Эндоксан таблетки покрытые сахарной оболочкой 50 мг блистер №50

действующее вещество: циклофосфамид;

1 таблетка, покрытая сахарной оболочкой, содержит: циклофосфамида моногидрат 53,50 мг эквивалентно циклофосфамиду безводному 50 мг;

вспомогательные вещества:

ядро: крахмал кукурузный; лактоза, моногидрат; кальция гидрофосфат, дигидрат; тальк; магния стеарат; желатин; глицерин (85 %);

сахарная оболочка: сахароза, тальк, титана диоксид (E 171), кальция карбонат, полиэтиленгликоли 35000, кремния диоксид коллоидный безводный, повидон 25, натрия карбоксиметилцеллюлоза, полисорбаты 20, воск монтан гликолевый.

Таблетки, покрытые сахарной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые сахарной оболочкой, с белым ядром.

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Аналоги азотистого иприта. Циклофосфамид.

Код АТХ L01A A01.

Фармакодинамика.

Циклофосфамид-цитостатик из группы оксазафосфоринов, химически родственный с азотистым ипритом. Циклофосфамид неактивен in vitro и активируется in vivo главным образом микросомальными энзимами в печени до 4-гидроксициклофосфамида, находящегося в равновесии со своим таутомером альдофосфамидом. Эти таутомеры подвергаются частично спонтанной, частично ферментной конверсии до неактивных и активных метаболитов (особенно фосфорамида иприт и акролеин).

Цитотоксическое действие циклофосфамида базируется на взаимодействии между его алкилирующими метаболитами и ДНК. Это алкилирование приводит к разрыву связей цепей ДНК и перекрестному соединению ДНК-протеинов. В клеточном цикле задерживается течение G2-фазы. Цитотоксическое действие препарата неспецифично относительно фазы клеточного цикла, но специфично относительно всего цикла. Акролеин не имеет антинеопластической активности, однако он отвечает за уротоксическое побочное действие. Кроме того, предполагается иммуносупрессивное действие циклофосфамида. Нельзя исключать перекрестной резистентности, особенно со структурно родственными цитостатиками, такими как ифосфамид и другие алкилирующие вещества.

Фармакокинетика.

Уровни циклофосфамида в крови после внутривенного введения и приема внутрь биоэквивалентны.

Всасывание

Циклофосфамид почти полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. У людей через 24 часа после однократного внутривенного введения меченого циклофосфамида наблюдалось значительное снижение плазменных концентраций циклофосфамида и его метаболитов, но уровни, которые можно определить, сохранялись в плазме крови до 72 часов.

Биотрансформация

В условиях in vitro циклофосфамид неактивен. Биотрансформация происходит только в организме. У пациентов со сниженной функцией печени биотрансформация циклофосфамида замедлена. При патологически измененной активности холинэстеразы это приводит к увеличению времени полувыведения из сыворотки крови.

Циклофосфамид можно определить в спинномозговой жидкости и грудном молоке. Циклофосфамид и его метаболиты проникают через плацентарный барьер.

Выведение

Среднее время полувыведения циклофосфамида из сыворотки крови составляет 7 часов для взрослых и примерно 4 часа для детей.

Циклофосфамид самостоятельно почти не связывается с белками, хотя его метаболиты связаны с белками плазмы крови примерно на 50%.

Циклофосфамид и его метаболиты выводятся главным образом почками. При недостаточности почек необходимо корректировать дозу. Общей рекомендацией является уменьшение дозы на 50 % при уровне гломерулярной фильтрации ниже 10 мл/мин.

Рекомендуется уменьшить дозу на 25 % при уровне билирубина в сыворотке крови 3,1-5 мг/100 мл.

Взаимосвязь фармакокинетики / фармакодинамики

После внутривенного введения высоких доз в рамках аллогенной трансплантации костного мозга концентрация в плазме крови нативного циклофосфамида следует линейной кинетике 1-го порядка. Интраиндивидуальная эскалация дозы в 8 раз не изменяет фармакокинетические параметры нативного циклофосфамида. Менее 15% примененной дозы выделяется с мочой в неизмененном виде. Однако по сравнению с обычной терапией циклофосфамидом это приводит к увеличению неактивных метаболитов, что указывает на насыщение активирующих ферментных систем, а не звеньев метаболизма, приводящих к их инактивации. В течение многодневной терапии циклофосфамидом в высоких дозах уменьшается площадь под кривой «концентрация-время» в плазме крови материнской субстанции, вероятнее всего, вследствие аутоиндукции метаболической активности микросом.

Эндоксан® применяют в рамках режима комбинированной химиотерапии с другими антинеопластическими лекарственными средствами для лечения таких типов опухолей:

адъювантная терапия по поводу рака молочной железы после резекции опухоли или мастэктомии;

паллиативная терапия по поводу метастатического рака молочной железы;

аутоиммунные заболевания с опасным для жизни прогрессированием, а именно тяжелые прогрессирующие формы волчаночного нефрита и гранулематоза Вегенера.

Лечение волчаночного нефрита и гранулематоза Вегенера препаратом Эндоксан® следует проводить исключительно под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения этих заболеваний и применения препарата Эндоксан®.

