Эменд капсулы по 125 мг (1) + капсулы по 80 мг (2) комби-упаковка №3

действующее вещество: aprepitant;

1 капсула содержит 80 мг или 125 мг апрепитанта;

вспомогательные вещества: сахароза, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат;

Оболочка капсулы - желатин, титана диоксид (Е 171);

Оболочка капсулы по 125 мг содержит также оксид железа красный (Е 172) и оксид железа желтый (Е 172).

Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 80 мг: белая непрозрачная твердая желатиновая капсула с «461» и «80 mg», напечатанными радиально черными чернилами;

капсулы по 125 мг: непрозрачная твердая желатиновая капсула с белым корпусом и розовой крышечкой с «462» и «125 mg», напечатанными радиально черными чернилами.

Средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболизм. Противорвотные средства и препараты, устраняющие тошноту. Другие противорвотные средства.

Код АТХ А04А D12.

Фармакодинамика.

Апрепитант является селективным антагонистом рецепторов нейрокинина 1 (NK1) с высокой степенью сродства с веществом Р (Р-нейропептид из семейства тахикининов) человека. Дополнительные скрининговые исследования показали, что апрепитант был по крайней мере в 3000 раз селективнее относительно рецепторов NK1 относительно другого фермента, переносчика ионного канала и локализации рецепторов, включая допаминовые и серотониновые рецепторы, которые являются объектами для проведения терапии тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией.

Антагонисты NK1-рецепторов вследствие действия на центральную нервную систему тормозят рвотный рефлекс, вызванный цитотоксическими химиотерапевтическими препаратами, такими как цисплатин. В доклинических исследованиях и исследованиях позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) человека с применением апрепітанту было показано, что он проникает в мозг и связывается с NK1-рецепторами мозга. Действие апрепітанту на центральную нервную систему достаточно длительная, он подавляет острую и замедленную фазу рвотного рефлекса, вызванного цисплатином, и увеличивает противорвотную активность антагониста 5НТ3-рецепторов ондансетрона и кортикостероида дексаметазона, направленную против рвоты, вызванной цисплатином.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Средняя абсолютная пероральная биодоступность апрепітанту составляет 67 % для капсулы 80 мг и 59 % для капсулы 125 мг. Средняя максимальная плазменная концентрация (Смах) апрепитанта достигается примерно через 4 часа (tmax). Пероральный прием капсулы со стандартным завтраком, что составляет примерно 800 кКал, приводит к 40-процентному повышению AUC апрепитанта. Это повышение считается таким, что не имеет клинической значимости.

Фармакокинетика апрепитанта в пределах диапазона клинических доз имеет нелинейный характер. У здоровых взрослых лиц молодого возраста повышение AUC0-∞ было на 26% больше, чем пропорциональное дозе, при применении однократных доз 80 мг и 125 мг после приема пищи.

После перорального приема однократной дозы препарата Эменд 125 мг в день 1-й и 80 мг один раз в сутки в дни 2-й и 3-й показатель AUC0-24ч (среднее ± СВ) составляет 19,6 ± 2,5 мкг × ч/мл и 21,2 ± 6,3 мкг × ч/мл в дни 1-й и 3-й соответственно. Сmax составляла 1,6 ± 0,36 мкг/мл и 1,4 ± 0,22 мкг/мл в дни 1-й и 3-й соответственно.

Распределение. Апрепитант активно, в среднем на 97%, связывается с белками плазмы крови. Средняя геометрическая величина мнимого объема распределения при стационарном состоянии (Vdss) у человека составляет почти 66 л.

Метаболизм. Апрепитант подлежит экстенсивному метаболизму. У здоровых молодых добровольцев апрепитант составляет около 19% радиоактивности в плазме крови в течение 72 часов после разового внутривенного введения 100 мг [14С]-фосапрепітанту (предшественника апрепітанту), что указывает на наличие метаболитов в плазме. Двенадцать метаболитов апрепитанта идентифицированы в плазме крови человека. Метаболизм апрепитанта происходит прежде всего путем окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях, а метаболиты, которые возникали в результате этого, обладали лишь слабой активностью. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что большей долей апрепитант метаболизируется CYP3A4 при незначительном потенциальном участии CYP1A2 и CYP2С19.

