Инструкция Энварсус таблетки пролонгированного действия 0.75 мг №30

действующее вещество: такролимус (в виде моногидрата);

1 таблетка содержит 0,75 мг, 1 мг или 4 мг такролимуса (в виде моногидрата);

вспомогательные вещества: гипромеллоза; лактоза, моногидрат; макрогол 6000; полоксамер 188; магния стеарат; кислота винная (Е 334); бутилгидрокситолуол (Е 321); диметикон 350.

Таблетки пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 0,75 мг:

овальные, от белого до почти белого цвета таблетки без оболочки, с гравировкой «0.75» на одной стороне и «TCS» на другой стороне.

таблетки 1 мг:

овальные, от белого до почти белого цвета таблетки без оболочки, с гравировкой «1» на одной стороне и «TCS » на другой стороне.

таблетки 4 мг:

овальные, от белого до почти белого цвета таблетки без оболочки, с гравировкой «4» на одной стороне и «TCS» на другой стороне.

Иммуносупрессанты, ингибиторы кальциневрина.

Код АТХ: L04A D02.

Фармакодинамика.

На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12), который отвечает за внутриклеточное накопление соединения. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретной серии лимфокинных генов.

Такролимус – высокоактивное иммуносупрессивное средство, активность которого была доказана в экспериментах in vitro и in vivo. В частности, такролимус четко уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, играющих ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин -2, -3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Установлено, что в организме человека такролимус быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Доступный такролимус, как правило, быстро всасывается. Энварсус является лекарственной формой пролонгированного действия такролимуса, обеспечивающей длительную абсорбцию такролимуса в желудочно-кишечном тракте со средним временем достижения максимальной концентрации (Сmax) примерно 2 часа. Абсорбция такролимуса вариабельна, а средняя биодоступность такролимуса при пероральном применении составляет 20–25 % (вариабельность абсорбции у взрослых пациентов составляет 6–43 %). Биодоступность, а также скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются. Характер желчевыделения не влияет на абсорбцию препарата. После достижения равновесной концентрации такролимуса при приеме отмечается высокая корреляция между площадью под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и минимальным (C0) уровнем такролимуса в крови. Поэтому мониторинг минимальных (С0) концентраций такролимуса в крови дает возможность выявить системную экспозицию препарата.

Результаты анализов in vitro не выявили риска ослабления дозы in vivo в связи с приемом алкоголя.

Распределение и элиминация

Распределение такролимуса в организме человека после внутривенного введения имеет двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций в цельной крови и плазме крови составляет 20:1. Значительная часть такролимуса плазмы (> 98,8 %) находится в связанном с белками плазмы крови (сывороточный альбумин, α-1-кислый гликопротеин) состоянии.

Такролимус широко распределяется в организме. Стационарный объем распределения с учетом концентраций в плазме крови составляет примерно 1300 л (у здоровых добровольцев), а по показателям на цельной крови ­­­– в среднем 47,6 л.

Такролимус – вещество с низким клиренсом. У здоровых добровольцев средний общий клиренс, рассчитанный по концентрации в неразбавленной крови, составил 2,25 л/ч. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца клиренс составлял 4,1 л/ч, 6,7 л/ ч и 3,9 л/ч, соответственно. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.

Период полувыведения такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых добровольцев средний период полувыведения в цельной крови составляет почти 30 часов.

Метаболизм и биотрансформация

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом с помощью цитохрома P450-3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Установлено несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты обладают лишь слабой или нулевой иммуносупрессивной активностью. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов так ролимуса в низких концентрациях. Следовательно, фармакологическая активность такролимуса почти не зависит от метаболитов.

Выведение

После внутривенного введения и перорального приема 14C-меченного такролимуса основная часть радиоактивности обнаруживалась в фекалиях. Примерно 2 % радиоактивности регистрировалось в моче. В моче и фекалиях примерно 1 % такролимуса определялся в неизмененном состоянии. Таким образом, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался; основным путем выведения была желчь.

Предупреждение отторжения аллотрансплантата почек или печени у взрослых реципиентов.

Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к лечению другими иммуносупрессивными лекарственными средствами, у взрослых пациентов.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Гиперчувствительность к другим макролидам.

Метаболические взаимодействия

Системно доступный такролимус метаболизируется в печени CYP3A4. Существуют также доказательства желудочно -кишечного метаболизма CYP3A4 в стенке кишечника. Одновременный прием препаратов с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может соответственно повышать или уменьшать концентрацию такролимуса в крови. Аналогично, прекращение приема таких препаратов или растительных средств может повлиять на скорость метаболизма такролимуса и, таким образом, на уровень такролимуса в крови.

Фармакокинетические исследования показали, что повышение уровня такролимуса в крови при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 является главным образом результатом повышения биодоступности такролимуса при пероральном приеме вследствие угнетения метаболизма желудочно-кишечного тракта. Влияние на печеночный клиренс менее выражено.

Строго рекомендуется внимательно следить за уровнем такролимуса в крови, а также за удлинением интервала QT (ЭКГ), контролировать функцию почек и другие побочные реакции при одновременном применении веществ, которые потенциально могут изменять метаболизм CYP3A4 или иным образом влиять на уровень такролимуса в крови, и, в случае необходимости, прекратить прием или изменить дозу такролимуса для поддержания эквивалентной экспозиции такролимуса (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Аналогично, следует тщательно наблюдать за пациентами при одновременном применении такролимуса с несколькими веществами, которые влияют на CYP3A4, поскольку влияние на экспозицию такролимуса может быть усилено или нейтрализовано.

Лекарственные средства, которые влияют на такролимус, приведены ниже. Примеры взаимодействий лекарственных средств не являются исчерпывающими или полными, поэтому следует ознакомиться с инструкцией каждого препарата, который назначается одновременно с такролимусом, чтобы получить информацию о путях метаболизма, путях взаимодействия, потенциальных рисках и конкретных действиях при одновременном применении.