Эндоксан® нельзя назначать пациентам с:

известной гиперчувствительностью к циклофосфамиду, его метаболитам или к любому вспомогательному веществу;

тяжелыми нарушениями функции костного мозга (миелосупрессия, особенно пациентам, которые ранее получали лечение цитотоксическими веществами и/или радиотерапию);

воспалением мочевого пузыря (циститом);

нарушениями оттока мочи;

активными инфекциями.

Запланированное одновременное или последовательное введение других субстанций или препаратов, которые могут повышать вероятность или тяжесть развития тяжелых токсических эффектов (путем фармакодинамического или фармакокинетического взаимодействия), требует внимательного индивидуального подхода и оценки ожидаемой пользы и рисков. За пациентами, которые получают такую комбинированную терапию, следует тщательно наблюдать по выявлению признаков токсичности, чтобы вовремя провести необходимое вмешательство. Пациентов, которых лечат циклофосфамидом и соединениями, снижающими его активацию, необходимо наблюдать по выявлению потенциального снижения терапевтической эффективности и необходимости коррекции дозы. В целом за пациентами следует наблюдать по усилению/уменьшению терапевтической эффективности и/или повышению частоты и тяжести побочных эффектов вещества, вступающего во взаимодействие. Может потребоваться коррекция дозы.

Взаимодействия, негативно влияющие на фармакокинетику циклофосфамида и его метаболитов

Уменьшение активации циклофосфамида может влиять на эффективность лечения циклофосфамидом. Средства, задерживающие активацию циклофосфамида и, таким образом, уменьшают эффективность циклофосфамида, включают:

апрепитант;

бупропион;

бусульфан: в дополнение к уменьшенной активации циклофосфамида сообщалось об уменьшении клиренса циклофосфамида и удлинение периода его полужизни у пациентов, получающих высокие дозы циклофосфамида менее чем через 24 часа после высоких доз бусульфана;

ципрофлоксацин: в дополнение к уменьшенной активации циклофосфамида при применении ципрофлоксацина перед лечением циклофосфамидом (применять в рамках кондиціонуючої терапии перед трансплантацией костного мозга) сообщалось о рецидиве основного заболевания;

хлорамфеникол;

флуконазол;

итраконазол;

прасугрел;

сульфонамиды;

тиотепа: сообщалось о выраженном угнетении биоактивации циклофосфамида тиотепой в высокодозовых режимах химиотерапии, если тиотепу вводить за 1 час до циклофосфамида.

Увеличение концентрации цитотоксических метаболитов, что приводит к росту частоты и тяжести побочных эффектов, может возникать при применении с

аллопуринолом;

хлоралгидратом;

циметидином;

дисульфирамом;

глицеральдегидом;

индукторами микросомальных печеночных и экстрапеченочных ферментов человека (например ферментов цитохрома Р450), поскольку они могут повышать концентрацию цитотоксических метаболитов. Следует учитывать потенциальную индукцию микросомальных печеночных и экстрапеченочных ферментов в случае предварительного или одновременного применения с веществами, которые известны способностью индуцировать повышенную активность этих ферментов, такими как рифампин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, зверобой и кортикостероиды;

ингибиторами протеазы: одновременное применение ингибиторов протеазы может повышать концентрацию цитотоксических метаболитов. Отмечено, что лечебные режимы на основе ингибиторов протеазы ассоциируются с более высокой частотой инфекций и нейтропении у пациентов, получающих циклофосфамид, доксорубицин и этопозид (CDE), чем при применении комбинации с препаратами группы ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ).

Ондансетрон: существуют сообщения о фармакокинетическом взаимодействии между ондансетроном и высокими дозами циклофосфамида, что приводит к снижению AUC циклофосфамида.

Фармакодинамические взаимодействия и взаимодействия с неизвестным механизмом, негативно влияющие на применение циклофосфамида

Комбинированное или последовательное применение циклофосфамида и других веществ с аналогичными токсическими эффектами может вызвать комбинированные (усиленные) токсические эффекты.

Повышенная гемотоксичность и/или иммуносупрессия могут возникнуть в результате комбинированного воздействия циклофосфамида и, например:

ингибиторов АПФ: ингибиторы АПФ могут вызвать лейкопению;

натализумаба;

паклитаксела: сообщалось о повышенной гемотоксичности при введении циклофосфамида после инфузий паклитаксела;

тиазидных диуретиков;

зидовудина.

Повышенная кардиотоксичность может развиться в результате комбинированного воздействия циклофосфамида и, например:

антрациклинов;

цитарабина;

пентостатина;

лучевой терапии в области сердца;

трастузумаба.

Повышенное токсическое воздействие на органы дыхания может наблюдаться в результате комбинированного воздействия циклофосфамида и, например:

амиодарона;

Г-КСФ, ГМ-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор): по сообщениям, существует повышенный риск токсического воздействия на органы дыхания у пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, включающую циклофосфамид и Г-КСФ или ГМ-КСФ.

Повышенная нефротоксичность может развиться в результате комбинированного воздействия циклофосфамида и, например:

амфотерицина В;

индометацина: острая водная интоксикация развивалась при одновременном применении с индометацином.

Повышение других токсических проявлений:

азатиоприн: повышение риска гепатотоксичности (некроз печени);

бусульфан: известно об увеличении случаев венооклюзионного заболевания печени и мукозита;

ингибиторы протеазы: увеличение случаев мукозита;

аллопуринол и гидрохлоротиазид: может усиливаться миелосупрессивный эффект.