Выведение. Апрепитант не выводится неизмененным с мочой. Метаболиты выводятся с мочой и с желчью в каловые массы. После однократного внутривенного введения дозы 100 мг [14С]-фосапрепітанту (предшественника апрепітанту) здоровым добровольцам 57 % радиоактивности оказывалось в моче и 45 % - в каловых массах.

Плазменный клиренс апрепитанта имеет дозозависимый характер, снижаясь при повышении дозы, и составляет примерно от 60 до 72 мл/мин в пределах доз терапевтического диапазона. Конечный период полувыведения находится в диапазоне примерно от 9 до 13 часов.

Фармакокинетика в отдельных группах

Пожилой возраст. После перорального применения апрепитанта в разовой дозе 125 мг в день 1-й и по 80 мг 1 раз в сутки со дня 2-го по 5-й показатель AUC0-24г апрепитанта был на 21 % выше в день 1-й и на 36 % выше на день 5-й у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) по сравнению с младшими взрослыми. Показатель Cmax был на 10% выше в день 1-й и на 24% выше на день 5-й у пациентов пожилого возраста по сравнению с младшими взрослыми. Такие различия не рассматриваются как клинически значимые. Нет необходимости в коррекции дозы препарата Эменд® для пациентов пожилого возраста.

Пол. После перорального применения препарата Эменд® в разовой дозе 125 мг показатель Cmax апрепитанта на 16% выше у женщин, чем у мужчин. Период полувыведения апрепитанта на 25% ниже у женщин, чем у мужчин, а показатель Tmax достигается примерно за одинаковое время. Такие различия не рассматриваются как клинически значимые. Нет необходимости в коррекции дозы препарата Эменд® в зависимости от пола пациента.

Нарушение функции печени. Нарушение функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлда - Пью) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику апрепітанту; для таких пациентов корректировать дозу не нужно. Из имеющихся данных нельзя сделать выводов относительно влияния нарушения функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлда - Пью) на фармакокинетику апрепітанту. Нет клинических или фармакокинетических данных относительно пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлда - Пью).

Нарушение функции почек. Апрепитант в разовой дозе 240 мг назначали пациентам с тяжелой формой нарушения функции почек (клиренс креатинина 30 мл/мин) и пациентам с терминальной стадией заболевания почек, которые нуждались в гемодиализе;

У пациентов с тяжелой формой нарушения функции почек показатель AUС0-¥ общего апрепитанта (не связанного и связанного с белками) уменьшился на 21 %, а Сmax уменьшился на 32 %, по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которым проводился гемодиализ, AUС0-¥ общего апрепитанта уменьшился на 42 %, а Смах - на 32 %. Вследствие небольшого снижения связывания апрепітанту с белками плазмы в связи с заболеванием почек показатель AUС фармакологически активного несвязанного апрепітанту не менялся в значительной степени у пациентов с нарушениями функции почек по сравнению со здоровыми добровольцами. Гемодиализ, который проводился через 4 или 48 часов после приема препарата, в значительной степени не влиял на фармакокинетику апрепитанта; менее 0,2% дозы выводилось с диализатом.

Нет необходимости изменять режим дозирования препарата Эменд® для пациентов с нарушением функции почек и пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которым проводится гемодиализ.

Взаимосвязь между концентрацией и эффектом

Исследования позитронно-эмиссионной томографии с использованием высокоспецифической метки NK1-рецепторов, в которых принимали участие здоровые молодые мужчины, продемонстрировали, что апрепитант проникает в головной мозг и заполняет NK1-рецепторы дозозависимо, а также в зависимости от концентрации в плазме крови. Концентрации апрепитанта в плазме крови, которые достигаются при трехдневной схеме применения апрепитанта, обеспечивают 95-процентное заполнение NK1-рецепторов головного мозга.

В составе комбинированной терапии:

профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты, связанных с проведением противораковой химиотерапии на основе цисплатина с высоким эметогенным риском у взрослых;

профилактика тошноты и рвоты, связанных с использованием противораковой химиотерапии с умеренным эметогенным риском у взрослых.

Эменд® противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к любому компоненту препарата.

Эменд® не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом.

