Эндоксан 500 мг порошок для раствора для инъекций флакон №1

действующее вещество: cyclophosphamide;

1 флакон содержит:

Порошок для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белый цвет кристаллическое вещество.

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Аналоги азотистого иприта. Циклофосфамид. Код ATX L01A А01.

Фармакодинамика.

Циклофосфамид – это антинеопластичное средство класса оксазафосфоринов. Он сродни азотистому иприту.

Циклофосфамид in vitro неактивен. Его активация происходит in vivo главным образом с помощью микросомальных энзимов в печени, где он превращается в 4-гидроксициклофосфамид, находящийся в равновесии с его таутомером – альдофосфамидом. Эти таутомеры подвергаются отчасти спонтанной, отчасти ферментной конверсии в неактивные и активные метаболиты (особенно фосфорамида иприт и акролеин).

Цитотоксическое действие циклофосфамида базируется на взаимодействии между его алкилирующими метаболитами и ДНК. Это алкилирование приводит к разрыву и перекрестному соединению поперечных связей нитей ДНК и ДНК-белков. В клеточном цикле замедляется течение фазы G2. Цитотоксическое действие не специфично для фазы клеточного цикла, но специфично для всего клеточного цикла. Акролеин не обладает антинеопластической активностью, однако отвечает за уротоксическое побочное действие. Кроме того, обсуждается иммуносупрессивное действие циклофосфамида.

Нельзя исключать перекрестную резистентность, особенно с цитостатиками подобной структуры, такими как ифосфамид, а также с другими алкилирующими веществами.

Фармакокинетика.

Уровни в крови после внутривенного и перорального применения биоэквивалентны.

Всасывание

Циклофосфамид почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. У человека после разовой внутривенной инъекции радиоактивно меченого циклофосфамида в течение 24 часов происходит значительное снижение концентрации циклофосфамида и его метаболитов в плазме, но уровни, которые можно определить в плазме крови, сохраняются до 72 часов.

Биотрансформация

В условиях in vitro циклофосфамид неактивен. Биоактивация происходит только в организме.

У пациентов с нарушением функции печени биотрансформация циклофосфамида замедлена. В этой связи в случаях патологически сниженной активности холинэстеразы наблюдается удлинение периода полувыведения препарата из сыворотки крови.

Циклофосфамид был обнаружен в спинномозговой жидкости и грудном молоке. Циклофосфамид и его метаболиты пересекают плацентарный барьер.

Вывод

Время полувыведения циклофосфамида из сыворотки крови составляет в среднем 7 часов у взрослых и 4 часа у детей.

Циклофосфамид самостоятельно почти не связывается с белками, хотя его метаболиты связаны с белками плазмы крови примерно на 50%.

Выведение циклофосфамида и его метаболитов происходит преимущественно почками. При почечной недостаточности нужно регулировать дозу. Общей рекомендацией является снижение дозы на 50% при уровне гломерулярной фильтрации ниже 10 мл/мин.

Рекомендуется снизить дозу на 25% при уровне билирубина в сыворотке крови 3,1-5 мг/100 мл.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь

После введения в высоких дозах в рамках аллогенной трансплантации костного мозга концентрация в плазме крови нативного циклофосфамида демонстрирует линейную кинетику I порядка. Увеличение дозы у одного пациента в 8 раз не изменяло фармакокинетические параметры нативного циклофосфамида. Менее 15% введенной дозы выделяется с мочой в неизмененном виде. Однако, по сравнению с традиционной терапией циклофосфамидом, это приводит к увеличению неактивных метаболитов, что указывает на насыщение активирующих ферментных систем, а не звеньев метаболизма, ведущих к их инактивации. В течение многодневной терапии в высоких дозах уменьшается площадь под кривой концентрация/время в плазме крови исходного соединения, скорее всего вследствие аутоиндукции метаболической активности микросомальных ферментов.

Эндоксан предназначен для применения в химиотерапии перечисленных ниже опухолей в комбинации с другими антинеопластическими средствами:

индукция ремиссии и консолидирующая терапия при остром лимфобластном лейкозе;

индукция ремиссии при болезни Ходжкина;

неходжкинские лимфомы (в зависимости от гистологического типа и стадии заболевания также в виде монотерапии);

хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) после отсутствия эффективности стандартной терапии (хлорамбуцил/преднизон);

индукция ремиссии при плазмоцитоме (также в сочетании с преднизоном);

адъювантная терапия рака молочной железы после резекции опухоли или мастэктомии;

паллиативная терапия распространенного рака молочной железы;

распространенный рак яичников;

мелкоклеточный рак легких;

саркома Юинга;

нейробластома;

рабдомиосаркома у детей;

остеосаркома.

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при:

тяжелых апластических анемиях – в виде монотерапии или в комбинации с антитромбоцитарным глобулином;

остром миелоидном и остром лимфобластном лейкозе – в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном;

хроническом миелоидном лейкозе – в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном.

Прогрессирующие аутоиммунные заболевания: тяжелые прогрессирующие формы люпус-нефрита и гранулематоза Вегенера.

ЭНДОКСАН® противопоказан при:

повышенной чувствительности к циклофосфамиду, его метаболитам или другим компонентам лекарственного средства;

тяжелых нарушениях функций костного мозга (миелосупрессия, особенно у пациентов, прежде проходивших лечение цитотоксическими препаратами и/или радиотерапией);

воспалении мочевого пузыря (цистит);

непроходимости мочевыделительных путей;

активных инфекциях;

беременности или кормлении грудью.