Другие виды взаимодействия

Алкоголь. При употреблении алкоголя одновременно с низкими пероральными дозами циклофосфамида у животных с опухолями наблюдалась уменьшенная противоопухолевая активность.

У некоторых пациентов алкоголь может усиливать вызванные циклофосфамидом тошноту и рвоту.

Этанерцепт. У пациентов с гранулематозом Вегенера добавление этанерцепта к стандартному лечению, в том числе к циклофосфамиду, было связано с более высокой частотой некожных солидных злокачественных новообразований.

Метронидазол. Известно о случаях острой энцефалопатии у пациентов, получавших циклофосфамид и метронидазол. Причинно-следственная связь остается неясной. В исследовании на животных комбинация циклофосфамида с метронидазолом связывалась с повышением токсических проявлений циклофосфамида.

Тамоксифен. Одновременное применение тамоксифена и химиотерапии может увеличивать риск тромбоэмболических осложнений.

Взаимодействия, влияющие на фармакокинетику и/или действие других препаратов

Дигоксин, бета-ацетилдигоксин. Сообщалось, что цитотоксическая терапия нарушала кишечное всасывание дигоксина и бета-ацетилдигоксина в форме таблеток, что приводило к снижению терапевтической эффективности этих препаратов.

Бупропион. Метаболизм циклофосфамида цитохромом CYP2B6 может препятствовать метаболизму бупропиона. Активация бупропиона может снизиться, что приводит к снижению эффективности.

Кумарины. Сообщалось как об увеличении (повышенный риск кровотечения), так и об уменьшении (уменьшенная антикоагулянтная активность) эффекта варфарина у пациентов, получавших варфарин и циклофосфамид вместе.

Циклоспорин. У пациентов, получавших комбинацию циклофосфамида и циклоспорина, отмечали более низкие сывороточные концентрации циклоспорина, чем у пациентов, получавших только циклоспорин. Это взаимодействие может привести к увеличению частоты реакции «трансплантат против хозяина».

Деполяризующие миорелаксанты. Лечение циклофосфамидом вызывает выраженное и стойкое угнетение активности холинэстеразы. Это может удлинять нейромышечную блокаду, вызванную сукцинилхолином. Длительное апноэ может возникнуть при одновременном применении с деполяризующими миорелаксантами (например сукцинилхолином). Если пациента лечили циклофосфамидом в течение 10 дней до запланированной общей анестезии, анестезиолог должен знать об этом.

Вакцины. Из-за иммуносупрессивного эффекта циклофосфамида можно ожидать снижения реакции у пациента на любую вакцинацию. Применение живых вакцин может вызвать инфекцию, индуцированную вакциной.

Сульфонилмочевина. При одновременном применении может усиливаться глюкозоснижающий эффект сульфонилмочевины.

Верапамил. Сообщалось, что цитотоксическое лечение влияет на кишечную абсорбцию перорального верапамила, что может нарушать терапевтическую эффективность верапамила.

Факторы риска развития токсического воздействия циклофосфамида и их последствия, описанные ниже и в других разделах, могут составлять противопоказания к применению, если только циклофосфамид не применять для лечения опасных для жизни состояний. В таких ситуациях необходимо проводить индивидуальную оценку риска и ожидаемых преимуществ.

Как и все противоопухолевые средства, Эндоксан® следует с осторожностью применять слабым и пожилым пациентам, а также пациентам, которые предварительно прошли курс радиотерапии. За пациентами с ослабленной иммунной системой, сахарным диабетом, хроническими болезнями печени или почек и уже имеющимися болезнями сердца также следует внимательно наблюдать. У больных сахарным диабетом в течение терапии циклофосфамидом также следует осуществлять тщательный мониторинг метаболизма глюкозы.

Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с острой порфирией в связи с порфирогенным действием циклофосфамида.

Предостережение

Миелосупрессия (угнетение функций костного мозга), иммуносупрессия, инфекции

Лечение циклофосфамидом может вызвать миелосупрессию и значительное угнетение иммунных реакций.

Индуцированная циклофосфамидом миелосупрессия может вызывать лейкопению, нейтропению, тромбоцитопению (которая связана с более высоким риском эпизодов кровотечения) и анемию.

Тяжелая иммуносупрессия приводила к серьезным, иногда летальным инфекциям. Также сообщалось о случаях сепсиса и септического шока. Среди инфекций, о которых сообщалось на фоне лечения циклофосфамидом, были пневмонии, а также другие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные и паразитарные инфекции.

Возможна реактивация латентных инфекций. Сообщалось о возобновлении различных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций.

Инфекции следует лечить должным образом.

В определенных случаях нейтропении на усмотрение врача, который ведет больного, можно назначать антимикробную профилактику.

В случае нейтропенической лихорадки необходимо назначать антибиотики и/или антимикотики.

Циклофосфамид следует применять с осторожностью, если вообще применять, пациентам с тяжелым нарушением функции костного мозга и пациентам с тяжелой иммуносупрессией.

Без необходимости циклофосфамид не следует принимать пациентам с количеством лейкоцитов ниже 2500 клеток/микролитр (клетки/мм3) и/или числом тромбоцитов ниже 50000 клеток/микролитр (клетки/мм3).

Лечение циклофосфамидом нельзя назначать или его следует прервать, или уменьшить дозу пациентам, которые имеют или у которых развивается серьезная инфекция.