Апрепитант (125 мг/80 мг) является субстратом, умеренным ингибитором и индуктором CYP3A4. Кроме того, апрепитант является индуктором СУР2С9. Во время лечения препаратом Эменд® активность CYP3A4 подавляется. После окончания лечения Эменд® вызывает легкую временную индукцию CYP2С9, CYP3A4 и глюкуронизацию. Вероятно, апрепитант не вступает во взаимодействие с переносчиком Р-гликопротеина, что подтверждает отсутствие взаимодействия апрепитанта с дигоксином.

Влияние апрепитанта на фармакокинетику других активных веществ.

Угнетение активности CYP3A4

Как умеренный ингибитор CYP3A4 апрепитант (125 мг/80 мг) при одновременном применении может повышать плазменные концентрации активных веществ, которые метаболизируются через CYP3A4. Общая экспозиция субстратов CYP3A4, принимаемых перорально, может повышаться примерно в 3 раза во время трехдневного лечения препаратом Эменд®; предполагается, что влияние апрепитанта на плазменные концентрации субстратов CYP3A4, которые вводятся внутривенным путем, будет менее выраженным. Эменд® не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом или цизапридом. Угнетение активности CYP3A4 апрепитантом может приводить к повышению плазменных концентраций этих активных веществ, потенциально вызывая развитие серьезных реакций или реакций, угрожающих жизни. Рекомендуется с осторожностью одновременно принимать Эменд® с активными веществами, которые применяются перорально и метаболизируются в большей степени через CYP3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон, такими как циклоспорин, такролимус, сиролимус, еверолимус, алфентанил, диерготамин, эрготамин, фентанил и квинидин.

Кортикостероиды

Дексаметазон. При совместном применении с препаратом Эменд® в дозах 125 мг/80 мг обычную пероральную дозу дексаметазона следует уменьшить примерно на 50 %. Доза дексаметазона в клинических исследованиях профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией (НБСХ), выбиралась с учетом взаимодействия активных веществ. Эменд® при применении в дозе 125 мг совместно с пероральным дексаметазоном в дозе 20 мг в 1-й день и Эменд® при применении в дозе 80 мг совместно с пероральным дексаметазоном в дозе 8 мг в дни со 2-го по 5-й повышал площадь под  кривой «концентрация-время» (AUC) дексаметазона (субстрата CYP3A4) в 2,2 раза в дни 1-й и 5-й.

Метилпреднизолон. При совместном приеме с препаратом Эменд® в дозах 125 мг/80 мг обычную внутривенную дозу метилпреднизолона следует уменьшить примерно на 25%, а обычную пероральную дозу метилпреднизолона следует уменьшить примерно на 50%. Эменд® при применении в дозе 125 мг в день 1-й и 80 мг/сут в дни 2-й и 3-й повышал AUC метилпреднизолона (субстрата CYP3A4) в 1,3 раза в день 1-й и в 2,5 раза в день 3-й при совместном внутривенном введении метилпреднизолона  в дозе 125 мг в день 1-й и пероральном приеме в дозе 40 мг в дни 2-й и 3-й.

Во время длительного лечения метилпреднизолоном AUC метилпреднизолона может снижаться позже через 2 недели после начала применения препарата Эменд® вследствие активирующего действия апрепитанта на CYP3A4. Ожидается, что этот эффект будет более выражен при пероральном применении метилпреднизолона.

Химиотерапевтические препараты

Во время фармакокинетических исследований Эменд® при применении в дозе 125 мг в день  1-й и 80 мг/сут в дни 2-й и 3-й не влиял на фармакокинетику доцетаксела, который вводился внутривенным путем в день 1-й, или винорелбина, который вводился внутривенным путем в день 1-й или 8-й. Поскольку влияние препарата Еменд® на фармакокинетику пероральных субстратов CYP3A4 более выражен, чем влияние на фармакокинетику внутривенных субстратов CYP3A4, взаимодействие с химиотерапевтическими препаратами, которые вводятся пероральным путем и метаболизируются в основном или частично CYP3A4 (например, этопозид, винорелбин), нельзя исключать. Рекомендуется соблюдать осторожность и проводить дополнительный мониторинг у пациентов, принимающих препараты, которые метаболизируются первично или частично CYP3A4. В постмаркетинговый период сообщалось о случаях нейротоксичности (потенциальная побочная реакция ифосфамида) при одновременном применении апрепитанта и ифосфамида.