Лекарственные средства, влияющие на такролимус

Грейпфрут или грейпфрутовый сок: могут повышать минимальную концентрацию такролимуса в крови и риск серьезных побочных реакций (например, нейротоксичности, удлинения интервала QT) (см. раздел «Особенности применения»). Рекомендуется избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока.

Циклоспорин: может повышать минимальную концентрацию такролимуса в крови. Кроме того, могут возникать синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса (см. раздел «Особенности применения»).

Препараты с известным нефротоксическим или нейротоксическим действием (аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, комбинация сульфаметоксазол/триметоприм, НПВС, ганцикловир, ацикловир, амфотерицин В, ибупрофен, цидофовир, фоскарнет): могут усиливать нефротоксическое или нейротоксическое действие, поэтому следует избегать одновременного применения с такролимусом. Если это невозможно, следует контролировать функцию почек, мониторить пациента на предмет других побочных эффектов и, при необходимости, корректировать дозу такролимуса.

Сильные ингибиторы CYP3A4 (противогрибковые средства (например, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (например, телитромицин, тролеандомицин, кларитромицин, джозамицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир, нелфинавир, саквинавир), ингибиторы протеазы вируса гепатита С (например, телапревир, боцепревир и комбинация омбитасвира и паритапревира с ритонавиром, при применении с дасабувиром или без него), нефазодон, фармакокинетический усилитель кобицистат и ингибиторы киназы иделалисиб, церитиниб). Сильные взаимодействия также наблюдались с макролидным антибиотиком эритромицином: могут увеличивать минимальную концентрацию такролимуса в крови и повышать риск серьезных побочных реакций (например, нефротоксичность, нейротоксичность, удлинение интервала QT), что требует тщательного контроля (см. раздел «Особенности применения»).

Быстрое и резкое повышение уровня такролимуса может наблюдаться уже в течение 1–3 дней после одновременного применения, несмотря на немедленное снижение дозы такролимуса. Общая экспозиция такролимуса может увеличиться в 5 раз. При одновременном применении с ритонавиром экспозиция такролимуса может увеличиваться в 50 раз. Почти всем пациентам может потребоваться снижение дозы, а также временное прекращение приема такролимуса. Влияние на концентрацию такролимуса в крови может сохраняться в течение нескольких дней после завершения одновременного применения, поэтому этого рекомендуется избегать. Если это невозможно, следует рассмотреть возможность отказа от дозы такролимуса в день начала применения сильного ингибитора CYP3A4 и повторно начать прием такролимуса на следующий день в уменьшенной дозе в зависимости от его концентрации в крови. Изменения дозы и/ или частоты применения такролимуса следует подбирать индивидуально и корректировать по мере необходимости на основе минимальных концентраций такролимуса, которые следует оценивать в начале лечения, часто контролировать в течение первых нескольких дней и повторно оценивать в течение и после завершения приема ингибитора CYP3A4. После этого следует руководствоваться концентрацией такролимуса в крови для подбора соответствующей дозы и частоты приема такролимуса. Необходимо тщательно контролировать функцию почек, показатели ЭКГ на предмет удлинения интервала QT и возникновения других побочных эффектов.

Умеренные или слабые ингибиторы CYP3A4 (противогрибковые средства (например, флуконазол, изавуконазол, клотримазол, миконазол), макролидные антибиотики (например, азитромицин), блокаторы кальциевых каналов (например, нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил), амиодарон, даназол, этинилэстрадиол, лансопразол, омепразол, препараты против вируса гепатита С (элбасвир/гразопревир и глекапревир/пибрентасвир), летермовир против цитомегаловирусной инфекции, а также ингибиторы тирозинкиназы нилотиниб, кризотиниб и иматиниб, и (китайские) травяные препараты лимонника, содержащие экстракты Schisandra sphenanthera): могут увеличивать концентрацию такролимуса в крови и повышать риск серьезных побочных реакций (например, нейротоксичность, удлинение интервала QT) (см. раздел «Особенности применения»). Может наблюдаться быстрое повышение уровня такролимуса, поэтому рекомендуется частый контроль минимальных концентраций такролимуса в крови, начиная с первых нескольких дней одновременного применения. В случае необходимости необходимо снизить дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует тщательно контролировать функцию почек, показатели ЭКГ на предмет удлинения интервала QT и возникновения других побочных эффектов.

Следующие вещества, которые в исследованиях in vitro оказывались потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса (бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, мидазолам, нилвадипин, норетистерон, хинидин, тамоксифен): могут повышать концентрацию такролимуса в крови и риск серьезных побочных реакций (например, нейротоксичность, удлинение интервала QT) (см. раздел «Особенности применения»). Необходимо контролировать минимальные концентрации такролимуса в крови и, при необходимости, уменьшать дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует тщательно контролировать функцию почек, показатели ЭКГ на предмет удлинения интервала QT и возникновения других побочных эффектов.

Сильные индукторы CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин, апалутамид, энзалутамид, митотан или зверобой (Hypericum perforatum)): могут снижать минимальную концентрацию такролимуса в крови и повышать риск отторжения трансплантата (см. раздел «Особенности применения»). Максимальное влияние на концентрацию такролимуса в крови может проявиться через 1 –2 недели после одновременного применения, а эффект сохраняться в течение 1–2 недель после завершения лечения, поэтому одновременного применения рекомендуется избегать. Если невозможно избежать, пациентам может потребоваться увеличение дозы такролимуса. Изменения дозы такролимуса следует подбирать индивидуально и корректировать по необходимости на основе минимальных концентраций такролимуса, которые следует оценивать в начале и часто контролировать в течение всего периода лечения (начиная в течение первых нескольких дней) и повторно оценивать в течение и после завершения применения индукторов CYP3A4. После этого дозу такролимуса может потребоваться постепенно корректировать. Необходимо контролировать функцию трансплантата.

