Элифор таблетки пролонгированного действия 50 мг блистер №28

действующее вещество: desvenlafaxine succinate;

1 таблетка пролонгированного действия содержит десвенлафаксина сукцинат в количестве, эквивалентном 50 мг или 100 мг десвенлафаксина;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH102), целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH105), тальк, магния стеарат, гипромеллоза 2208, 100000 CR; для таблеток по 100 мг: Opadry® II, 85F94527 (спирт поливиниловый, макрогол, титана диоксид (Е 171), тальк, FD&C Yellow #6/Sunset Yellow FCF Aluminum Lake (Е 110), железа оксид красный (Е 172)); для таблеток по 50 мг: Opadry® II, 85F94487 (спирт поливиниловый, макрогол, титана диоксид (Е 171), тальк, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172)).

Таблетки пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 50 мг: светло-розовые квадратные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «W» над «50» на плоской стороне и в виде пирамиды с другой стороны;

таблетки по 100 мг: красновато-оранжевые квадратные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «W» над «100» на плоской стороне и в виде пирамиды с другой стороны.

Антидепрессанты. Код АТХ N06A X23.

Фармакодинамика.

Точный механизм антидепрессивного действия десвенлафаксина неизвестен, однако есть предположение, что он связан с потенцированием серотонина и норадреналина в центральной нервной системе с помощью ингибирования их обратного захвата. Доклинические исследования продемонстрировали, что десвенлафаксин является мощным и селективным ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина.

Десвенлафаксин не проявлял выраженного сродства ко многим рецепторам, в том числе мускарино-холинергических, Н1-гистаминергических или α1-адренергических рецепторов in vitro. Десвенлафаксин также не проявлял четко выраженной активности как ингибитор моноаминоксидазы (МАО).

Фармакокинетика.

Фармакокинетика однократной дозы десвенлафаксина является линейной и дозозависимой в диапазоне доз от 50 до 600 мг/сут. При применении один раз в сутки равновесная концентрация в плазме достигается в течение примерно 4-5 дней. В равновесной концентрации накопления многократных доз десвенлафаксина является линейным и предсказуемым, исходя из фармакокинетического профиля однократной дозы.

Всасывание и распределение

Абсолютная биодоступность Элифора после перорального применения составляет около 80%.

Исследование влияния приема пищи во время применения Еліфору у здоровых субъектов натощак и после приема пищи (пища с высоким содержанием жира, от 800 до 1000 калорий) продемонстрировали, что Cmax десвенлафаксину увеличивалась примерно на 16 % после приема пищи, в то время как АUC были похожими. Это различие не имеет клинического значения, поэтому Элифор можно применять независимо от приема пищи (см. «Способ применения и дозы»).

Связывание десвенлафаксина с белками плазмы низкое (30 %) и не зависит от концентрации лекарственного средства. Объем распределения десвенлафаксина в равновесной концентрации после внутривенного введения составляет 3,4 л/кг, что свидетельствует о распределении в несосудистые части тела.

Метаболизм и выведение

Десвенлафаксин прежде всего метаболизируется путем конъюгации (опосредованного изоформами уридин-5-дифосфата (УДФ)) и в меньшей степени через окислительный метаболизм. CYP3A4 является изоферментом цитохрома Р450, участвующим в окислительном метаболизме (N-деметилирование) десвенлафаксина. Метаболический путь CYP2D6 не задействован, и после введения дозы 100 мг фармакокинетика десвенлафаксина была похожей у пациентов с медленным и быстрым метаболизмом CYP2D6. Примерно 45% десвенлафаксина выделяется в неизмененном виде в мочу в течение 72 часов после перорального приема. Примерно 19% введенной дозы выводится в виде глюкуронидного метаболита и < 5% в виде окислительного метаболита (N,О-дидесметилвенлафаксин) в мочу.

Возраст

В исследовании среди здоровых субъектов, получавших дозы до 300 мг, наблюдалось увеличение Cmax примерно на 32 % и увеличение AUC на 55 % у лиц старше 75 лет (n=17) по сравнению с субъектами в возрасте от 18 до 45 лет (n=16). Пациенты в возрасте от 65 до 75 лет (n=15) не демонстрировали изменений Cmax, но значение AUC у этой возрастной группы увеличивалось примерно на 32 % по сравнению со значением AUC у субъектов в возрасте от 18 до 45 лет (см. «Способ применения и дозы»).

Пол

Корректировка дозы в зависимости от пола не требуется.