Иммуносупрессанты

Во время проведения трехдневного курса терапии НБСХ ожидается временное умеренное повышение, за которым следует незначительное снижение экспозиции иммуносупрессантов, которые метаболизируются CYP3A4 (например, циклоспорин, такролимус, эверолимус и сиролимус). Учитывая короткий трехдневный курс лечения и ограниченные изменения экспозиции, зависящие от времени, во время трехдневного совместного приема с препаратом Эменд® снижать дозу иммуносупрессантов не рекомендуется.

Мидазолам

Следует учитывать потенциальные эффекты повышенных плазменных концентраций мидазолама или других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A4 (алпразолам, триазолам), при совместном приеме этих препаратов с препаратом Эменд® (125 мг/80 мг).

Эменд® повышал AUC мидазолама, чувствительного субстрата CYP3A4, в 2,3 раза в день 1-й и в 3,3 раза в день 5-й при совместном приеме однократной пероральной дозы мидазолама 2 мг в дни  1-й и 5-й во время проведения курса лечения препаратом Эменд® в дозе 125 мг в день 1-й и в дозе 80 мг/сут в дни со 2-го по 5-й.

Во время проведения другого исследования с внутривенным введением мидазолама Эменд® принимали в дозе 125 мг в день 1-й и 80 мг/сут в дни 2-й и 3-й, а мидазолам вводили внутривенно в дозе 2 мг перед проведением трехдневного курса лечения препаратом Эменд® и в дни 4-й, 8-й и 15-й. Эменд® повышал AUC мидазолама на 25 % в день 4-й и снижал AUC мидазолама на 19 % в день 8-й и на 4 % - в день 15-й. Считалось, что эти эффекты не имели клинической значимости.

Во время проведения третьего исследования с внутривенным и пероральным применением мидазолама Эменд® принимали в дозе 125 мг в день 1-й и 80 мг/сут в дни 2-й и 3-й вместе с ондансетроном в дозе 32 мг в день 1-й, дексаметазоном в дозе 12 мг в день 1-й и в дозе 8 мг в дни 2-4-й. Такая комбинация (то есть Эменд®, ондансетрон и дексаметазон) снижала AUC мидазолама на 16 % в день 6-й, на 9 % в день 8-й, на 7% в день 15-й и на 17 % в день 22-й. Считалось, что эти эффекты не имели клинической значимости.

Было проведено дополнительное исследование с внутривенным введением мидазолама и препарата Эменд®. Мидазолам вводился внутривенно в дозе 2 мг через 1 час после перорального приема однократной дозы препарата Эменд® 125 мг. Плазменная AUC мидазолама повышалась в 1,5 раза. Считалось, что этот эффект не имел клинической значимости.

Индукция

Как слабый индуктор CYP2С9, CYP3A4 и глюкуронизации апрепитант может снижать плазменные концентрации субстратов, выводимых таким путем, в течение 2 недель после начала лечения. Этот эффект может проявляться только после завершения лечения препаратом Эменд®. Для субстратов СУР2С9 и CYP3A4 индукция является временной с достижением максимального эффекта через 3-5 дней после окончания трехдневного лечения препаратом Эменд®. Этот эффект сохраняется в течение нескольких дней, после чего медленно ослабевает и не имеет клинической значимости через две недели после окончания лечения препаратом Эменд®. Также наблюдается слабая индукция глюкуронизации при пероральном приеме 80 мг апрепитанта в течение 7 дней. Информации относительно влияния на СУР2С8 и СУР2С19 нет. Рекомендуется с осторожностью применять в этот период варфарин, аценокумарол, толбутамид, фенитоин или другие активные вещества, которые метаболизируются CYP2С9.