Умеренные индукторы CYP3A4 (метамизол, фенобарбитал, изониазид, рифабутин, эфавиренц, этравирин, невирапин) и слабые индукторы CYP3A4 (флуклоксацилин): могут снижать минимальные концентрации такролимуса в крови и повышать риск отторжения трансплантата (см. раздел «Особенности применения») . Следует контролировать минимальные концентрации такролимуса в крови и, если необходимо, увеличивать дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо внимательно следить за функцией трансплантата.

Препараты с известным высоким сродством к белкам плазмы (например, НПВП, пероральные антикоагулянты, пероральные антидиабетические средства): такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови, поэтому следует учитывать возможные взаимодействия с другими действующими веществами с известным высоким сродством к белкам плазмы. Необходимо контролировать минимальные концентрации такролимуса в крови и, при необходимости, корректировать дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Прокинетические средства (метоклопрамид, цизаприд, циметидин и магний-алюминий гидроксид): могут повышать минимальную концентрацию такролимуса в крови и риск серьезных побочных реакций (например, нейротоксичность, удлинение интервала QT): необходимо контролировать минимальные концентрации такролимуса в крови и уменьшать дозу такролимуса, если необходимо (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует тщательно контролировать функцию почек, показатели ЭКГ на предмет удлинения интервала QT и возникновения других побочных эффектов.

Поддерживающие дозы кортикостероидов: могут снижать минимальную концентрацию такролимуса в крови и повышать риск отторжения трансплантата (см. раздел «Особенности применения»). Следует контролировать минимальные концентрации такролимуса в крови, увеличивая дозу такролимуса, при необходимости (см. раздел «Способ применения и дозы»), и внимательно следить за функцией трансплантата.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона: могут влиять на уровень такролимуса в крови (увеличение или снижение) при применении в качестве терапии острого отторжения. Следует контролировать минимальную концентрацию такролимуса в крови и, при необходимости, корректировать дозу такролимуса.

Противовирусная терапия прямого действия (ПТДД): может влиять на фармакокинетику такролимуса путем изменения функции печени во время ПТДД, что связано с клиренсом вируса гепатита. Может наблюдаться снижение уровня такролимуса в крови, однако потенциал ингибирования CYP3A4 некоторых ПТДП может противодействовать этому эффекту или приводить к повышению уровня такролимуса в крови. Следует контролировать минимальные концентрации такролимуса в крови и, при необходимости, корректировать дозу такролимуса для обеспечения непрерывной эффективности и безопасности.

Каннабидиол (ингибитор P-гликопротеина): были сообщения о повышении уровня такролимуса в крови при одновременном применении такролимуса с каннабидиолом. Это может быть связано с угнетением кишечного Р-гликопротеина, что приводит к повышению биодоступности такролимуса. Такролимус и каннабидиол следует с осторожностью назначать одновременно, внимательно отслеживая наличие побочных эффектов, контролировать минимальные концентрации такролимуса в крови и, если необходимо, корректировать дозу такролимуса (см. разделы «Особенности применения » и «Способ применения и дозы»).

Прием высоких доз калия или применение калийсберегающих диуретиков (например, амилорид, триамтерен или спиронолактон): может быть связано с гиперкалиемией или может увеличить проявления уже существующей гиперкалиемии. Следует быть осторожным при одновременном применении такролимуса с другими средствами, которые повышают уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку триметоприм, как известно, действует как калийсберегающий диуретик по типу амилорида, поэтому рекомендуется тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств

Такролимус – известный ингибитор CYP3A4, поэтому одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, которые метаболизируются с участием CYP3A4, может влиять на метаболизм таких лекарственных средств.

Период полувыведения циклоспорина удлиняется при одновременном применении с такролимусом. Кроме того, может наблюдаться синергический эффект/дополнительное нефротоксическое воздействие. По этим причинам комбинированное введение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а врачу следует проявлять осторожность при назначении такролимуса пациентам, ранее получавшим циклоспорин (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Доказано, что такролимус может вызвать повышение уровня фенитоина в крови.

Поскольку такролимус может уменьшить терапевтический диапазон гормональных контрацептивов, что обычно приводит к увеличению гормональной экспозиции, следует проявлять особую осторожность при принятии решения о методах контрацепции.

До сих пор недостаточно информации о взаимодействии между такролимусом и статинами. Клинические данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинов в значительной степени не изменяется при одновременном применении с такролимусом. Исследования на животных показали, что такролимус может потенциально уменьшить клиренс и увеличить период полураспада пентобарбитала и антипирина.

Микофеноловая кислота

Следует соблюдать осторожность при переводе больных, получающих комбинированную терапию с циклоспорином (который влияет на кишечно-печеночную рециркуляцию микофеноловой кислоты), на такролимус, который не имеет такого эффекта, поскольку это может привести к изменениям воздействия микофеноловой кислоты. Препараты, которые влияют на кишечно-печеночный цикл микофеноловой кислоты, могут снизить уровень в плазме крови и эффективность микофеноловой кислоты. При переходе с циклоспорина на такролимус или наоборот может быть целесообразным проведение мониторинга терапевтического эффекта микофеноловой кислоты .

Иммуносупрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, поэтому проведение вакцинации при лечении такролимусом может быть менее эффективным. Следует избегать применения ослабленных живых вакцин (см. раздел «Особенности применения») .

Зафиксированы ошибки при применении лекарственного средства, в том числе при случайной, непреднамеренной или неконтролируемой замене лекарственных форм такролимуса немедленного или пролонгированного высвобождения. Это может привести к возникновению серьезных побочных реакций, в том числе отторжения трансплантата, или других побочных реакций, которые могут быть следствием недостаточного или чрезмерного действия такролимуса. Пациенты должны получать одну лекарственную форму такролимуса с соответствующим ежедневным режимом дозирования; изменения в лекарственных формах или режимах должны происходить только под тщательным наблюдением специалиста по трансплантации (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Такролимус не рекомендуется применять детям в возрасте менее 18 лет из-за ограниченных данных по безопасности и/или эффективности его применения для этой категории пациентов.

