после начала лечения или коррекции дозы. При необходимости следует в дальнейшем периодически определять уровень калия в сыворотке крови на протяжении лечения.

После начала лечения дозу следует корректировать с учетом концентрации калия в сыворотке крови, как указано в таблице ниже.

Коррекция дозы после начала лечения

После временной отмены эплеренона из-за повышения уровня калия до 6 ммоль/л восстановление лечения возможно в дозе 25 мг 1 раз в 2 дня после снижения концентрации калия ниже уровня 5 ммоль/л.

Пациенты пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста нет необходимости в коррекции начальной дозы препарата. В связи с возрастным понижением интенсивности функции почек риск развития гиперкалиемии у пациентов пожилого возраста повышается. Риск может дополнительно увеличиваться при наличии сопутствующего заболевания, сопровождающегося повышением системной экспозиции препарата, в частности нарушения функций печени легкой и умеренной степени тяжести. Рекомендуется проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек. Пациенты с легким нарушением функции почек не нуждаются в коррекции начальной дозы. Рекомендуется проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови и корректировать дозу в соответствии с таблицей выше.

Пациентам с нарушением функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) следует начинать лечение с дозы 25 мг 1 раз в 2 дня и корректировать дозу в зависимости от концентрации калия (см. таблицу выше). Рекомендуется проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Опыт применения препарата пациентам с клиренсом креатинина <50 мл/мин и сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда отсутствует. Для лечения таких пациентов следует применять эплеренон с осторожностью. Применение доз, превышающих 25 мг/сут, пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин не исследовали.

Эплеренон противопоказан пациентам с тяжелыми поражениями почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. «Противопоказания»). Эплеренон не удаляется из организма посредством диализа.

Нарушение функций печени.

Пациенты с легким или умеренным нарушением функции печени не нуждаются в коррекции начальной дозы. Из-за повышения уровня системной экспозиции эплеренона этой категории пациентов и особенно пациентам пожилого возраста рекомендуется проводить частый и регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови (см. «Особенности применения»).

Комбинированное применение.

При одновременном применении со слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, амиодароном, дилтиаземом и верапамилом) можно начинать лечение эплереноном с начальной дозы 25 мг 1 раз в сутки. Доза не должна превышать 25 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети. Безопасность и эффективность применения Эплеренона детям не установлена. Имеющаяся в настоящее время информация приведена в разделе «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика».

Передозировка.

Сообщений о побочных реакциях, связанных с передозировкой эплеренона у людей, получено не было. Ожидается, что наиболее вероятными проявлениями передозировки у человека будут артериальная гипотензия или гиперкалиемия. Эплеренон невозможно вывести из организма с помощью гемодиализа. Было продемонстрировано, что эплеренон эффективно связывается с активированным углем. В случае развития артериальной гипотензии следует начинать поддерживающее лечение. При развитии гиперкалиемии следует начинать лечение согласно стандартам.

Побочные реакции.

В ходе двух исследований (EPHESUS и EMPHASIS-HF) было продемонстрировано, что общая частота развития побочных реакций при применении эплеренона и плацебо была одинаковой.

Ниже приведены побочные реакции, которые, возможно, связаны с применением эплеренона и возникающие в ходе лечения чаще, чем в ходе применения плацебо, или серьезные побочные реакции, возникающие в ходе лечения чаще, чем в ходе применения плацебо, или те, что были описаны в ходе постмаркетингового наблюдения.

Побочные реакции классифицированы по системам органов и по абсолютной частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1 /10000 - < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно установить, основываясь на имеющейся информации).

Инфекции и инвазии.

Нечасто: пиелонефрит, инфекции, фарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Нечасто: эозинофилия.

Со стороны эндокринной системы.

Нечасто: гипотиреоз.

Со стороны метаболизма и пищеварения.

Часто:

гиперкалиемия (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»), гиперхолестеринемия.

Нечасто: гипонатриемия, обезвоживание, гипертриглицеридемия.

Со стороны психики.

Часто: бессонница.

Со стороны нервной системы.

Часто: синкопе, головокружение, головные боли.

Нечасто: гипестезия.

Со стороны сердца.

Часто: левожелудочковая недостаточность, фибрилляция предсердий.

Нечасто: тахикардия.

Со стороны сосудов.

Часто гипотензия.

Не часто: тромбоз артерий конечностей, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: диарея, тошнота, запор, рвота.

Нечасто: вздутие живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Часто: сыпь, зуд.

Нечасто ангионевротический отек, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей.

Часто: мышечные спазмы, боли в спине.

Нечасто: боли в костно-мышечной системе.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Часто:

нарушение функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Нечасто: холецистит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Нечасто: гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата.

Часто: астения.

Нечасто: недомогание.

Лабораторное исследование.

Часто повышение мочевины крови, повышение уровня креатинина.

Нечасто: понижение количества рецепторов эпидермального фактора роста, повышение уровня глюкозы крови.

В ходе исследования EPHESUS в группе пациентов старше 75 лет было зарегистрировано большее количество случаев инсульта. В то же время, статистически достоверная разница в частоте инсультов между группами эплеренона (30) и плацебо (22) обнаружена не была. В исследовании EMPHASIS-HF количество инсультов у пациентов в возрасте ≥ 75 лет составило 9 в группе лечения эплереноном и 8 в группе плацебо.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения пользы и риска применения лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с местными требованиями.

Срок годности.

Условия хранения.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 1 или 2 или 3 или 5 или 9 блистеров в картонной коробке.

По 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Фармацевтический завод "Польфарма" С. А., Польша /

Pharmaceutical Works "Polpharma" SA, Польша.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Ул. Пельплиньска 19, 83-200 Старогард Гданьски, Польша/

19, Пеллинская Str., 83-200 Старогард Гданьски, Польша.