Раса

Корректировка дозы в зависимости от расы не требуется.

Почечная недостаточность

У пациентов с нарушением функции почек клиренс Элифора был сниженным. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (24-часовой КК < 30 мл/мин, формула Кокрофта-Голта) и терминальной стадией почечной недостаточности период полувыведения значительно удлинен, что увеличивает влияние Еліфору, поэтому этим пациентам рекомендуется коррекция дозы.

Печеночная недостаточность

Средний период полувыведения (t1/2) изменялся от примерно 10 часов у здоровых пациентов и пациентов с легкими нарушениями функции печени до 13 и 14 часов при средней и тяжелой печеночной недостаточности соответственно. Рекомендуемая доза для пациентов с печеночной недостаточностью составляет 50 мг/сут. Увеличение дозы выше 100 мг/сут не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозы» подраздел «Применение в особых группах»).

Лечение большого депрессивного расстройства (БДР).

- Повышенная чувствительность к десвенлафаксина сукцината, венлафаксина гидрохлорида или к любым вспомогательным веществам в составе препарата Элифор.

- Одновременное применение ингибиторов МАО или их применение в течение 7 дней после прекращения лечения Элифором. Применение Элифора в течение 14 дней после отмены ингибиторов МАО.

- Одновременное лечение ингибиторами МАО, такими как линезолид, или внутривенная терапия метиленовым синим.

Ингибиторы МАО

Не следует применять ингибиторы МАО, предназначенные для лечения психических расстройств, одновременно с десвенлафаксином или в течение 7 дней после прекращения лечения десвенлафаксином. Не следует применять десвенлафаксин в течение 14 дней после отмены ингибиторов МАО, предназначенных для лечения психических расстройств. Кроме того, не следует начинать терапию десвенлафаксином пациентов, которые проходят лечение линезолидом или метиленовым синим для внутривенного введения (см. «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения»).

Серотонинергические средства

Принимая во внимание механизм действия десвенлафаксина и возможность развития серотонинового синдрома, следует с осторожностью применять десвенлафаксин в комбинации с другими препаратами, которые могут повлиять на системы серотонинергических нейромедиаторов (см. «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения»).

Препараты, влияющие на гемостаз (например, НПВП, аспирин и варфарин)

Выделение серотонина тромбоцитами играет важную роль в гемостазе. Эпидемиологические исследования «случай-контроль» и когортные исследования продемонстрировали связь между применением психотропных препаратов, которые влияют на обратный захват серотонина, и возникновением кровотечений в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта. Эти исследования также продемонстрировали, что одновременное применение НПВП или аспирина может усиливать риск кровотечения. Сообщалось об изменениях эффекта антикоагулянтов, в том числе повышенную кровоточивость, когда селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗЗСН) применяли одновременно с варфарином. Пациенты, получающие терапию варфарином, должны находиться под тщательным контролем в начале лечения и при отмене применения Элифора (см. «Особенности применения»).

Способность других лекарственных средств влиять на десвенлафаксин

На основании данных исследований in vitro, не нужно корректировать дозы Элифора при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 и CYP1A1, 1A2, 2A6, 2D6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1 и транспортером Р-гликопротеина. Клинические исследования не продемонстрировали клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между Элифором и сильными ингибиторами CYP3A4.

Способность десвенлафаксина влиять на другие лекарственные средства

Десвенлафаксин в дозе 100 мг в сутки не оказывает клинически значимого влияния на метаболизм CYP2D6. Субстраты, которые в основном метаболизируются CYP2D6 (например, дезипрамин, атомоксетин, декстрометорфан, метопролол, небиволол, перфеназин, толтеродин), следует назначать в исходных дозах при одновременном применении Элифора 100 мг или меньше или при отмене применения Элифора. Следует уменьшать дозу этих субстратов наполовину при одновременном применении с 400 мг Элифора.

Нет необходимости в дополнительной коррекции дозы при одновременном применении субстратов CYP3A4, 1A2, 2A6, 2C8, 2C9 и изоферментов 2C19 и транспортера Р-гликопротеина. Клинические исследования продемонстрировали отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между Элифором и субстратами CYP3A4.

Десвенлафаксин (100 мг/сут) не имеет клинически значимого влияния на тамоксифен и арипипразол, соединения, которые метаболизируются путем сочетания обоих ферментов CYP2D6 и CYP3A4.