У взрослых пациентов отсутствуют клинические данные по применению такролимуса пролонгированного действия при отторжении аллотрансплантата, устойчивого к лечению другими иммуносупрессорами.

До сих пор нет клинических данных по применению такролимуса с целью профилактики отторжения трансплантата при пересадке сердца.

В начальный посттрансплантационный период следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, определение уровня белка в плазме крови. При наличии клинически значимых изменений необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

Вещества с потенциальным взаимодействием

Ингибиторы или индукторы CYP3A4 следует одновременно применять с такролимусом только после консультации со специалистом по трансплантации из-за возможности лекарственных взаимодействий, которые могут привести к серьезным побочным реакциям, включая отторжение или токсичность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами или другие виды взаимодействий»).

Ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение с ингибиторами CYP3A4 может повысить уровень такролимуса в крови, что может привести к серьезным побочным реакциям, включая нефротоксичность, нейротоксичность и удлинение интервала QT. Следует избегать одновременного применения такролимуса с ингибиторами CYP3A4 (например, ритонавир, кобицистат, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин или джозамицин). Если невозможно избежать, следует часто контролировать уровень такролимуса в крови под наблюдением специалиста по трансплантации, начиная в течение первых нескольких дней, для приведения дозировки в соответствие с необходимым уровнем для поддержания аналогичной экспозиции такролимуса.

Следует также тщательно контролировать функцию почек, ЭКГ, включая интервал QT, и клиническое состояние пациента.

Корректировка дозы должна зависеть от индивидуальной ситуации каждого пациента. Может потребоваться немедленное снижение дозы сразу в начале лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Аналогично, прекращение приема ингибиторов CYP3A4 может повлиять на скорость метаболизма такролимуса, что может приводить к субтерапевтическому уровню такролимуса в крови, и поэтому требует тщательного наблюдения и контроля со стороны специалиста по трансплантации.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение с индукторами CYP3A4 может снизить уровень такролимуса в крови, потенциально повышая риск отторжения трансплантата. Рекомендуется избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин, фенитоин, карбамазепин) с такролимусом. Если невозможно избежать, следует часто контролировать уровень такролимуса в крови под наблюдением специалиста по трансплантации, начиная в течение первых нескольких дней, для приведения дозировки в соответствие с необходимым уровнем для поддержания аналогичной экспозиции такролимуса.

Также следует тщательно контролировать функцию трансплантата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)

Аналогично, прекращение приема индукторов CYP3A4 может повлиять на скорость метаболизма такролимуса, что может приводить к супратерапевтическому уровню такролимуса в крови, и поэтому требует тщательного наблюдения и контроля специалиста по трансплантации.

Р-гликопротеин

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении такролимуса с ингибиторами Р-гликопротеина, поскольку возможно повышение уровня такролимуса. Необходимо тщательно контролировать уровень такролимуса в крови и клиническое состояние пациента. Может потребоваться корректировка дозы такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Препараты растительного происхождения

При применении такролимуса следует избегать приема препаратов растительного происхождения, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), из-за риска возникновения взаимодействий, приводящих к снижению уровня такролимуса в крови и его терапевтического эффекта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие взаимодействия

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса и с осторожностью применять такролимус пациентам, ранее получавшим циклоспорин (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Также следует избегать приема препаратов/продуктов, содержащих высокое количество калия, или калийсберегающих диуретиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ).

При одновременном применении такролимуса с лекарственными средствами с известным нефротоксическим или нейротоксическим действием может повышаться риск возникновения нефротоксических и нейротоксических реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вакцинация

Иммуносупрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, поэтому вакцинация может быть менее эффективной при лечении такролимусом. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Нефротоксичность

Такролимус может привести к нарушению функции почек у пациентов после трансплантации. Пациенты с нарушением функции почек должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку может потребоваться уменьшение дозы такролимуса. Риск возникновения может повышаться при одновременном применении такролимуса с лекарственными средствами, вызывающими нефротоксичность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому следует избегать одновременного применения такролимуса с лекарственными средствами, обладающими нефротоксическим действием. Если невозможно избежать одновременного применения, следует тщательно контролировать уровень такролимуса в крови и функцию почек, а в случае возникновения нефротоксичности рассмотреть возможность снижения дозы.

Желудочно-кишечные расстройства

У пациентов, получавших такролимус, сообщалось о желудочно-кишечных перфорациях. Перфорация желудочно-кишечного тракта является медицински важным осложнением, которое может привести к состоянию, угрожающему жизни. При появлении подозрительных симптомов или признаков следует немедленно назначить соответствующее лечение.

При диарее уровень такролимуса в крови может значительно изменяться; при возникновении диареи необходим тщательный мониторинг концентрации такролимуса в крови.

Нарушения со стороны органов зрения

У пациентов, получавших такролимус, зафиксированы нарушения со стороны органов зрения, которые иногда прогрессировали до потери зрения. В отдельных случаях сообщалось о решении вопроса о переходе на альтернативную иммуносупрессивную терапию. Пациентов следует предупредить о необходимости сообщать об изменениях остроты зрения, изменения восприятия цветов, помутнения зрения или появления дефектов поля зрения; в таких случаях рекомендуется немедленное обследование с направлением к офтальмологу, при необходимости.

Сердечные заболевания

Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, отмечались редко у пациентов, принимавших такролимус. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратимой и наблюдалась при концентрациях такролимуса в крови, превышающих максимальные рекомендуемые уровни. К другим факторам, повышающим риск этого побочного действия, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная или печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия или отеки. Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (через 3 месяца и затем через 9–12 месяцев) необходимо проводить эхокардиографический или ЭКГ-контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы такролимуса или замене препарата на другой иммуносупрессант.