В целом на фоне повышения дозы циклофосфамида может еще более быстро уменьшаться количество клеток в периферической крови и тромбоцитов, а также расти время, необходимое для их восстановления.

Самых низких показателей лейкоциты и тромбоциты обычно достигают на 1-й и 2-й неделях лечения. Костный мозг восстанавливается относительно быстро, и показатели количества клеток в периферической крови нормализуются, как правило, примерно через 20 дней.

Тяжелого угнетения функции костного мозга следует ожидать, в частности, у пациентов, которые перед этим лечились и/или сейчас получают сопутствующую химио - и/или радиотерапию.

Тщательный контроль гематологических показателей нужен для всех пациентов во время лечения.

Уровень лейкоцитов обязательно определять перед каждым введением препарата и регулярно во время лечения (с интервалами от 5 до 7 дней в начале лечения и каждые 2 дня, если количество опускается ниже 3000 клеток/мкл (клеток/мм3)). В случае длительного лечения в целом достаточно осуществлять мониторинг с интервалом примерно 14 дней.

Количество тромбоцитов и показатель гемоглобина необходимо определять перед каждым введением препарата и через соответствующие промежутки времени после введения.

Токсическое воздействие на мочевыводящий тракт и почки

Во время лечения циклофосфамидом наблюдали развитие геморрагического цистита, пиелита, уретрита и гематурии. Могут развиваться язвы/некроз, фиброз/контрактуры и вторичный рак мочевого пузыря.

Уротоксические побочные явления требуют прерывания лечения.

В связи с фиброзом, кровотечением или вторичными злокачественными образованиями может потребоваться цистэктомия.

Сообщалось о случаях уротоксических явлений с летальным исходом.

Уротоксичность может возникать во время как кратковременного, так и длительного применения циклофосфамида. Известно о случаях геморрагического цистита после разовых доз циклофосфамида.

Предварительная и сопутствующая лучевая терапия или лечение бусульфаном могут увеличивать риск геморрагического цистита, индуцированного циклофосфамидом.

Цистит, как правило, сначала абактериальный. Далее возможна вторичная бактериальная колонизация.

Перед началом лечения следует исключить или вылечить любую непроходимость мочевыводящего тракта.

Мочевой осадок нужно регулярно проверять на наличие эритроцитов и другие признаки уро-/нефротоксичности.

Адекватное лечение препаратами, которые содержат месну, и/или употребление большого количества жидкости для форсированного диуреза могут заметно уменьшить частоту и тяжесть токсических действий на мочевой пузырь. Важно контролировать, чтобы пациенты опорожняли мочевой пузырь через равные интервалы времени.

Гематурия обычно проходит в течение нескольких дней после прекращения лечения циклофосфамидом, но может быть устойчивой. Если на фоне лечения развивается цистит с микро - или макрогематурией, лечение препаратом следует приостановить до нормализации состояния.

Циклофосфамид также связывали с нефротоксичностью, включая некроз канальцев почек.

В связи с лечением циклофосфамидом сообщали о развитии гипонатриемии, связанной с повышением общего содержания воды в организме, острой водной интоксикацией и синдромом, напоминающим СНАДГ (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона). Сообщалось о летальных последствиях.

Кардиотоксичность, применение пациентам с заболеваниями сердца

На фоне лечения циклофосфамидом сообщали о развитии миокардита и миоперикардита, которые иногда сопровождались значительным перикардиальным выпотом и тампонадой сердца и приводили к тяжелой, иногда летальной застойной сердечной недостаточности.

Гистопатологическое исследование указывает, главным образом, на геморрагический миокардит. Гемоперикард развивался вторично на фоне геморрагического миокардита и некроза миокарда.

Известно о случаях острой кардиотоксичности после разовой дозы циклофосфамида менее 20 мг/кг.

После применения схем лечения, включавших циклофосфамид, сообщалось о развитии наджелудочковой аритмии (в том числе фибрилляции и трепетания предсердий), а также желудочковой аритмии (в том числе тяжелое удлинение интервала QT, связанное с желудочковой тахиаритмией) у пациентов с другими признаками кардиотоксичности и без них.

Риск кардиотоксичности, вызванной циклофосфамидом, может повышаться, например, после высоких доз циклофосфамида, у пациентов пожилого возраста и у пациентов, которые предварительно получали радиотерапию в области сердца и/или предварительное или одновременное лечение другими кардиотоксическими препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Особого внимания требуют пациенты с факторами риска кардиотоксичности и пациенты с существующими заболеваниями сердца.

Токсическое воздействие на органы дыхания

Сообщали о развитии во время и после лечения циклофосфамидом пневмонита и пневмофиброза. Также сообщалось о случаях венооклюзионного заболевания легких и других формах легочной токсичности. Известны случаи легочной токсичности, приведшие к дыхательной недостаточности.

Хотя частота возникновения легочной токсичности, ассоциированной с циклофосфамидом, низкая, прогноз для пораженных пациентов плохой.

Позднее начало пневмонита (более чем через 6 месяцев после начала лечения циклофосфамидом) ассоциируется с особенно высоким уровнем летальности. Пневмонит может развиться даже через годы после лечения циклофосфамидом.

Острая легочная токсичность наблюдалась после введения разовой дозы циклофосфамида.