Варфарин. У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, во время лечения препаратом Эменд® и в течение 2 недель после каждого трехдневного курса препарата Эменд®, который применяется для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, следует проводить тщательный мониторинг протромбинового времени (МНО). При приеме однократной дозы 125 мг препарата Эменд® в день 1-й и 80 мг/сут в дни 2-й и 3-й здоровыми добровольцами, состояние которых было стабилизировано постоянным приемом варфарина, влияния препарата Эменд® на плазменные AUC R(+) или  S(-) варфарина, которые определялись в день 3-й, не наблюдалось; однако наблюдалось 34 % снижение минимальной концентрации S(-) варфарина (субстрата СУР2С9), которое сопровождалось 14 % снижением МНО через 5 дней после окончания применения препарата Эменд®.

Толбутамид. Эменд®, который принимался в дозе 125 мг в день 1-й и 80 мг/сут в дни 2-й и 3-й, снижал AUC толбутамида (субстрата CYP2С9) на 23  % в день 4-й, на 28 % в день 8-й и на 15 % в день 15-й при пероральном приеме однократной дозы толбутамида 500 мг перед применением 3-дневного курса препарата Еменд® и в дни 4-й, 8-й и 15-й.

Гормональные контрацептивы

Во время и в течение 28 дней после применения препарата Эменд® эффективность гормональных контрацептивов может снижаться. Во время лечения препаратом Эменд® и в течение 2 месяцев после последней дозы препарата Эменд® следует применять альтернативные или дополнительные методы контрацепции. Во время проведения клинического исследования применялись одноразовые дозы пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и норэтиндрон, с 1-го по 21-й день с препаратом Эменд®, который принимали в дозе 125 мг в день 8-й и 80 мг/сут в дни 9-й и 10-й с внутривенным ондансетроном в дозе 32 мг в день 8-й и пероральным дексаметазоном в дозе 12 мг в день 8-й и 8 мг/сут в дни 9-й, 10-й и 11-й. С 9-го по 21-й день этого исследования снижение минимальных концентраций этинилэстрадиола достигало 64% и снижение минимальных концентраций норэтиндрона достигало 60%.

Антагонисты 5-НТ3. В клинических исследованиях взаимодействий апрепитант не проявлял клинически значимого влияния на фармакокинетику ондансетрона, гранисетрона или гидродоласетрона (активный метаболит доласетрона).

Влияние других препаратов на фармакокинетику апрепитанта;

Следует с осторожностью применять Эменд® одновременно с активными веществами, которые подавляют активность CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и ингибиторы протеаз), поскольку ожидается, что такая комбинация приведет к повышению плазменных концентраций апрепітанту.

Следует избегать одновременного применения препарата Эменд® с активными веществами, которые интенсивно индуцируют активность CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), поскольку такая комбинация приводит к снижению плазменных концентраций апрепитанта, что может вызвать снижение эффективности препарата Эменд®. Одновременное применение препарата Эменд® с растительными препаратами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), не рекомендуется.

Кетоконазол.

При приеме однократной дозы апрепитанта 125 мг в день 5-й 10-дневного курса лечения кетоназолом (мощный ингибитор CYP3A4) в дозе 400 мг/сут AUC апрепитанта повышалась примерно в 5 раз, а средний конечный период полувыведения апрепитанта повышался примерно в 3 раза.

Рифампицин.

При приеме апрепітанту в однократной дозе 375 мг в день 9-й 14-дневного курса лечения рифампицином (мощный индуктор CYP3A4) в дозе 600 мг/сут AUC апрепітанту снижалась на 91 %, а средний конечный период полувыведения снижался на 68 %.

Дилтиазем.

У пациентов с умеренной гипертензией применение апрепитанта в дозе 230 мг 1 раз в сутки совместно с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней повышает AUC апрепитанта вдвое и одновременно повышает AUC дилтиазема в 1,7 раза. Такое фармакокинетическое действие не влияет на ЭКГ, частоту сердцебиения или артериальное давление, не учитывая изменения, вызванные действием дилтиазема, применяемого отдельно.

Пароксетин.

Совместное применение апрепитанта в дозе 85 мг или 170 мг с пароксетином в дозе 20 мг 1 раз в сутки снижает AUC обоих - апрепитанта и пароксетина - примерно на 25 % и Сmax примерно на 20 %.

Пациенты с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени. Ограниченные данные относительно пациентов с нарушением функции печени умеренной степени; нет данных относительно пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени. Препарат Эменд® следует с осторожностью применять таким пациентам.