Такролимус может удлинять интервал QT и вызывать Torsades de Pointes. Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства пациентам с факторами риска удлинения интервала QT, включая пациентов с индивидуальным или наследственным удлинением интервала QT, пациентов с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушением уровня электролитов. Также следует соблюдать осторожность пациентам с диагностированным или подозреваемым врожденным синдромом удлинения интервала QT или приобретенным удлиненным интервалом QT и пациентам, которые одновременно принимают лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, включая нарушение уровня электролитов или известное повышение уровня электролитов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования

У пациентов, которые лечились такролимусом, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр (EBV) (см. раздел «Побочные реакции» ). При одновременном применении иммуносупрессоров с антилимфоцитарными антителами (такими как базиликсимаб, даклизумаб) повышается риск возникновения ПТЛЗ, ассоциированных с EBV. Также имеются сведения о повышении риска возникновения лимфопролиферативных расстройств у пациентов с отрицательным EBV-VCA (вирусный капсидный антиген). Поэтому перед назначением такролимуса этой группе следует провести серологическое исследование на EBV-VCA. В течение лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг EBV с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная EBV-ПЦР может сохраняться в течение месяцев и сама по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.

Как и для других сильных иммуносупрессивных препаратов, риск возникновения вторичного рака неизвестен (см. раздел «Побочные реакции »).

Как и для других иммуносупрессивных препаратов, в связи с потенциальным риском возникновения злокачественных новообразований кожи необходимо ограничивать воздействие солнечного света и ультрафиолетового излучения, следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты.

Инфекции, включая оппортунистические инфекции

У пациентов, получавших иммуносупрессанты, в том числе такролимус, существует повышенный риск возникновения опортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), особенно таких как нефропатия, вызванная ВК-вирусами, и прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), вызванная JC-вирусами. Пациенты также имеют повышенный риск возникновения вирусных гепатитов (например, реактивация и новое инфицирование гепатитами В и С, а также гепатитом Е, который может перейти в хроническую форму). Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным или летальным последствиям, что следует учитывать врачам при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с ослабленным иммунитетом при нарушении функции почек или появлении неврологических симптомов. Профилактика и лечение должны соответствовать надлежащим клиническим рекомендациям.

Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES)

Как сообщалось, у пациентов, принимавших такролимус, развивается синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES). Если у пациентов, принимающих такролимус, отмечаются симптомы PRES, такие как головная боль, изменения психического состояния, судороги и нарушения зрения, следует проводить соответствующие диагностические процедуры (например МРТ). При диагностировании синдрома PRES необходимо немедленно прекратить системное применение такролимуса, провести адекватный контроль уровня артериального давления и появления судорог. Большинство пациентов полностью выздоравливали после проведения соответствующего лечения.

Случаи истинной эритроцитарной аплазии

У пациентов, принимавших такролимус, зафиксированы случаи истинной эритроцитарной аплазии (ИЭА). У всех пациентов наблюдались факторы риска ИЭА, такие как инфекция парвовируса B19, наличие основного заболевания или одновременный прием лекарственных средств, связанных с ИЭА.

Особые группы пациентов

Существует ограниченный клинический опыт применения препарата пациентам неевропеоидной расы и пациентам с повышенным риском иммунологических нарушений (например при ретрансплантации, наличии панели реактивных антител, PRA).

Пациентам с тяжелым поражением печени может быть необходимо снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, общей недостаточностью лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы, не следует применять данное лекарственное средство.

Беременность

Данные при применении лекарственного средства женщинам показывают, что такролимус проникает через плаценту. Существует риск развития гиперкалиемии у новорожденных (например, частота случаев среди новорожденных - 7,2 %, то есть 8 из 111), которая имеет тенденцию к самостоятельной нормализации. Лечение такролимусом беременных женщин можно допускать только в случаях, когда отсутствует более безопасная альтернатива и когда ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных побочных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (особенно состояние почек).

Результаты неинтервенционного послерегистрационного исследования по безопасности [ЕUРАS37025]

В послерегистрационном исследовании безопасности было проанализировано 2905 беременностей из Международного реестра беременных после трансплантации (TPRI), оценивая результаты у женщин, получавших такролимус

(383 случая, зарегистрированных проспективно, среди которых 247 пациенток после трансплантации почки и 136 пациенток после трансплантации печени), а также у женщин, получавших другие иммуносупрессанты. На основе ограниченных данных (289 беременностей, зарегистрированных проспективно, с воздействием такролимуса в первом триместре), результаты исследования не показали повышенного риска серьезных пороков развития. Среди женщин, получавших такролимус, наблюдалась более высокая частота спонтанных абортов по сравнению с другими иммуносупрессантами. Среди пациенток после трансплантации почки также наблюдалась более высокая частота преэклампсии у женщин, получавших такролимус.

Однако в целом недостаточно доказательств, чтобы сделать вывод о риске этих последствий. Среди пациенток после трансплантации почек и печени, получавших такролимус, 45-55 % родов живых новорожденных были преждевременными, при этом 75-85 % детей имели нормальную массу тела для их гестационного возраста при рождении. Подобные результаты наблюдались и для других иммуносупрессантов, хотя сделать выводы мешала ограниченность доказательной базы.

В исследовании на крысах и кроликах такролимус вызывал проявления эмбриофетальной токсичности при применении в дозах, которые вызывали токсическое воздействие на материнский организм.

Фертильность

У крыс отмечалось негативное влияние такролимуса на мужскую фертильность, снижение количества сперматозоидов и их подвижности.

Период кормления грудью

Данные показывают, что такролимус проникает в грудное молоко. Поскольку исключить неблагоприятное влияние такролимуса на новорожденного невозможно, женщинам, принимающим такролимус, следует прекратить кормление грудью.

Такролимус может вызвать зрительные и неврологические расстройства, особенно в сочетании такролимуса с алкоголем. Исследования влияния такролимуса на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами отсутствуют.

Энварсус – лекарственная форма такролимуса, которая применяется перорально 1 раз в сутки. Терапия такролимусом требует тщательного контроля персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении соответствующее оборудование. Это лекарственное средство могут назначать и вносить изменения в курс проводимой иммуносупрессивной терапии только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии и лечения пациентов с пересаженными органами.

Различные пероральные формы такролимуса не следует заменять без клинического наблюдения.