Вторичные злокачественные новообразования

Как и вообще при цитотоксическом лечении, лечение циклофосфамидом сопровождается риском появления вторичных опухолей и их предвестников как поздних осложнений.

Возрастает риск развития рака мочевыводящего тракта, а также риск миелодиспластических нарушений, которые частично могут прогрессировать в острые лейкозы. После применения циклофосфамида и комбинированных режимов лечения с циклофосфамидом также сообщали о возникновении других злокачественных новообразований, в том числе лимфомы, рака щитовидной железы и сарком.

В некоторых случаях вторичные опухоли развивались через несколько лет после прекращения лечения циклофосфамидом. О появлении злокачественных опухолей сообщали также после экспозиции in utero.

Риск рака мочевого пузыря можно заметно уменьшить путем предупреждения геморрагического цистита.

Веноокклюзионное заболевание печени

У пациентов, получавших циклофосфамид, сообщали о возникновении венооклюзионного заболевания печени (VOLD).

Циторедуктивні режимы лечения в рамках подготовки к трансплантации костного мозга, предусматривающие применение циклофосфамида в комбинации с облучением всего тела, бусульфаном или другими препаратами, признаны одним из основных факторов риска развития VOLD (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). После циторедуктивного лечения клинический синдром обычно развивается через 1-2 недели после трансплантации и характеризуется резким увеличением массы тела, болезненным увеличением размеров печени, асцитом и гипербилирубинемией/желтухой.

Однако также известно о случаях постепенного развития VOLD у пациентов, получавших длительную иммуносупрессивную терапию низкими дозами циклофосфамида.

Как осложнение VOLD может развиваться гепаторенальный синдром и полиорганная недостаточность. Сообщали о летальных случаях VOLD, ассоциированного с циклофосфамидом.

Факторы риска, которые могут вызвать развитие VOLD у пациента, который получает высокодозовую циторедуктивную терапию, включают существующие нарушения печеночной функции, предыдущую радиотерапию брюшной полости и низкий индекс общего состояния здоровья.

Генотоксичность

Циклофосфамид-генотоксический и мутагенный препарат, проявляющий этот эффект как в соматических, так и в мужских и женских половых клетках. Учитывая это во время лечения циклофосфамидом женщинам нельзя беременеть и мужчинам нельзя зачинать детей.

Мужчинам запрещается зачинать детей в течение 6 месяцев после окончания лечения.

Данные, полученные на животных, указывают на то, что экспозиция овоцитов во время фолликулярного развития может приводить к уменьшению частоты имплантации и развития жизнеспособных беременностей, а также к повышенному риску пороков развития. Этот эффект следует учитывать в случаях запланированного оплодотворения или беременности после отмены циклофосфамида. Точная продолжительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может достигать более 12 месяцев.

Женщины и мужчины, которые ведут половую жизнь, должны применять эффективные методы контрацепции в эти периоды (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Влияние на фертильность

Циклофосфамид препятствует оогенезу и сперматогенезу. У лиц обоих полов он может вызывать стерильность.

Продемонстрировано, что развитие стерильности зависит от дозы циклофосфамида, продолжительности терапии и статуса функции гонад на момент лечения.

У некоторых пациентов стерильность, индуцированная циклофосфамидом, может быть необратимой.

Женщины

Аменорея, временная или постоянная, связанная со сниженной секрецией эстрогенов и повышенной секрецией гонадотропина, развивается у значительной части женщин, получающих циклофосфамид.

В частности, у женщин старшего возраста аменорея может быть постоянной.

О развитии олигоменореи также сообщали в связи с лечением циклофосфамидом.

У девочек, которые проходят лечение циклофосфамидом в предпубертатный период, в целом нормально развиваются вторичные половые признаки и регулярные менструации.

Девочки, которые проходили лечение циклофосфамидом в предпубертатный период, в будущем беременеют.

Девушки, у которых на фоне лечения циклофосфамидом функция яичников сохранилась после завершения лечения, входят в группу повышенного риска развития преждевременной менопаузы (прекращение менструаций раньше 40 лет).

Мужчины

У мужчин, получавших лечение циклофосфамидом, может развиваться олигоспермия или азооспермия, которые обычно связаны с повышенной секрецией гонадотропина на фоне нормальной секреции тестостерона.

Сексуальная потенция и либидо, как правило, не страдают у этих пациентов.

У мальчиков, которые проходят лечение циклофосфамидом в предпубертатный период, вторичные половые признаки могут развиваться нормально, но может возникнуть олигоспермия или азооспермия.

Может развиваться некоторая степень атрофии яичек.

Азооспермия, индуцированная циклофосфамидом, у некоторых пациентов бывает обратимой, хотя восстановление может не наступать в течение нескольких лет после завершения лечения циклофосфамидом.

Мужчины, которые становятся временно стерильными из-за циклофосфамида, впоследствии зачинают детей.

Мужчинам, которые лечатся Эндоксаном®, рекомендуется перед началом лечения прибегнуть к криоконсервации спермы.

Анафилактические реакции, перекрестная чувствительность с другими алкилирующими соединениями

В связи с применением циклофосфамида сообщали о случаях анафилактических реакций, в том числе с летальным исходом.

Сообщалось о случаях перекрестной чувствительности с другими алкилирующими соединениями.

Нарушение заживления ран

Циклофосфамид может негативно влиять на нормальное заживление ран.