Взаимодействия, опосредованные CYP3A4.

Эменд® следует с осторожностью применять пациентам, которые одновременно принимают лекарственные средства, метаболизирующиеся преимущественно системой CYP3A4 и имеющие узкий терапевтический диапазон, такие как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, алфентанил, диерготамин, эрготамин, фентанил и хинидин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Кроме того, следует соблюдать особую осторожность при сопутствующем применении с иринотеканом, поскольку такая комбинация может привести к повышению токсичности.

Одновременное применение препарата Эменд® с производными алкалоида спорыньи, которые являются субстратами CYP3A4, может приводить к росту концентраций таких действующих веществ в плазме крови. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность по причине потенциального риска токсического действия, связанного с применением спорыньи.

Следует избегать сопутствующего применения препарата Эменд® с активными веществами, которые интенсивно индуцируют активность CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), поскольку такая комбинация приводит к снижению плазменных концентраций апрепитанта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сопутствующее применение препарата Эменд® с растительными препаратами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), не рекомендовано.

Следует с осторожностью применять Эменд® одновременно с активными веществами, которые подавляют активность CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и ингибиторы протеаз), поскольку ожидается, что такая комбинация приведет к повышению плазменных концентраций апрепитанта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с варфарином (субстрат CYP2C9). Совместное применение препарата Эменд® с варфарином приводит к уменьшению протромбинового времени, выраженного как международное нормализованное отношение (МНО). У пациентов, получающих постоянную терапию варфарином, следует проводить тщательный мониторинг МНО во время лечения препаратом Эменд® и в течение 2 недель после каждого трехдневного курса препаратом Эменд®, который используется для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с гормональными контрацептивами. Во время и в течение 28 дней после применения препарата Эменд® эффективность гормональных контрацептивов может снижаться. Во время лечения препаратом Эменд® и в течение 2 месяцев после последней дозы препарата Эменд® следует применять альтернативные дополнительные негормональные методы контрацепции (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества. Эменд® содержит сахарозу. Поэтому пациентам с редкими наследственными нарушениями в виде непереносимости фруктозы, нарушения всасывания глюкозы-галактозы или недостаточности сахаразы-изомальтазы не следует применять этот лекарственный препарат;

Натрий.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть можно утверждать, что оно практически «не содержит натрия».

Контрацепция у мужчин и женщин. Эффективность гормональных контрацептивов может снижаться во время и в течение 28 дней после применения препарата Эменд®. Во время лечения препаратом Эменд® и в течение 2 месяцев после последней дозы препарата Эменд® следует применять альтернативные дополнительные негормональные методы контрацепции.

Беременность. Нет клинических данных о применении апрепитанта в период беременности. Возможность репродуктивной токсичности апрепитанта полностью не установлена, поскольку уровни экспозиции, превышающие терапевтическую экспозицию у человека при применении  дозы

125 мг/80 мг, не могут быть достигнуты в исследованиях на животных. Эти исследования не показали прямого или косвенного вредного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Потенциальное влияние нейрокининовой регуляции на репродуктивную функцию неизвестно. Препарат Эменд® не следует применять в период беременности, кроме случаев явной необходимости.

Кормление грудью. Апрепитант проникает в молоко лактирующих крыс. Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко у женщин, поэтому в течение лечения препаратом Эменд® кормление грудью не рекомендовано.

Фертильность. Возможность влияния апрепітанту на фертильность полностью не изучена, поскольку уровни экспозиции, превышающие терапевтическую экспозицию у человека, не могут быть достигнуты в исследованиях на животных. Исследования фертильности не продемонстрировали прямого или косвенного неблагоприятного влияния на спаривание, фертильность, развитие эмбриона/плода, а также на количество спермы и ее подвижность.

Препарат Эменд® может незначительно влиять на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. После применения препарата могут возникать головокружение и повышенная утомляемость.

Капсулу следует глотать целиком.

Эменд® можно принимать с пищей или без пищи.

Эменд® применять в течение 3 дней как часть схемы, включающей кортикостероид и антагонист 5-НТ3. Рекомендуемая доза препарата Эменд® - 125 мг перорально (п/о) за 1 час до химиотерапии (в 1-й день) и 80 мг 1 раз в сутки утром на 2-й и 3-й день.