Случайная, непреднамеренная или неконтролируемая замена пероральных лекарственных форм препарата с различным высвобождением является опасной. Это может привести к отторжению трансплантата или увеличению случаев побочных реакций, в том числе недостаточной или чрезмерной иммуносупрессии, в связи с клинически значимыми различиями в системном воздействии такролимуса. Пациенты должны соблюдать режим применения одной лекарственной формы такролимуса с соответствующим ежедневным графиком дозирования; при этом изменения лекарственной формы или режима применения должны происходить только под тщательным наблюдением специалиста по трансплантации (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). После перевода на любую альтернативную лекарственную форму необходимо контролировать концентрацию такролимуса в крови и проводить коррекцию дозы препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне.

Способ применения

Рекомендуемые начальные дозы, представленные ниже, являются ориентировочными. В начальный послеоперационный период такролимус обычно следует применять одновременно с другими иммуносупрессивными препаратами. Дозу можно изменять в зависимости от выбранной иммуносупрессивной терапии.

Дозировку необходимо устанавливать прежде всего на основе клинической оценки риска отторжения и индивидуальной переносимости лекарственного средства, а также с учетом данных мониторинга уровня такролимуса в крови (см. ниже «Терапевтический мониторинг лекарственного средства»). При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

Поскольку такролимус является веществом с низким клиренсом, корректировка режима дозирования препарата Энварсус может занять несколько дней до достижения равновесной концентрации.

Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо постоянно поддерживать; следовательно, продолжительность терапии ограничена.

Пропущенная доза

Пропущенную дозу необходимо принять как можно скорее в тот же день. Не следует принимать двойную дозу на следующий день.

Профилактика отторжения трансплантата почки

Терапию препаратом Энварсус следует начинать с дозы 0,17 мг/кг/ сутки один раз в сутки утром. Прием препарата следует начинать через 24 часа после оперативного вмешательства.

В послеоперационный период дозы препарата Энварсус, как правило, снижают. Послеоперационные изменения состояния пациента могут изменить фармакокинетику такролимуса и обусловить необходимость дальнейших корректировок дозы.

Профилактика отторжения трансплантата печени

Терапию препаратом Энварсус следует начинать с дозы 0,11–0,13 мг/кг/сутки один раз в сутки утром. Прием препарата следует начинать через 24 часа после оперативного вмешательства.

В послеоперационный период дозы препарата Энварсус, как правило, снижают. Послеоперационные изменения состояния пациента могут изменить фармакокинетику такролимуса и обусловить необходимость дальнейших корректировок дозы.

Конверсия пациентов, принимавших Програф или Адваграф, на Энварсус

Энварсус не является взаимозаменяемым другими имеющимися препаратами, содержащими такролимус (немедленного высвобождения или пролонгированного действия), в одинаковых дозах.

Перевод пациентов после трансплантации аллотрансплантата с препарата Програф (немедленного высвобождения) 2 раза в сутки или Адваграф (1 раз в сутки) на Энварсус один раз в сутки требует изменений в соотношении общей суточной дозы 1:0,7 (мг:мг) , а следовательно, поддерживающая доза препарата Энварсус должна быть на 30 % меньше доз препаратов Програф или Адваграф. Лекарственное средство Энварсус следует применять утром.

У стабильных пациентов, переведенных с препаратов, содержащих такролимус немедленного высвобождения (2 раза в сутки) на Энварсус (1 раз в сутки) в соотношении 1:0,7 (мг:мг) общей суточной дозы, средняя системная экспозиция такролимуса (AUC0-24) была схожа с лекарственной формой такролимуса немедленного высвобождения. Соотношение между минимальными уровнями такролимуса (C24) и системной экспозицией (AUC0-24) при приеме препарата Энварсус были схожи с такролимусом немедленного высвобождения. Исследований на пациентах, переведенных с препарата Адваграф на Энварсус, не проводилось; однако данные, полученные для здоровых добровольцев, показали одинаковую скорость конверсии, что и при конверсии с препарата Програф на Энварсус.

При переходе с препаратов, содержащих такролимус немедленного высвобождения (например Програф, капсулы) или с препарата Адваграф, капсулы пролонгированного действия, на Энварсус, минимальные уровни следует измерять до конверсии и в течение 2 недель после конверсии. Дозу следует корректировать для поддержания одинаковой системной экспозиции после перехода. Следует отметить, что чернокожим пациентам может потребоваться более высокая доза для достижения целевых минимальных уровней.

Переход с циклоспорина на такролимус

Следует соблюдать осторожность при переводе пациентов с базовой терапии циклоспорином на базовую терапию такролимусом (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Не рекомендуется одновременное применение циклоспорина и такролимуса. Терапию Энварсусом необходимо начинать после определения концентрации циклоспорина в крови и анализа клинического состояния пациента. Переход следует отложить при наличии повышенного уровня циклоспорина в крови. На практике терапия такролимусом начинается через 12–24 часа после прекращения применения циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови, поскольку возможно влияние на клиренс циклоспорина в крови.

Лечение отторжения аллотрансплантата

С целью купирования отторжения трансплантата рекомендуются следующие подходы: повышение дозы такролимуса, усиление терапии кортикостероидами, короткие курсы терапии моно-/поликлональными антителами. При возникновении признаков токсичности такролимуса, например тяжелых побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции»), может потребоваться уменьшение дозы такролимуса.

Лечение отторжения аллотрансплантата почки или печени

Для перехода с других иммуносупрессивных средств на такролимус 1 раз в сутки, лечение следует начинать с начальных пероральных доз, рекомендуемых для профилактики отторжения трансплантата при трансплантации почки или печени соответственно.

Терапевтический мониторинг лекарственного средства

Выбор дозы должен основываться на результатах клинической оценки риска отторжения и переносимости препарата каждым индивидуальным пациентом с помощью мониторинга уровней такролимуса в неразбавленной крови.