Меры предосторожности

Алопеция

Сообщалось о развитии алопеции, что чаще развивается на фоне применения повышенных доз.

Алопеция может прогрессировать до облысения.

Волосы после лечения препаратом отрастают снова и могут отрастать даже во время продолжения лечения, хотя часто меняется их структура или цвет.

Тошнота и рвота

Введение циклофосфамида может вызвать тошноту и рвоту.

Необходимо учитывать современные рекомендации по применению противорвотных средств для профилактики и облегчения тошноты и рвоты.

Употребление алкоголя может усиливать проявления тошноты и рвоты, вызванные циклофосфамидом.

Стоматит

Применение циклофосфамида может вызвать стоматит (мукозит ротовой полости).

Необходимо учитывать современные рекомендации по мерам профилактики и облегчения стоматита.

Применение пациентам после адреналэктомии

Пациенты с надпочечниковой недостаточностью могут нуждаться в увеличении дозы кортикостероидных препаратов, применяемых для облегчения токсического воздействия цитостатиков, включая циклофосфамид.

Другие меры предосторожности

Для пациентов с нарушениями функции печени или почек необходимо уменьшить дозу циклофосфамида (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение циклофосфамида в рамках подготовки к трансплантации костного мозга нужно осуществлять исключительно в гематолого-онкологических центрах, в которых есть специалисты с соответствующим опытом и оснащение для проведения аллогенной трансплантации костного мозга.

Нельзя принимать Эндоксан® пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом сахаразы-изомальтазы, непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Беременность

Лечение циклофосфамидом может повреждать генетический материал у женщин. В связи с этим циклофосфамид не следует применять в период беременности.

Если лечение показано в течение первого триместра беременности для защиты жизни пациентки, обязательной является медицинская консультация относительно потенциальной угрозы для плода и прерывания беременности.

После I триместра беременности, если терапию нельзя отложить и пациентка желает сохранить беременность, химиотерапию можно назначить после предупреждения пациентки о незначительном, но возможном риске тератогенного эффекта.

Женщинам не следует беременеть во время лечения и еще 6 месяцев после окончания лечения препаратом Эндоксан®. В период беременности во время лечения необходима генетическая консультация.

Кормление грудью

Циклофосфамид проникает в грудное молоко, поэтому женщинам во время лечения следует прекратить кормление грудью.

Фертильность

Половозрелым пациентам мужского и женского пола во время лечения и не менее 6 месяцев после его окончания необходимо применять средства контрацепции.

Относительно мутагенного влияния и возможных последствий для фертильности см. раздел «Особенности применения».

Из-за возможности развития побочных эффектов, например тошноты, рвоты, что может вызвать циркуляторную недостаточность, врач должен индивидуально решать вопрос о возможности пациента управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Особенно это касается ситуаций, когда пациенты употребляют алкоголь.

Дозировку следует подбирать индивидуально для каждого пациента. Нижеследующие рекомендации по дозировке касаются и детей, и взрослых.

Дозировка

Адъювантная терапия по поводу рака молочной железы, паллиативная терапия по поводу метастатического рака молочной железы

«Типичный» протокол CMF: 100 мг/м2 площади поверхности тела (ППТ) циклофосфамида внутрь в дни 1-14 цикла терапии в комбинации с метотрексатом и 5-фторурацилом; цикл повторять каждые 4 недели.

Тяжелые прогрессирующие формы волчаночного нефрита и гранулематоза Вегенера

Для ежедневного применения - 1-2 мг/кг массы тела (МТ) (2 мг/кг при гранулематозе Вегенера).

Для пероральной пульс-терапии придерживаться таких же рекомендаций по дозировке, что и для соответствующего внутривенного применения препарата (сначала 500-1000 мг/м2 ППТ).

Примечание: у стабильных пациентов пероральную пульс-терапию с применением высоких доз препарата в большинстве случаев можно проводить в амбулаторных условиях. Однако высокие дозы препарата можно применять больным дома исключительно в присутствии компетентного лица (в том числе если доза принимается в течение длительного времени) или когда врач или информированный представитель доступны в любое время при необходимости.

Пациенты с нарушением функции печени

Тяжелая печеночная недостаточность может ассоциироваться с пониженной активацией циклофосфамида. Это может влиять на эффективность лечения циклофосфамидом, что следует учитывать при выборе дозы и интерпретации ответа на выбранную дозу. При нарушении функции печени рекомендуется снижение дозы примерно на 25% при уровне билирубина сыворотки крови от 3,1 до 5 мг/100 мл.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек, особенно у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, сниженная почечная экскреция может приводить к повышению в плазме крови уровней циклофосфамида и его метаболитов. Это может приводить к повышению токсичности, что следует учитывать при определении дозировки таким пациентам. При нарушении функции почек рекомендуется снижение дозы примерно на 50% при скорости гломерулярной фильтрации ниже 10 мл/мин.

Циклофосфамид и его метаболиты выводятся при диализе, хотя возможна разница в клиренсе в зависимости от использованной диализной системы. У пациентов на диализе следует учитывать необходимость наличия соответствующих интервалов между введением циклофосфамида и выполнением диализа (см. раздел «Особенности применения»).

Рекомендации по снижению дозы для пациентов с миелосупрессией

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста Эндоксан® следует применять с особой осторожностью, учитывая более высокую частоту снижения функции печени, почек, сердца и других органов, а также наличие одновременных заболеваний и применение других лекарственных средств. Пациентам пожилого возраста необходим усиленный мониторинг токсичности и коррекция доз.