Общие противопоказания для проведения аллогенной трансплантации костного мозга, такие как верхняя возрастная граница 50-60 лет, контаминация костного мозга метастазами злокачественных (эпителиальных) опухолей, а также отсутствие HLA-идентичности с запланированным донором в случае хронического миелоидного лейкоза. до начала подготовительной терапии лекарственным средством Эндоксан.

При применении лекарственного средства Эндоксан и приготовлении раствора необходимо соблюдать правила техники безопасности для работы с цитотоксическими веществами.

При запланированном сопутствующем или последовательном применении других веществ или видов терапии, увеличивающих вероятность или тяжесть токсического воздействия (вследствие фармакодинамического или фармакокинетического взаимодействия), необходимо тщательно оценить ожидаемую пользу и риски в каждом отдельном случае.

За пациентами, проходящими комбинированное лечение, необходимо внимательно наблюдать на случай возникновения признаков токсичности, чтобы своевременно принять меры. За пациентами, получающими циклофосфамид и препараты, ослабляющие его активацию, следует тщательно наблюдать по возможному уменьшению терапевтической эффективности и необходимости коррекции дозы. В целом за пациентами следует наблюдать на предмет усиленной/уменьшенной терапевтической эффективности и/или повышения частоты и тяжести побочных эффектов вступающего во взаимодействие вещества. Может потребоваться коррекция дозы.

Взаимодействия, негативно влияющие на фармакокинетику циклофосфамида и его метаболитов

Уменьшенная активация циклофосфамида может снижать эффективность терапии циклофосфамидом. К веществам, замедляющим активацию циклофосфамида и, таким образом, уменьшающим эффективность циклофосфамида, относятся:

апрепитант;

бупропион;

бусульфан: отмечалось, что в дополнение к уменьшенной активации циклофосфамида клиренс циклофосфамида снижался и период полувыведения удлинялся у пациентов, принимавших высокие дозы циклофосфамида менее чем через 24 ч после приема высокой дозы бусульфана;

ципрофлоксацин: сообщалось, что в дополнение к уменьшенной активации циклофосфамида при применении перед терапией циклофосфамидом (используемым для подготовки к трансплантации костного мозга) ципрофлоксацин приводил к рецидиву основного заболевания;

хлорамфеникол;

флуконазол;

итраконазол;

прасугрел;

сульфонамиды;

тиотепа: отмечалось значительное подавление биоактивации препаратом тиотепа при высокодозовой химиотерапии, если тиотепу применяли за 1 ч до введения циклофосфамида.

Увеличение концентрации цитотоксических метаболитов, что приводит к росту частоты и тяжести побочных эффектов, возможно при применении таких препаратов:

аллопуринол;

хлоралгидрат;

циметидин;

дисульфирам;

глицеральдегид;

индукторы печеночных и внепеченочных микросомальных ферментов человека (например ферментов цитохрома Р450): могут повышать концентрацию цитотоксических метаболитов. Следует учитывать возможность стимуляции печеночных и внепеченочных микросомальных ферментов при предварительном или сопутствующем применении веществ, способных приводить к повышению активности этих ферментов, таких как рифампин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, зверобой и кортикостероиды;

Ингибиторы протеазы: сопутствующее применение ингибиторов протеазы может повышать концентрацию цитотоксических метаболитов. Применение схем, в основе которых лежит применение ингибиторов протеазы, как установлено, сопровождается большей частотой инфекций и нейтропении у пациентов, принимающих циклофосфамид, доксорубицин и этопозид («CDЕ-схема»), по сравнению с теми, кто применяет схемы на основе ненуклеозиды. транскриптазы (ННИОТ).

Ондансетрон

Сообщалось о фармакокинетическом взаимодействии между ондансетроном и высокими дозами циклофосфамида, что приводило к уменьшению циклофосфамида AUC.

Фармакодинамические взаимодействия и взаимодействия с неизвестным механизмом, негативно влияющие на применение циклофосфамида

Комбинированное или последовательное применение циклофосфамида и других препаратов с подобными токсическими эффектами может привести к комбинации (усилению) токсических эффектов.

Повышенная гемотоксичность и/или иммуносупрессия могут возникать при комбинированном действии циклофосфамида и таких препаратов, как:

ингибиторы ангиотензинпревращающего фармента (АПФ): ингибиторы АПФ могут вызвать лейкопению;

натализумаб;

паклитаксел: усиление гемотоксичности отмечалось при применении циклофосфамида после инфузии паклитаксела;

тиазидные диуретики;

зидовудин.

Повышенная кардиотоксичность может возникать в результате комбинированного действия циклофосфамида и, например, таких препаратов:

антрациклины;

цитарабин;

пентостатин;

лучевая терапия зоны сердца;

трастузумаб.

Повышенная легочная токсичность может возникать при комбинированном эффекте циклофосфамида и, например, таких препаратов:

амиодарон;

ГКСФ, ГМКСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор): сообщалось о повышенном риске легочной токсичности у пациентов, получавших цитотоксическую химиотерапию, включавшую циклофосфамид и ГКСФ или ГКС.

Повышенная нефротоксичность может возникать в результате комбинированного эффекта циклофосфамида и, например, таких препаратов:

амфотерицин В;

индометацин: острая водная интоксикация отмечалась при сопутствующем применении индометацина.

Усиление других токсических воздействий:

азатиоприн: повышенный риск гепатотоксичности (некроз печени);

бусульфан: сообщалось о повышении частоты веноокклюзионной болезни печени и мукозита;

Ингибиторы протеазы: повышение частоты мукозита;

аллопуринол и гидрохлоротиазид: усиленный миелосупрессивный эффект.