Для выбора оптимальной дозы следует использовать несколько методов определения концентрации такролимуса в цельной крови. Сравнение результатов мониторинга, опубликованных в литературе, с результатами мониторинга в отдельной клинике необходимо осуществлять с учетом применяемого метода определения концентрации такролимуса в крови. В современной клинической практике уровни такролимуса в крови контролируются преимущественно с помощью методов иммуноанализа. Корреляция между минимальным уровнем концентрации (С24) и системной экспозицией (AUC0-24) такролимуса в крови не отличается между лекарственными формами с немедленным и пролонгированным высвобождением.

В посттрансплантационный период следует контролировать минимальный уровень такролимуса в крови. Минимальный уровень такролимуса в крови нужно определять примерно через 24 часа после начала приема дозы препарата перед приемом следующей дозы. В первые две недели после трансплантации рекомендуется более частый контроль минимального уровня такролимуса,

а затем, в период поддерживающей терапии, – периодический мониторинг. Терапевтический минимальный уровень такролимуса в крови следует особенно тщательно контролировать после перехода с препаратов с немедленным высвобождением на препараты пролонгированного высвобождения, изменения дозы, изменения иммуносупрессивного режима или после совместного применения с лекарственными средствами, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в неразбавленной крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») . Частота мониторинга уровня лекарственного средства определяется клинической необходимостью. Поскольку такролимус является веществом с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций такролимуса в крови после коррекции дозы препарата Энварсус может потребоваться несколько дней.

Согласно данным клинических исследований, в большинстве случаев лечение пациентов является успешным при минимальных уровнях такролимуса в крови ниже 20 нг/мл. При интерпретации данных о концентрации препарата в неразбавленной крови необходимо учитывать клиническое состояние пациента. В клинической практике в течение раннего периода после трансплантации минимальные уровни препарата в неразбавленной крови обычно колебались в пределах 5–20 нг/мл у пациентов после трансплантации почки и 5–15 нг/мл во время последующей поддерживающей терапии.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (> 65 лет)

На данный момент нет доказательств того, что пациентам пожилого возраста требуется корректировка дозы.

Печеночная недостаточность

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться снижение дозы для поддержания минимального уровня такролимуса в крови в пределах рекомендуемого терапевтического диапазона.

Почечная недостаточность

Поскольку функция почек не влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимость в коррекции дозы отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса, рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг функции почек (включая концентрацию креатинина в сыворотке крови, расчет клиренса креатинина и мониторинг диуреза).

Раса

Пациентам негроидной расы для достижения аналогичных минимальных концентраций такролимуса в плазме крови могут потребоваться более высокие дозы такролимуса по сравнению с европеоидной расой. В рамках клинических исследований пациентов переводили с приема препарата Програф, два раза в сутки, на Энварсус, в соотношении 1:0,85 (мг:мг).

Пол

Отсутствуют доказательства того, что пациентам мужского и женского пола необходимы разные дозы препарата для достижения аналогичных минимальных концентраций в плазме крови.

Метод применения

Энварсус является лекарственной формой такролимуса для перорального применения 1 раз в сутки. Суточную дозу препарата Энварсус для перорального применения следует принимать 1 раз в сутки.

Пациентов необходимо предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя, который не предназначен для применения. Таблетки следует принимать целиком, запивая жидкостью (желательно водой), сразу после извлечения из блистера. Лекарственное средство Энварсус следует принимать натощак для достижения максимальной абсорбции

Пациентов следует предупредить не глотать водопоглотитель.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Энварсус детям до сих пор не установлена. Доступны ограниченные данные, но на их основе не могут быть сделаны никакие рекомендации по дозировке.

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок у пациентов, принимавших такролимус. Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту, рвоту, инфекции, крапивницу, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы.

До сих пор не существует специфических антидотов к такролимусу. В случае передозировки необходимо принять стандартные поддерживающие меры и проводить симптоматическое лечение.

Учитывая высокую молекулярную массу такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы крови, диализ неэффективен. У отдельных пациентов с очень высокой концентрацией препарата в плазме крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация для уменьшения токсических концентраций. В случае пероральной передозировки могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например активированного угля), если эти меры начать сразу после приема препарата.

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных средств, которые одновременно применяют после трансплантации, профиль побочных реакций иммуносупрессантов точно установить сложно.

Наиболее частыми побочными реакциями на такролимус (отмечались у > 10 % пациентов) являются тремор, почечная недостаточность, гипергликемические состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия, инфекции, артериальная гипертензия и бессонница.

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). В рамках каждой частотной группы побочные реакции указаны в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазии

На фоне терапии такролимусом, как и другими сильнодействующими иммуносупрессантами, у пациентов часто существует повышенный риск развития инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Течение уже существующих инфекций может ухудшиться. Могут возникать проявления как местных, так и генерализованных инфекций.

У пациентов, получающих иммуносупрессанты, в том числе такролимус, сообщалось о цитомегаловирусной инфекции, о нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы)

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, существует повышенный риск развития злокачественных новообразований. При применении такролимуса сообщалось как о доброкачественных, так и о злокачественных новообразованиях, включая лимфопролиферативные заболевания, ассоциированные с вирусом Эпштейна-Барр, и злокачественные новообразования кожи.

Со стороны иммунной системы

У пациентов, принимавших такролимус, отмечались аллергические и анафилактоидные реакции (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, отклонения в показателях эритроцитов, лейкоцитоз.

Нечасто: коагулопатия, панцитопения, нейтропения, изменения показателей коагуляции и кровотечения.

Редко: тромбоцитарная тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия, тромботическая микроангиопатия.

Частота неизвестна: истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, фебрильная нейропатия.

Со стороны эндокринной системы

Редко: гирсутизм.

Со стороны метаболизма и питания

Очень часто: сахарный диабет, гипергликемические состояния, гиперкалиемия.

Часто: метаболический ацидоз, другие нарушения электролитного баланса, гипонатриемия, задержка жидкости, гиперурикемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипокальциемия, снижение аппетита, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гипофосфатемия.

Нечасто: обезвоживание, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперфосфатемия.