Нижеуказанные схемы лечения рекомендованы для предупреждения тошноты и рвоты, связанных с эметогенной противораковой химиотерапией.

Курс для химиотерапии с высоким эметогенным риском

Дексаметазон следует применять за 30 минут до химиотерапии в 1-й день и утром со 2-го по 4-й день. Доза дексаметазона была выбрана с учетом взаимодействия препаратов.

Курс для химиотерапии с умеренным эметогенным риском

Дексаметазон следует применять за 30 минут до химиотерапии в 1-й день. Доза дексаметазона была выбрана с учетом взаимодействия препаратов.

Ограниченные данные относительно эффективности комбинации с другими кортикостероидами и антагонистами 5-HT3. Дополнительную информацию об одновременном применении с кортикостероидами см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». Следует ознакомиться с инструкцией антагониста 5-HT3, применяемого одновременно.

Отдельные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста ( ≥ 65 лет). Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Пол. Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола.

Пациенты с нарушением функции почек. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек или пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которым проводится гемодиализ.

Пациенты с нарушением функции печени. Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени корректировать дозу не нужно. Ограниченные данные по применению пациентам с умеренным нарушением функции печени, и отсутствует информация по применению пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени. Апрепитант следует с осторожностью применять таким пациентам.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Эменд® для лечения детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют, поэтому препарат не рекомендуется применять таким пациентам.

В случае передозировки следует прекратить прием препарата Эменд® и назначить общую поддерживающую терапию, а также обеспечить мониторинг. Через противорвотную активность апрепитанта препараты, вызывающие рвоту, будут неэффективными. Апрепитант не удаляется путем гемодиализа.

У пациентов, которые лечились апрепитантом при проведении химиотерапии с высоким риском эметогенности, чаще всего возникали такие побочные реакции, обусловленные приемом препарата: икота (4,6%), повышение уровня АЛТ (2,8%), диспепсия (2,6%), запор (2,4%), головная боль (2,0%), снижение аппетита (2,0%). Самой распространенной побочной реакцией, связанной с препаратом, о которой чаще всего сообщалось во время терапии апрепитантом при проведении химиотерапии  у  пациентов  с  умеренным  риском эметогенности, была повышенная утомляемость (1,4%).

Нижеприведенные побочные реакции наблюдались в объединенном анализе исследований химиотерапии с высокой или умеренной степенью эметогенности с большей частотой у пациентов, получавших апрепитант, чем у пациентов, получавших стандартное лечение, а также в ходе постмаркетингового применения.

Частота определена как: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (частоту невозможно определить, исходя из имеющихся данных).

*Тошнота и рвота были параметрами эффективности в течение первых 5 дней пост-химиотерапевтического лечения и учитывались как побочные реакции только после этого периода.

Характер побочных реакций, которые возникали при многократных циклах (до 6 циклов) химиотерапии, был подобным тому, что наблюдался в 1 цикле.

В дополнительном активно контролируемом клиническом исследовании у 1169 пациентов, получавших апрепитант и химиотерапию с высокой степенью эметогенности, профиль побочных реакций был в целом аналогичным профилю, который наблюдался в других исследованиях химиотерапии с высокой степенью эметогенности при применении апрепитанта.

Не- НБСХ исследования

Дополнительные побочные реакции наблюдались у пациентов, получавших разовую дозу 40 мг апрепітанту для лечения послеоперационной тошноты и рвоты, с большей частотой, чем при применении ондансетрона: боль в верхней части живота, патологические шумы в кишечнике, запор*, дизартрия, диспноэ, гипестезия, бессонница, миоз, тошнота, сенсорные нарушения, дискомфорт в желудке, частичная кишечная непроходимость*, снижение остроты зрения, хрипы.

* Сообщалось у пациентов, принимавших апрепитант в высоких дозах.

4 года.

Хранить в защищенном от влаги месте при температуре не выше 30 ºС в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Комби-упаковка по 3 капсулы; по 1 капсуле по 125 мг + 2 капсулы по 80 мг в блистерах в картонной обертке; по 1 картонной обертке в картонной коробке.

По рецепту.

Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления его деятельности.

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нидерланды.