Другие взаимодействия

Алкоголь

Сниженная противоопухолевая активность наблюдалась у животных с опухолями при потреблении этанола (алкоголя) и сопутствующем пероральном введении малых доз препаратов циклофосфамида.

У некоторых пациентов алкоголь может усугублять предопределенные циклофосфамидом рвоту и тошноту.

Этанерцепт

У пациентов с гранулематозом Вегенера добавление этанерцепта к стандартной терапии, включая циклофосфамид, сопровождалось большей частотой некожных солидных злокачественных новообразований.

Метронидазол

Острая энцефалопатия отмечалась у пациентов, получавших циклофосфамид и метронидазол. Причинно-следственная связь невыяснена.

В исследовании на животных применение комбинации циклофосфамида с метронидазолом сопровождалось повышением токсичности циклофосфамида.

Тамоксифен

Сопутствующее применение тамоксифена и химиотерапии увеличивает риск тромбоэмболических осложнений.

Взаимодействия, влияющие на фармакокинетику и/или действие других препаратов

Бупропион

Метаболизм циклофосфамида с участием CYP2B6 может ингибировать метаболизм бупропиона.

Активация бупропиона может снизиться, что приводит к понижению эффективности.

Кумариновые препараты

Усиление (повышенный риск кровотечения) и ослабление (уменьшенная антикоагулянтная активность) действия варфарина наблюдалось у пациентов при применении варфарина с циклофосфамидом.

Циклоспорин

Снижение сывороточных концентраций циклоспорина отмечалось у пациентов, применявших комбинацию циклофосфамида с циклоспорином по сравнению с пациентами, получавшими только циклоспорин. Такое взаимодействие приводит к увеличению частоты реакции "трансплантат против хозяина".

Деполяризующие миорелаксанты

Лечение циклофосфамидом приводит к выраженному и стойкому ингибированию активности холинэстеразы. Это может удлинять нейромышечную блокаду, вызванную сукцинилхолином. При сопутствующем применении деполяризующих миорелаксантов (например, сукцинилхолина) может возникать длительное апноэ. Если пациент получал циклофосфамид в течение 10 дней, перед общей анестезией следует предупредить анестезиолога.

Дигоксин, β-ацетилдигоксин

Сообщалось, что цитотоксическая терапия нарушала кишечное всасывание дигоксина и -ацетилдигоксина в форме таблеток, что приводило к снижению терапевтической эффективности этих препаратов.

Вакцины

Иммуносупрессивное действие циклофосфамида может ослабить ответ организма на вакцинацию. Применение живых вакцин может приводить к инфекциям, индуцированным вакцинами.

Верапамил

Сообщалось, что применение цитотоксических препаратов нарушало кишечное всасывание верапамила для перорального применения, что может нарушать терапевтическую эффективность верапамила.

Сульфонилмочевина

При одновременном применении может усиливаться глюкозоснижающий эффект сульфонилмочевины.

Факторы риска развития токсического воздействия циклофосфамида и их поздние последствия, описанные ниже и в других разделах, могут быть противопоказанием к применению, если только лекарственное средство ЕНДОКСАН не применяют для лечения состояния, угрожающего жизни. В таких ситуациях необходимо проводить индивидуальную оценку риска и ожидаемой пользы.

Как и все противоопухолевые средства, ЕНДОКСАН следует с осторожностью применять слабым и пожилым пациентам, а также пациентам, предварительно прошедшим курс радиотерапии. За пациентами с ослабленной иммунной системой, сахарным диабетом, хроническими болезнями печени или почек и уже имеющимися заболеваниями сердца следует внимательно наблюдать. У больных диабетом в течение терапии циклофосфамидом также следует проводить тщательный мониторинг метаболизма глюкозы.

Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с острой порфирией в связи с порфирогенным действием циклофосфамида.

Предостережение

Анафилактические реакции, перекрестная чувствительность с другими алкилирующими средствами

При применении циклофосфамида отмечались случаи анафилактических реакций, в том числе с летальным исходом.

Сообщалось о возможности перекрестной чувствительности с другими алкилирующими средствами.

Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции

Применение циклофосфамида может привести к миелосупрессии и значительно подавлять иммунный ответ.

Миелосупрессия, обусловленная применением циклофосфамида, может приводить к лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении (что сопровождается повышенным риском кровотечения) и анемии.

Тяжелая иммуносупрессия приводила к серьезным, иногда летальным инфекциям. Также отмечены случаи сепсиса и септического шока. К инфекциям, отмеченным на фоне применения циклофосфамида, относятся пневмония, а также другие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные и паразитарные инфекции.

Возможна реактивация латентных инфекций. Сообщалось о реактивации различных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций.

Инфекции следует лечить должным образом.

В некоторых случаях нейтропении, по усмотрению врача, может быть назначена антимикробная профилактика.

В случае нейтропенической лихорадки следует применять антибиотики и антимикотические средства.

В общем, снижение количества клеток периферической крови и количества тромбоцитов может ускоряться, а время, необходимое для восстановления их количества, может увеличиваться при повышении доз циклофосфамида.

Наименьшее количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно отмечается на 1-2 нед лечения. Костный мозг восстанавливается относительно быстро и уровни клеток периферической крови нормализуются обычно примерно через 20 дней.

Тяжелой миелосупрессии следует ожидать особенно у пациентов, ранее и/или сопутствующих химиотерапии и/или радиотерапии.

Гематологические параметры всех пациентов в течение периода лечения следует тщательно контролировать.