Способ применения

Применение лекарственного средства Эндоксан® должно осуществляться только врачами с опытом в области онкологии/ревматологии или под их наблюдением.

Дозы, продолжительность терапии и интервалы между курсами зависят от соответствующих терапевтических показаний, схемы комбинированной терапии, которая применяется, общего состояния здоровья пациента, функций органов, а также лабораторных показателей (особенно анализов крови).

В случае применения лекарственного средства в комбинации с другими цитотоксическими препаратами с подобными уровнями токсичности может быть необходимым уменьшить дозу или удлинить интервалы, в течение которых препарат не применяется.

Можно рассмотреть вопрос о назначении средств стимуляции гематопоэза (колониестимулирующих факторов и стимуляторов эритропоэза) для снижения риска возникновения миелосупрессивных осложнений и/или улучшения применения необходимых доз.

Обструкцию мочевыводящих путей, воспаление мочевого пузыря, инфекции и нарушение баланса электролитов необходимо исключить и/или вылечить до начала терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Во время применения лекарственного средства Эндоксан® или немедленно после того пациентам необходимо потреблять или получить инфузии надлежащего количества жидкости, чтобы индуцировать диурез и, таким образом, снизить риск токсического воздействия на мочевыводящие пути. В связи с этим препарат следует применять утром (см. раздел «Особенности применения»).

Врачу важно убедиться, что пациент регулярно опорожняет свой мочевой пузырь.

В течение лечения пациентам не следует есть грейпфруты или пить грейпфрутовый сок, поскольку это может снизить эффективность циклофосфамида.

Во время лечения лекарственным средством Эндоксан® следует регулярно делать анализ крови и мочевого осадка (см. раздел «Особенности применения»).

Важно убедиться, что противорвотные средства применяются вовремя, а гигиена ротовой полости поддерживается на должном уровне.

Дети

Данных по применению препарата Эндоксан® детям недостаточно.

К серьезным последствиям передозировки относятся проявления дозозависимого токсического воздействия, такие как миелосупрессия, уротоксичность, кардиотоксичность (включая сердечную недостаточность), венооклюзионная болезнь печени и стоматит (см. раздел «Особенности применения»).

За пациентами, которые получили чрезмерную дозу, следует внимательно наблюдать по развитию токсических эффектов, в частности гематотоксичности.

Специфический антидот циклофосфамида неизвестен.

Циклофосфамид и его метаболиты выводятся с помощью диализа. Поэтому для лечения передозировки вследствие попытки суицида или непреднамеренной передозировки показан быстрый гемодиализ.

В случае передозировки необходимо прервать применение лекарственного средства Эндоксан® и принять поддерживающие меры, в том числе провести надлежащее лечение любых сопутствующих инфекций, миелосупрессии или других токсических эффектов.

Профилактика цистита с помощью препаратов, содержащих месну, может предотвратить или ограничить уротоксические эффекты передозировки циклофосфамидом (см. раздел «особенности применения»). Месну следует применить немедленно после передозировки лекарственного средства Эндоксан®. Для предотвращения геморрагического цистита внутривенно препараты, содержащие месну, можно применить в течение 24-48 часов.

Приведенные ниже побочные реакции наблюдались во время постмаркетингового наблюдения. Реакции представлены по классам систем органов согласно MedDRA и по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: часто - инфекции1; нечасто - пневмонии2, сепсис1; очень редко - септический шок.

Новообразования, доброкачественные, злокачественные и неопределенного характера (включая кисты и полипы): редко - вторичные опухоли4 (острый лейкоз, миелодиспластический синдром, рак мочевого пузыря, рак мочеиспускательного канала); очень редко - синдром лизиса опухоли; частота неизвестна - лимфомы, прогрессирование основных злокачественных заболеваний, саркомы, почечноклеточная карцинома, переходноклеточная карцинома почечной лоханки, рак щитовидной железы, канцерогенные эффекты у потомства.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - миелосупрессия (лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, анемия, панцитопения, снижение уровня гемоглобина); часто - фебрильная нейтропения, нейтропеническая лихорадка; очень редко - синдром диссеминированной внутрисосудистой коагуляции, гемолитический уремический синдром; частота неизвестна - гранулоцитопения, лимфопения.

Со стороны иммунной системы: очень часто - иммуносупрессия; нечасто - реакции гиперчувствительности; очень редко - анафилактический шок, анафилактические/анафилактоидные реакции2.

Со стороны эндокринной системы: очень редко - синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона; частота неизвестна - водная интоксикация.

Со стороны метаболизма и питания: часто - анорексия; редко - дегидратация; очень редко - гипонатриемия, задержка жидкости; частота неизвестна - изменения уровня глюкозы в крови (повышение или снижение).

Психические расстройства: очень редко - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: нечасто - периферическая нейропатия, полинейропатия, невралгия; редко - головокружение; очень редко - судороги, энцефалопатия, парестезия, изменения восприятия вкуса; частота неизвестна - нейротоксичность (дисгевзия, гипогевзия), печеночная энцефалопатия (синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии, миелопатия, дизестезия, гипестезия, тремор, паросмия).