Со стороны психики

Очень часто: бессонница.

Часто: спутанность сознания и дезориентация, депрессия, симптомы тревожности, галлюцинации, психические расстройства, подавленное настроение, расстройства и нарушения настроения, ночные кошмары.

Нечасто: психотическое расстройство.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль, тремор.

Часто: расстройства нервной системы, судороги, нарушение сознания, периферическая нейропатия, головокружение, парестезия и дизестезия, нарушение почерка.

Нечасто: энцефалопатия, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, кома, нарушения речи и артикуляции, параличи и парезы, амнезия.

Редко: артериальная гипертензия.

Очень редко: миастения.

Частота неизвестна: синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES).

Со стороны органов зрения

Часто: расстройства со стороны глаз, затуманивание зрения, светобоязнь.

Нечасто: катаракта.

Редко: слепота.

Частота неизвестна: оптическая нейропатия.

Со стороны органов слуха и равновесия

Часто: шум в ушах.

Нечасто: снижение слуха.

Редко: нейросенсорная глухота.

Очень редко: нарушение слуха.

Со стороны сердечной системы

Часто: ишемические коронарные расстройства, тахикардия.

Нечасто: сердечная недостаточность, желудочковая аритмия и остановка сердца, суправентрикулярная аритмия, кардиомиопатия, гипертрофия желудочков, учащенное сердцебиение.

Редко: перикардит.

Очень редко: аритмия типа Torsades de Pointes.

Со стороны сосудистой системы

Очень часто: артериальная гипертензия.

Часто: тромбоэмболические и ишемические осложнения, сосудистые гипотензивные расстройства, кровотечения, периферические сосудистые расстройства.

Нечасто: венозный тромбоз глубоких вен конечностей, шок, инфаркт.

Со стороны дыхательной системы, торакальные нарушения и нарушения средостения

Часто: легочные паренхиматозные расстройства, одышка, плевральный выпот, кашель, фарингит, заложенность носа и ринит.

Нечасто: дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма.

Редко: острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, тошнота.

Часто: желудочно-кишечные проявления и симптомы, рвота, боль в желудочно-кишечном тракте и животе, воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, желудочно-кишечные язвы и перфорации, асцит, стоматит и язвы, запор, диспептические проявления и симптомы, метеоризм, ощущение вздутия и растяжения в животе, жидкий стул.

Нечасто: острый и хронический панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка.

Редко: псевдокисты поджелудочной железы, частичная непроходимость кишечника (субилеус).

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто: нарушения со стороны желчных протоков, гепатоцеллюлярные поражения и гепатит, холестаз и желтуха.

Редко: веноокклюзивные заболевания печени, тромбоз печеночной артерии.

Очень редко: печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Часто: высыпания, зуд, алопеция, акне, гипергидроз.

Нечасто: дерматит, светочувствительность.

Редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Часто: боль в суставах, боль в спине, судороги мышц, боль в конечностях.

Нечасто: расстройства суставов.

Редко: снижение подвижности.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто: почечная недостаточность.

Часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, токсическая нефропатия, тубулярный некроз, нарушение показателей мочи, олигурия, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры.

Нечасто: гемолитический уремический синдром, анурия.

Очень редко: нефропатия, геморрагический цистит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: дисменорея и маточное кровотечение.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата

Часто: лихорадочные состояния, боль и дискомфорт, астенические состояния, отеки, нарушение терморегуляции.

Нечасто: гриппоподобный синдром, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, полиорганная недостаточность, чувство давления в груди, нарушение восприятия температуры окружающей среды.

Редко: падения, язвы, сжимающая боль в грудной клетке, жажда.

Очень редко: увеличение массы жировой ткани.

Лабораторные исследования

Очень часто: изменения показателей функции печени.

Часто: повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела.

Нечасто: повышенный уровень амилазы в крови, патологические показатели на ЭКГ, нарушение ритма и частоты сердечных сокращений и пульса, снижение массы тела, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови.

Очень редко: изменения на эхокардиограмме, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Травмы, отравления и процедурные осложнения

Часто: первичная дисфункция трансплантата.

Сообщалось об ошибках в лечении, в том числе случайной, непреднамеренной или неконтролируемой замене препаратов такролимуса немедленного или пролонгированного высвобождения. Зафиксированы случаи отторжения трансплантата.

Описание выбранных побочных реакций

Боль в конечностях описывается в ряде опубликованных отчетов о случаях заболевания как часть индуцированного ингибиторами кальциневрина болевого синдрома (КИБС). Эта боль обычно является двусторонней, симметричной, тяжелой, восходящей болью в нижних конечностях и может быть связана с высоким терапевтическим уровнем такролимуса. Синдром может отреагировать на уменьшение дозы такролимуса. В некоторых случаях было необходимо перейти на альтернативную иммуносупрессию.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать соотношение польза/риск лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о любых возможных побочных реакциях через национальную систему отчетности.

30 месяцев.

После вскрытия пакета из алюминиевой фольги хранить 45 дней.

Хранить в оригинальном пакете из алюминиевой фольги для защиты от света при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Не применяется.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера вместе с влагопоглотителем в пакете из алюминиевой фольги; по 1, 2 или 3 пакета в картонной коробке вместе с инструкцией для медицинского применения.

По рецепту.

Роттендорф Фарма ГмбХ/Rottendorf Pharma GmbH.

Кьези Фармацевтики С.п.А./Chiesi Farmaceutici S.p.A..

Кьези Фармасутикелз ГмбХ/Chiesi Pharmaceuticals GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Остенфельдер Штрассе 51-61, 59320 Эннигерло, Германия/ Ostenfelder Strasse 51-61, 59320 Ennigerloh, Germany.

Виа Сан Леонардо 96, 43122, Парма, Италия/Via San Leonardo 96 – 43122, Parma, Italy.

ул. Гонзагагассе 16/16, 1010 Вена, Австрия/Gonzagagasse 16/16, 1010 Wien, Austria.