Уровень лейкоцитов обязательно определять перед каждым введением препарата и регулярно во время лечения [с интервалами от 5 до 7 дней в начале лечения и каждые 2 дня, если количество снижается ниже 3000 клеток/мкл (клеток/мм3)]. При длительном лечении в целом достаточно проводить мониторинг с интервалом примерно 14 дней.

Количество тромбоцитов и показатель гемоглобина необходимо определять перед каждым введением препарата и через соответствующие интервалы после введения.

Токсическое воздействие на почки и мочевыделительную систему

На фоне применения циклофосфамида отмечались случаи геморрагического цистита, пиелита и уретрита, а также гематурии. Возможно развитие язв/некроза, а также фиброза/контрактур и вторичного рака мочевого пузыря.

В случае уротоксичности может возникнуть необходимость прервать терапию.

Потребность в цистэктомии может возникнуть при фиброзе, кровотечении или появлении вторичных злокачественных новообразований.

Сообщалось о случаях уротоксичности с летальным исходом.

Уротоксическое воздействие возможно как при кратковременном, так и при длительном применении циклофосфамида. Сообщалось о геморрагическом цистите после применения разовых доз циклофосфамида.

Предшествующая или сопутствующая радиотерапия или терапия бусульфаном повышают риск индуцированного циклофосфамидом геморрагического цистита.

В целом цистит поначалу абактериален. Возможна вторичная бактериальная колонизация.

Перед началом терапии следует исключить или вылечить любую непроходимость мочевыделительных путей (см. «Противопоказания»).

Необходимо регулярно проверять мочевой осадок на наличие эритроцитов и других признаков уро-/нефротоксичности.

Надлежащее применение «Места» и/или потребление значительного количества жидкости для усиления диуреза могут значительно уменьшить частоту и тяжесть токсического воздействия на мочевой пузырь. Важно, чтобы пациент регулярно опорожнял мочевой пузырь.

Гематурия обычно истекает через несколько дней после прекращения применения циклофосфамида, но может быть устойчивой. Если на фоне лечения развивается цистит с микро- или макрогематурией, лечение следует приостановить до нормализации состояния.

На фоне применения циклофосфамида отмечались случаи нефротоксичности, в том числе некроз почечных канальцев.

При применении циклофосфамида отмечалась гипонатриемия, сопровождавшаяся увеличением количества общей жидкости в организме, острой водной интоксикацией и синдромом, подобным синдрому неадекватной секреции антидиуретического гормона. Сообщалось о случаях с летальным исходом.

Кардиотоксичность: применение пациентам с болезнями сердца

На фоне терапии циклофосфамидом отмечались случаи миокардита и миоперикардита, которые могут сопровождаться значительным перикардиальным выпотом и тампонадой сердца и приводить к тяжелой, иногда летальной сердечной недостаточности.

Результаты гистопатологических обследований свидетельствовали, в первую очередь, о геморрагическом миокардите. Гемоперикард возник на фоне геморрагического миокардита и некроза миокарда.

Острая кардиотоксичность отмечалась после применения разовой дозы циклофосфамида менее 20 мг/кг.

После прохождения схем лечения, включавших применение циклофосфамида, у пациентов с другими признаками кардиотоксичности и без них отмечались наджелудочковые аритмии (в том числе фибрилляция и трепетание предсердий), а также желудочковые аритмии (в том числе выраженное удлинение интервала QT, сопровождавшееся желудочковой аритмией). .

Риск токсического воздействия циклофосфамида на сердце может возрастать, например, при применении высоких доз препарата, у пациентов старшего возраста и лиц, ранее получавших радиотерапию на участок сердца и/или предварительное или сопутствующее лечение другими кардиотоксическими средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). средствами и другими видами взаимодействий»).

Особую осторожность следует соблюдать пациентам с факторами риска кардиотоксичности и пациентам с уже имеющимися заболеваниями сердца.

Легочная токсичность

Во время и после терапии циклофосфамидом отмечали случаи пневмонита и легочного фиброза. Также отмечены случаи веноокклюзионной болезни легких и другие формы легочной токсичности.

Сообщалось о случаях легочной токсичности, что приводило к дыхательной недостаточности.

Хотя частота легочной токсичности, вызванной циклофосфамидом, низкая, прогноз для пораженных пациентов неблагоприятный.

Позднее начало пневмонита (более чем через 6 месяцев после начала терапии циклофосфамидом) сопровождается очень высокой летальностью. Пневмонит может развиться даже спустя несколько лет после лечения циклофосфамидом.

Острая легочная токсичность отмечалась после разовой дозы циклофосфамида.

Вторичные злокачественные новообразования

Как и в случае любой цитотоксической терапии применение циклофосфамида связано с риском таких отдаленных осложнений, как образование вторичных опухолей и их предшественников.

Повышается риск рака мочевыводящего тракта, а также риск миелодиспластических изменений, часть которых прогрессирует до острого лейкоза. К другим злокачественным новообразованиям, отмечаемым после применения циклофосфамида или схемам лечения, предусматривающим его применение, относятся лимфомы, рак щитовидной железы и саркомы.

В некоторых случаях вторичные злокачественные новообразования возникают через несколько лет после прекращения терапии циклофосфамидом. Злокачественные новообразования также отмечены после экспозиции in utero.

Риск рака мочевого пузыря можно заметно снизить путем предупреждения геморрагического цистита.

Веноокклюзионная болезнь печени

Случаи веноокклюзионной болезни печени (ВОХП) отмечены у пациентов, принимавших циклофосфамид.