Со стороны органов зрения: редко - размытость зрения; очень редко - нарушение зрения, конъюнктивит, отек глаза; частота неизвестна - усиленное слезотечение.

Со стороны органов слуха и равновесия: нечасто - глухота; частота неизвестна - шум в ушах.

Со стороны сердца: нечасто - кардиомиопатия, миокардит, сердечная недостаточность (в том числе отдельные случаи с летальным исходом), тахикардия; редко - аритмия (желудочковая аритмия, в том числе желудочковая тахикардия и желудочковая фибрилляция, наджелудочковая аритмия); очень редко - фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, перикардит; частота неизвестна - кардиогенный шок, перикардиальный выпот/тампонада сердца, миокардиальное кровотечение, левожелудочковая недостаточность, брадикардия, сердечные аритмии, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, снижение фракции выброса.

Со стороны сосудов: нечасто - ощущение жара, низкое артериальное давление; очень редко - тромбоэмболия, артериальная гипертензия, гипотензия; частота неизвестна - легочная эмболия, тромбоз вен, васкулит, периферическая ишемия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: редко - пневмонит4; частота неизвестна - острый респираторный синдром, хронический интерстициальный фиброз легких, отек легких, легочная гипертензия, бронхоспазм, диспноэ, гипоксия, кашель, неопределенные расстройства функции легких, заложенность носа, дискомфорт в носу, ротоглоточная боль, ринорея, чихание, венооклюзионная болезнь легких, облитерирующий бронхиолит, организующаяся пневмония, аллергический альвеолит, плевральный выпот.

Со стороны пищеварительной системы: часто - стоматит, диарея, рвота, запор, тошнота; очень редко - геморрагический энтероколит, острый панкреатит, асцит, образование язв на слизистой оболочке, желудочно-кишечное кровотечение; частота неизвестна - абдоминальная боль, воспаление околоушной железы, колит, энтерит, аппендицит.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - нарушение функции печени; редко - венооклюзіййна болезнь печінки4, повышение уровня билирубина крови, повышение уровня печеночных ферментов (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, гамма-глутамилтрансфераза, щелочная фосфатаза); очень редко - активация вирусного гепатита, гепатомегалия, желтуха; частота неизвестна - гепатит (холестатический гепатит, цитолитический гепатит), холестаз, печеночная энцефалопатия, гепатотоксичность с печеночной недостаточностью.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - алопеция; редко - экзантема, дерматит, изменение окраски ладоней, ногтей и подошв стоп; очень редко - синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема; частота неизвестна - радиационные повреждения кожи, радиационный ожог, зуд (в том числе воспалительный зуд), покраснение кожи (токсическая сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, крапивница, образование волдырей, покраснение кожи), отек лица, гипергидроз.

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: частота неизвестна - рабдомиолиз, склеродермия, мышечные спазмы, миалгия, артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - цистит, микрогематурия; часто - геморрагический цистит (в том числе отдельные летальные случаи), макрогематурия; очень редко - субуретральное кровотечение, отек стенки мочевого пузыря, интерстициальное воспаление с фиброзом и склерозом мочевого пузыря, почечная недостаточность, повышение уровня креатинина в крови, некроз канальцев; частота неизвестна - поражение почечных канальцев, токсическая нефропатия, геморрагический уретрит, язвенный цистит, контрактура мочевого пузыря, нефрогенный несахарный диабет, атипичные эпителиальные клетки мочевого пузыря, повышение уровня мочевины крови.

Беременность, послеродовой период и перинатальное состояние: частота неизвестна - преждевременные роды.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - нарушение сперматогенеза; нечасто - расстройства овуляции; редко - аменорея5, азооспермия5, олигоспермия5; частота неизвестна - бесплодие, недостаточность функции яичников, дискомфорт при овуляции, олигоменорея, атрофия яичек, снижение уровня эстрогена в крови, повышение уровня гонадотропина в крови.

Врожденные, семейные и генетические расстройства: частота неизвестна - внутриутробная гибель плода, деформация плода, замедленный рост плода, токсическое воздействие на плод (включая миелосупрессию/гастроэнтерит).

Общие расстройства: очень часто - лихорадка; часто - озноб, астения, повышенная утомляемость, дискомфорт, воспаление слизистой оболочки; редко - боль в груди; очень редко - головная боль, боль, полиорганная недостаточность, флебит; частота неизвестна - отек, гриппоподобное заболевание, общая физическая нестабильность, задержка заживления ран.

Лабораторные анализы: очень редко - гиперурикемия вследствие синдрома лизиса опухолей; частота неизвестна - повышение уровня лактатдегидрогеназы крови, повышение уровня С-реактивного белка.

1 В том числе реактивация других латентных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций, включая вирусный гепатит, туберкулез, вирус Джона Канингема с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (в том числе случаи с летальным исходом), Pneumocystis jiroveci, опоясывающий герпес, стронгилоид, сепсис и септический шок (включая случаи с летальным исходом).

2 Включая летальные случаи.

3 Включая острый миелолейкоз и острый промиелоцитарный лейкоз.

4 В случае терапии большими дозами: очень часто.

5 Персистирующее явление.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Они позволяют осуществлять мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Работникам здравоохранения следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

3 года.

Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток, покрытых сахарной оболочкой, в блистере. По 5 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

Бакстер Онколоджи ГмбХ.

Адрес

Кантштрассе 2, 33790 Галле/Вестфален, Германия.