Исследования in vitro продемонстрировали минимальный ингибирующий эффект десвенлафаксина на изофермент CYP2D6.

Десвенлафаксин не подавляет и не стимулирует изофермент CYP3A4 in vitro.

Десвенлафаксин не подавляет изоферменты CYP1A2, 2A6, 2C8, 2C9, 2С19 и транспортер Р-гликопротеина и не влияет на фармакокинетику препаратов, которые являются субстратами этих изоферментов CYP и транспортера in vitro.

Другие лекарственные средства, содержащие десвенлафаксин или венлафаксин

Следует избегать применения Элифора с другими средствами, содержащими десвенлафаксин или венлафаксин. Одновременное применение Элифора с другими средствами, содержащими десвенлафаксин или венлафаксин, увеличивает уровень десвенлафаксина в крови и усиливает дозозависимые побочные реакции (см. «Побочные реакции»).

Этанол

Элифор не увеличивает нарушения психических и моторных навыков, вызванные этанолом. Однако, как и во время приема других препаратов, действующих на центральную нервную систему, пациентам следует рекомендовать избегать приема алкоголя во время применения Элифора.

Влияние лекарственного средства на результаты лабораторных исследований

Сообщалось о ложноположительных иммунологических скрининговых анализах мочи на фенциклидин и амфетамин у пациентов, применяющих десвенлафаксин. Это связано с отсутствием специфичности скрининг-тестов. Ложноположительные результаты анализов можно ожидать в течение нескольких дней после прекращения приема десвенлафаксина. Подтверждающие тесты, такие как газовая хроматография/масс-спектрометрия, могут отличить десвенлафаксин от фенциклидина и амфетамина.

Суицидальные мысли и поведение у детей, подростков и молодых людей

Пациенты с ВСР, как взрослые, так и дети, независимо от того, применяют они антидепрессанты или нет, могут столкнуться с усилением депрессии, возникновением суицидальных идей и поведения (суицидальности) или необычными изменениями в поведении, и этот риск может сохраняться до наступления стойкой ремиссии. Известно, что депрессия и некоторые другие психические расстройства являются факторами риска самоубийства; сами эти расстройства являются его четкими предвестниками. Однако антидепрессанты могут играть определенную роль в усилении депрессии и появлении суицидальности у некоторых пациентов на ранних этапах лечения. Обобщенные анализы краткосрочных плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов (СИОЗС и других) продемонстрировали, что эти препараты повышают риск суицидальных мыслей и поведения (суицидальности) у детей, подростков и молодых людей (в возрасте от 18 до 24 лет) с ВСД и другими психическими расстройствами. Краткосрочные исследования не показывают увеличения риска суицидальности во время приема антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых в возрасте от 24 лет; наблюдалось снижение риска суицидальности во время приема антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых в возрасте от 65 лет.

Объединенный анализ плацебо-контролируемых исследований среди детей и подростков с ВСД, обсессивно-компульсивными расстройствами (ОКР) или другими психическими расстройствами включал в целом 24 краткосрочных исследования 9 антидепрессантов с участием более чем 4400 пациентов. Объединенный анализ плацебо-контролируемых исследований с участием взрослых с ВСР или другими психическими расстройствами включал в общей сложности 295 краткосрочных исследований (средняя продолжительность 2 месяца) 11 антидепрессантов среди более чем 77 000 пациентов. Наблюдались значительные различия в риске суицидальности между препаратами, однако с тенденцией к увеличению с участием более молодых пациентов почти у всех исследуемых препаратов. Наблюдались различия абсолютного риска суицидальности среди различных показаний; самый высокий уровень наблюдался при ВДР. Однако различия в риске (препараты по сравнению с плацебо) были относительно стабильными в возрастных группах и при различных показаниях. Ни в одном из педиатрических исследований самоубийств не произошло. Наблюдались самоубийства в исследованиях среди взрослых, но количество было недостаточным для какого-либо вывода о влиянии препаратов на самоубийства.

Неизвестно, распространяется ли риск суицидальности на длительное применение, то есть дольше нескольких месяцев. Однако, согласно данным плацебо-контролируемых исследований с участием взрослых пациентов с депрессией, есть существенные доказательства того, что применение антидепрессантов может отложить рецидив депрессии.

Состояние всех пациентов, которые проходят лечение антидепрессантами по любым показаниям, следует должным образом контролировать и наблюдать за клиническим ухудшением, суицидальностью и необычными изменениями в поведении, особенно во время первых нескольких месяцев курса лечения или во время изменения дозы (увеличение или снижение).