Установлено, что циторедуктивная терапия при подготовке пациента к трансплантации костного мозга, предполагающая применение циклофосфамида в сочетании с облучением всего тела, бусульфаном или другими препаратами, является значительным фактором риска развития ВОХП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). ). После циторедуктивной терапии клинический синдром обычно развивается через 1-2 недели после трансплантации и характеризуется внезапным увеличением массы тела, болезненной гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией/желтухой.

Однако также сообщалось о случаях постепенного развития ВОХП на фоне длительного применения низких иммуносупрессивных доз циклофосфамида.

Осложнениями ВОХП могут являться гепаторенальный синдром и полиорганная недостаточность. Сообщалось о летальном исходе ВОХП, обусловленном применением циклофосфамида.

К факторам риска, делающим пациента склонным к развитию ВОХП на фоне высокодозовой циторедуктивной терапии, относятся:

уже имеющиеся нарушения печеночных функций;

предварительная радиотерапия брюшной полости;

низкий балл общего состояния.

Генотоксичность

Циклофосфамид оказывает генотоксическое и мутагенное действие на соматические клетки и мужские и женские гаметы. По этой причине женщинам следует избегать беременности, а мужчинам – зачатие детей в течение терапии циклофосфамидом.

Мужчинам следует подождать не менее 6 месяцев после прекращения терапии циклофосфамидом, прежде чем предпринимать попытки зачать ребенка.

Данные исследований на животных свидетельствуют, что действие препарата на ооциты при развитии фолликулов может привести к сниженной частоте имплантаций и жизнеспособных беременностей и повышенному риску пороков развития. Это следует учитывать при планировании зачатия или беременности после прекращения терапии циклофосфамидом. Точная продолжительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может составлять более 12 месяцев.

Полово активным женщинам и мужчинам в течение этого периода следует пользоваться эффективными средствами контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Воздействие на фертильность

Циклофосфамид препятствует оогенезу и сперматогенезу. Он может вызывать стерильность у лиц обоих полов.

Развитие стерильности зависит от дозы циклофосфамида, длительности терапии и состояния функции гонад на момент лечения.

У некоторых пациентов стерильность, обусловленная циклофосфамидом, может быть необратима.

Женщины

Аменорея, временная или постоянная, связана с пониженной секрецией эстрогенов и повышенной секрецией гонадотропина, развивается у значительной части женщин, которых лечат циклофосфамидом.

В частности, у женщин постарше аменорея может быть постоянной.

О развитии олигоменореи также сообщалось в связи с лечением циклофосфамидом.

У девочек, которые проходят лечение циклофосфамидом в предпубертатный период, нормально развиваются вторичные половые признаки и регулярные менструации.

Девочки, проходившие лечение циклофосфамидом в предпубертатный период, в будущем беременнели.

Девочки, у которых на фоне лечения циклофосфамидом функция яичников сохранилась после завершения лечения, входят в группу повышенного риска развития преждевременной менопаузы (прекращение менструаций раньше 40 лет).

Мужчины

Мужчинам, которые проходят лечение циклофосфамидом, рекомендуется проконсультироваться по поводу консервации спермы перед началом терапии.

У мужчин, которых лечат циклофосфамидом, может развиться олигоспермия или азооспермия, обычно связанные с повышенной секрецией гонадотропина на фоне нормальной секреции тестостерона.

Сексуальная потенция и либидо, как правило, не страдают у этих пациентов.

У мальчиков, проходящих лечение циклофосфамидом в предпубертатный период, вторичные половые признаки могут развиваться нормально, но может возникнуть олигоспермия или азооспермия.

Может развиться некоторая степень атрофии яичек.

Азооспермия, обусловленная циклофосфамидом, у некоторых пациентов бывает обратима, хотя восстановление может не происходить в течение нескольких лет после завершения терапии.

Мужчины, ставшие временно стерильными из-за циклофосфамида, впоследствии начинали детей.

Нарушение заживления ран

Циклофосфамид может нарушать нормальное заживление ран.

Меры безопасности

Алопеция

Отмечены случаи алопеции; Ее частота может возрастать при увеличении дозы.

Алопеция может прогрессировать к облысению.

Волосы могут отрасти снова после завершения терапии или даже в течение периода лечения, однако их текстура или цвет могут измениться.

Тошнота и рвота

Циклофосфамид может вызвать тошноту и рвоту.

Следует принять во внимание современные инструкции по применению противорвотных препаратов для предотвращения и облегчения тошноты и рвоты.

Употребление алкоголя может усугублять рвоту и тошноту, вызванные применением циклофосфамида.

Стоматит

Циклофосфамид может вызвать стоматит (воспаление слизистой ротовой полости).

Следует учесть современные инструкции по предотвращению и облегчению стоматита.

Паравенозное введение

Цитостатический эффект циклофосфамида наблюдается после его активации, которая происходит преимущественно в печени. Поэтому риск поражения тканей от случайного паравенозного введения низок.

В случае непреднамеренного паравенозного введения циклофосфамида инфузию следует немедленно прекратить, аспирировать экстраваскулярный раствор циклофосфамида через уже введенную иглу и принять другие необходимые меры.

Применение пациентам после адреналэктомии.

Пациентам с недостаточностью коры надпочечников может потребоваться большая доза кортикоидных заменителей при стрессе от токсичности, обусловленной применением цитостатиков, в том числе циклофосфамида.

Для пациентов с нарушением функции печени или почек необходимо уменьшить дозу циклофосфамида (см. «Способ применения и дозы»).

Применение циклофосфамида в рамках подготовки к трансплантации костного мозга следует осуществлять исключительно в гематолого-онкологических центрах, в которых есть специалисты с соответствующим опытом и оснащение для проведения аллогенной трансплантации костного мозга.

Применение пациентам перед аллогенной трансплантацией костного мозга

Показания к трансплантации костного мозга с применением для подготовительной терапии препарата ЭНДОКСАН зависят от комплексной совокупности факторов и учитываются в индивидуальном порядке. К важным факторам принятия решения в пользу трансплантации костного мозга относятся: стадия болезни, прогноз (группа риска), характер и успешность предыдущих схем лечения основной болезни, возраст пациента и его общее состояние, а также наличие соответствующего донора костного мозга.

Беременность

Лечение циклофосфамидом может повреждать генетический материал у женщин. В этой связи циклофосфамид не следует применять в период беременности.

Если лечение показано в течение первого триместра беременности для защиты жизни пациентки, обязательна медицинская консультация относительно потенциальной угрозы для плода и прерывания беременности.

После I триместра беременности, если лечение нельзя отложить и пациентка желает продолжать вынашивание плода, химиотерапию можно проводить только после сообщения больной о риске тератогенных эффектов, хотя и незначительный. Женщинам нельзя беременеть во время лечения препаратом Эндоксан и 6 месяцев после его окончания. Если в течение лечения пациентка забеременеет, следует получить консультацию у генетика.

Кормление грудью

Поскольку циклофосфамид проникает в грудное молоко, женщинам во время лечения следует прекратить кормление грудью.

Фертильность

Половозрелым пациентам мужского и женского пола во время лечения и не менее 6 месяцев после его окончания необходимо применять средства контрацепции.

Относительно мутагенного воздействия и возможных последствий для фертильности см. в разделе «Особенности применения».

В связи с возможным развитием таких побочных эффектов, как тошнота, рвота и ассоциированная слабость кровообращения, решение о том, могут ли пациенты, лечащиеся препаратом ЕНДОКСАН®, управлять автотранспортом или работать с механизмами, должен принимать врач в индивидуальном порядке. Особенно это касается ситуаций, когда пациенты употребляют алкоголь.

Дозировку следует подбирать для каждого пациента индивидуально.

Нижеследующие рекомендации по дозировке касаются и детей, и взрослых.

Индукция ремиссии и консолидационная терапия при остром лимфоцитарном лейкозе

Циклофосфамид применяют детям и взрослым в зависимости от разных групп риска в рамках различных комплексов полихимиотерапии. Типичная дозировка с целью индукции ремиссии и проведения консолидационной терапии у взрослых составляет 650 мг/м2 площади поверхности тела (ППТ) циклофосфамида внутривенно, например в комбинации с цитарабином и меркаптопурином.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

600 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 6-й в комбинации с винкристином и преднизоном или 400 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в дни 1-й и 5-й, также в комбинации с винкристином и преднизоном, повторять каждые 3 недели.

Болезнь Ходжкина

650 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в дни 1-й и 8-й в комбинации с винкристином, прокарбазином и преднизоном (COPP-протокол).

Неходжкинские лимфомы

Циклофосфамид может применяться при неходжкинских лимфомах (НХЛ) в зависимости от гистологического типа и стадии заболевания в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими лекарственными препаратами. Далее приведена стандартная терапия для неходжкинских лимфом с низкой и средней/высокой степенями малигнизации:

НХЛ с низкой степенью малигнизации: 600-900 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1-й в виде монотерапии или в комбинации с кортикостероидами; повторять каждые 3-4 недели;

НХЛ со средней или высокой степенью малигнизации: 750 мг/м2 ППТ циклофосфамида в/в в день 1-й в комбинации с доксорубицином, винкристином и преднизоном («CHOP-протокол»); повторять каждые 3-4 недели.

Плазмоцитома

1000 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с преднизоном; повторять каждые 3 недели.

Примером полихимиотерапии, эффективность которой доказана для лечения плазмоцитомы, является так называемый VBMCP-протокол, который приводится ниже:

400 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с мелфаланом, кармустином, винкристином и преднизоном; повторять каждые 5 недель.

Рак молочной железы

Циклофосфамид следует применять для адъювантной и паллиативной терапии рака молочной железы в сочетании с другими цитостатиками. Далее для примера приведены два протокола, эффективность которых доказана:

«CMF-протокол»: 600 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в дни 1-й и 8-й в комбинации с метотрексатом и 5-фторурацилом; повторять каждые 3-4 недели.

«CAF-протокол»: 500 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с доксорубицином и 5-фторурацилом; повторять каждые 3-4 недели.

Распространенный рак яичников

750 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с цисплатином; повторять каждые 3 недели.

500-600 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с карбоплатином; повторять каждые 4 недели.

Мелкоклеточный рак легких

Циклофосфамид следует применять в сочетании с другими антинеопластическими лекарственными средствами. В качестве примера эффективной полихимиотерапии ниже приводится так называемый «CAV-протокол»:

1000 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с доксорубицином и винкристином; повторять каждые 3 недели.

Саркома Юинга

Примером полихимиотерапии, эффективность которой при саркоме Юинга доказана, приведен ниже «VACA-протокол»:

500 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно 1 раз в неделю в комбинации с винкристином, доксорубицином и актиномицином D.

Остеосаркома

Циклофосфамид следует применять в рамках комплексной полихимиотерапии для неоадъювантной (предоперационной) и адъювантной (послеоперационной) терапии. Далее приведен протокол мультиинституционального исследования остеосаркомы (МИОS) в качестве примера адъювантной терапии: 600 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в сутки в день 2-й на 2-й, 13-й, 26-й, 39-й и 42-й недели лечения в комбинации с блеомицином, актиномицином D, доксорубицином, цисплатином и метотрексатом.

Нейробластома

В зависимости от стадии заболевания и возраста пациента циклофосфамид следует использовать в рамках различных химиотерапевтических протоколов. Примером комбинированной терапии распространенной нейробластомы является нижеследующий «OPEC-протокол»:

600 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с винкристином, цисплатином и тенипозидом; повторять каждые 3 недели.

Рабдомиосаркома у детей

Циклофосфамид следует использовать в зависимости от стадии заболевания и гистологического типа в различных протоколах комплексной полихимиотерапии. Типичная дозировка для пациентов на стадии III (после операции имеющийся макроскопический остаток опухоли) и IV (удаленные метастазы) составляет 10 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в течение 3 последовательных дней с многократным повторением в комбинации с винкристином и актиномицином D («VAC-протокол» ).

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при остром миелоидном и остром лимфобластном лейкозе

60 мг/кг массы тела циклофосфамида в/в 2 дня подряд в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном.

Примечание: надлежащий выбор компонентов терапии комбинации с циклофосфамидом требует специальных знаний, поскольку результаты лечения могут существенно отличаться при применении различных комбинаций в зависимости от основного заболевания и его стадии.

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при хроническом миелоидном лейкозе

60 мг/кг массы тела циклофосфамида в/в 2 дня подряд в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном.

Примечание: при хроническом миелоидном лейкозе обе возможные комбинации компонентов циклофосфамида приводят к схожим результатам терапии.

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при тяжелой апластической анемии

Нижеследующие рекомендации по дозировке действуют для подготовки без облучения всего тела, от которого обычно отказываются при тяжелой апластической анемии:

50 мг/кг массы тела циклофосфамида в/в 4 дня подряд в виде монотерапии или в комбинации с антитимоцитарным глобулином.

При наличии анемии Фанкони суточную дозу необходимо снизить с 50 до 35 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в сутки 4 дня подряд.

Тяжелые прогрессирующие формы люпус-нефрита и гранулематоза Вегенера

Начальная доза 500-1000 мг/м2 ППТ внутривенно.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек, особенно у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, сниженная почечная экскреция может приводить к повышению уровней циклофосфамида и его метаболитов в плазме крови. Это может вызвать повышенную токсичность, которую следует учитывать при определении дозировки для таких пациентов. При нарушении функции почек рекомендуется снижение дозы примерно на 50% при скорости гломерулярной фильтрации ниже 10 мл/мин.

Циклофосфамид и его метаболиты выводятся с помощью диализа, хотя может наблюдаться разница в клиренсе в зависимости от используемой системы диализа. Для пациентов, нуждающихся в диализе, следует согласовать интервал времени между применением лекарственного средства ЭНДОКСАН и сеансом диализа (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени

Тяжелые нарушения функции печени могут сопровождаться пониженной активацией циклофосфамида. Это может влиять на эффективность лечения ЭНДОКСАН®, что следует учитывать при выборе дозы и интерпретации ответа на выбранную дозу. При нарушении функции печени рекомендуется понижение дозы примерно на 25% при уровне билирубина сыворотки крови от 3,1 до 5 мг/100 мл.

Рекомендации по снижению дозы для пациентов с угнетением функции костного мозга

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста лекарственное средство Эндоксан следует применять с особой осторожностью в связи с более высокой частотой ухудшения функции печени, почек, сердца или других органов, а также наличия сопутствующих заболеваний и применения других лекарственных средств в этой группе пациентов. В этой связи требуется усиленный мониторинг на предмет развития токсических эффектов, также может потребоваться коррекция дозы.

Способ применения

Введение лекарственного средства ЭНДОКСАН® должно осуществляться только врачами с опытом в области онкологии/ревматологии или под их наблюдением.

Дозы, длительность терапии и интервалы между курсами зависят от соответствующих терапевтических показаний, применяемой схемы комбинированной терапии, общего состояния здоровья пациента, функций органов, а также лабораторных показателей (особенно анализов крови).

В случае применения лекарственного средства в комбинации с другими цитотоксическими препаратами с подобными уровнями токсичности может потребоваться уменьшить дозу или продлить интервалы, в течение которых препарат не применяется.

Можно рассмотреть вопрос о назначении средств стимуляции гематопоэза (колониестимулирующих факторов и стимуляторов эритропоэза) для снижения риска возникновения миелосупрессивных осложнений и/или облегчения применения необходимых доз.

Обструкцию мочевыводящих путей, воспаление мочевого пузыря, инфекции и нарушение баланса электролитов необходимо исключить и/или вылечить до начала терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Во время применения лекарственного средства ЕНДОКСАН или немедленно после этого пациентам необходимо потреблять или получить инфузии надлежащего количества жидкости, чтобы индуцировать диурез и, таким образом, снизить риск токсического воздействия на мочевыводящие пути. В этой связи препарат следует применять утром (см. раздел «Особенности применения»).

В течение лечения пациентам не следует есть грейпфруты или пить грейпфрутовый сок, поскольку это может снизить эффективность циклофосфамида.

Во время лечения лекарственным средством Эндоксан следует регулярно проводить анализ крови и мочевого осадка (см. раздел «Особенности применения»).

ЭНДОКСАН вводят внутривенно в виде болюсной инъекции или короткой инфузии. Внутривенно препарат желательно вводить в виде инфузии.

Чтобы снизить риск развития нежелательных реакций, считающих зависимыми от скорости введения лекарственного средства (например, отек лица, головная боль, заложенность носа, ощущение жжения на волосяной части головы), ЕНДОКСАН в виде инъекции или инфузии следует вводить очень медленно.

Продолжительность инфузии должна также соответствовать объему и типу жидкости-носителя, которую планируется вводить. Продолжительность инфузии может составлять от 30 до 2 часов.

Для парентерального применения в виде непосредственной болюсной инъекции лекарственное средство ЕНДОКСАН следует восстановить с помощью физиологического раствора (0,9% натрия хлорида). В случае восстановления лекарственного средства Эндоксан водой образуется гипотонический раствор, который нельзя вводить непосредственно.

Для применения в виде инфузии препарат Эндоксан восстанавливают в стерильной воде или физиологическом растворе и добавляют к рекомендуемому раствору для инфузий.

Перед применением лекарственное средство следует осмотреть на предмет видимых посторонних частиц и изменения окраски, если раствор и емкость, в которой оно находится, дают такую возможность. Перед введением вещество должно полностью раствориться.

Приготовление раствора

Для приготовления 2% изотонического раствора добавляют соответствующий объем физиологического раствора к сухому веществу (10 мл физиологического раствора к лекарственному средству ЕНДОКСАН® 200 мг, 25 мл – к лекарственному средству ЕНДОКСАН® 500 мг и 50 мл – к препарату ЕНДОКСАН® .

Вещество легко растворяется при энергичном встряхивании после добавления растворителя. Если вещество не растворяется сразу же, рекомендуется дать флакону постоять несколько минут.

При краткосрочном внутривенном вливании раствор препарата Эндоксан добавляют к раствору Рингера, физиологическому раствору или раствору глюкозы до общего объема примерно 500 мл.

Дети.

Рекомендации по подбору дозы и применению препарата для лечения детей и подростков такие же, как и для взрослых пациентов.

К серьезным последствиям передозировки относятся проявления дозозависимого токсического воздействия, такие как миелосупрессия, уротоксичность, кардиотоксичность (включая сердечную недостаточность), болезнь вен печени и стоматит (см. раздел «Особенности применения»).

За пациентами, получившими чрезмерную дозу, следует внимательно наблюдать на предмет развития токсических эффектов, в частности, гематотоксичности.

Специфический антидот циклофосфамида неизвестен.

Циклофосфамид и его метаболиты выводятся диализом. Поэтому для лечения передозировки вследствие попытки суицида или непреднамеренной передозировки показан быстрый гемодиализ.

В случае передозировки необходимо прервать применение лекарственного средства Эндоксан и принять поддерживающие меры, в том числе провести надлежащее лечение любых сопутствующих инфекций, миелосупрессии или других токсических эффектов.

Профилактика цистита с помощью «Местной» может предотвратить или ограничить уротоксические эффекты передозировки циклофосфамидом (см. раздел «Особенности применения»). Местную следует применить немедленно после передозировки лекарственного средства Эндоксан. Для предотвращения геморрагического цистита внутривенно «Местную» можно применить в течение 24-48 часов.

Примечание: при непреднамеренном паравенозном введении правильно разведенного циклофосфамида угрозы цитотоксического повреждения тканей обычно не существует, так как цитотоксическая активность главным образом имеет место после биоактивации, которая происходит преимущественно в печени.

Однако, если экстравазация произошла, следует немедленно остановить инфузию, аспирировать введенный препарат с помощью иглы, промыть участок физраствором и иммобилизовать конечность.

Нижеследующие побочные реакции наблюдались во время постмаркетингового наблюдения. Реакции представлены по классам систем органов согласно MedDRA и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко ( ≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

1 В том числе реактивация других латентных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций. включая вирусный гепатит, туберкулез, вирус Джона Канингема с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (в том числе случаи с летальным исходом), Pneumocystis jiroveci, опоясывающий герпес, стронгилоид, сепсис и септический шок (включая випадки).

2 Включая летальные случаи.

3 Включая острый миелолейкоз и острый промиелоцитарный лейкоз.

4 При терапии большими дозами: очень часто.

5 Персистирующее явление.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Они позволяют осуществлять мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Работникам здравоохранения следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

В закрытых флаконах – 3 года.

Приготовленный раствор следует использовать в течение 24 ч (при этом хранить при температуре не выше 8 С).

Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

В процессе транспортировки или хранения препарата Эндоксан в виде сухого вещества колебания температуры могут привести к расплавлению циклофосфамида. Флаконы, содержащие расплавленное вещество, можно легко визуально отличить от содержащих неповрежденное активное вещество: расплавленный циклофосфамид представляет собой прозрачную или желтоватую вязкую жидкость (которая обычно проявляется в связанной фазе или в виде капелек на стенках флаконов). Использовать флаконы для приготовления инъекций с расплавленным содержимым запрещается!

Растворы, содержащие бензиловый спирт, могут уменьшать стабильность циклофосфамида.

По 200 мг или 500 мг или 1 г порошка во флаконе из прозрачного бесцветного стекла.

По 1 флакону с порошком в картонной коробке.

Для лекарственного средства Эндоксан 200 мг дополнительно: по 10 картонных коробок в бандероле из пленки.

по рецепту.

Бакстер Онколоджи ГмбХ/Baxter Oncology GmbH.

Адрес

Кантштрассе 2, 33790 Галле/Вестфален, Германия/Kantstrasse 2, 33790 Халле/Вестфален, Германия.