Тревожность, возбуждение, панические атаки, бессонница, раздражительность, враждебность, агрессивность, импульсивность, акатизия (психомоторное беспокойство), гипомания и мания были зарегистрированы у взрослых и детей, которые применяли антидепрессанты для лечения ВДР, а также по другим показаниям, психиатрическими и непсихиатрическими. Хотя причинно-следственная связь между появлением таких симптомов и усилением депрессии и/или возникновением суицидальных импульсов установлено не было, существуют опасения, что такие симптомы могут быть предпосылкой возникновения суицидальности.

Следует рассматривать изменение терапевтической схемы, включая возможную отмену применения препарата, для пациентов, депрессия которых постоянно усиливается или у которых возникает суицидальность или симптомы, которые могут быть предвестниками усиления депрессии или суицидальности, особенно если эти симптомы являются тяжелыми, с резким началом или не наблюдались у пациента до лечения.

Если было принято решение прекратить лечение, препарат следует отменять, постепенно снижая дозу, так быстро, как это возможно, но учитывая, что резкое прекращение может быть связано с определенными симптомами (см. «Способ применения и дозы»).

Следует предупреждать семьи и попечителей пациентов, которые применяют антидепрессанты и проходят лечение ВДР или других заболеваний, психиатрических и непсихиатрических, о необходимости наблюдать за пациентами относительно появления возбуждения, раздражительности, необычных изменений в поведении и других симптомов, описанных выше, а также появления суицидальности и немедленно сообщать о таких симптомах медицинских работников.

Обследование пациентов с целью выявления биполярного расстройства

Эпизод ВСР может быть первоначальным симптомом биполярного расстройства. Считается (хотя это не установлено в контролируемых исследованиях), что лечение такого эпизода только антидепрессантами может повышать вероятность ускорения смешанного/маниакального эпизода у пациентов с риском развития биполярного расстройства. Неизвестно, демонстрируют ли описанные выше симптомы вероятность этого ускорения. Однако, до начала лечения антидепрессантами следует проводить надлежащее обследование пациентов с симптомами депрессии для определения, есть ли у них риск биполярного расстройства; такое обследование должно включать подробный психиатрический анамнез, включая историю самоубийств в семье, биполярные расстройства и депрессии. Следует отметить, что Элифор не применяется в лечении биполярной депрессии.

Серотониновый синдром

Сообщалось о развитии серотонинового синдрома, потенциально опасного для жизни, во время применения СИОЗС и СИОЗС, в том числе Еліфору, отдельно, но особенно во время одновременного применения с другими серотонинергическими препаратами (в том числе триптани, трициклические антидепрессанты, фентанил, литий, трамадол, триптофан, буспирон и зверобой), а также с препаратами, которые снижают метаболизм серотонина (в частности, ингибиторы MAO, которые предназначены для лечения психических расстройств, и другие, такие как линезолид и метиленовый синий для внутривенного применения).

Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния (например, возбуждение, галлюцинации, бред и кома), вегетативную нестабильность (например, тахикардия, колебания артериального давления, головокружение, потоотделение, приливы, гипертермия), нервно-мышечные симптомы (например, тремор, ригидность, миоклонус, гиперрефлексия, нарушение координации), судороги и/или желудочно-кишечные симптомы (например, тошнота, рвота, диарея). Пациентов следует контролировать относительно возникновения серотонинового синдрома.

Одновременное применение Элифора с ингибиторами МАО, предназначенными для лечения психических расстройств, противопоказано. Элифор также не следует назначать пациентам, которые проходят лечение ингибиторами МАО, такими как линезолид или метиленовый синий для внутривенного применения. Все сообщения о метиленовый синий, которые содержали информацию о путях введения, касались внутривенного введения в диапазоне доз от 1 мг/кг до 8 мг/кг. Сообщения о применении метиленового синего другими способами (например, пероральные таблетки или местные инъекции) или в более низких дозах отсутствуют. Если есть необходимость применения ингибиторов МАО, таких как линезолид или внутривенный метиленовый синий, пациенту, который применяет Элифор, следует отменить применение Элифора до начала лечения ингибиторами МАО (см. «Противопоказания», «Способ применения и дозы»).

Если одновременное применение Еліфору с другими серотонинергическими средствами, в том числе триптанами, трициклическими антидепрессантами, фентанилом, литием, трамадолом, буспироном, триптофаном и зверобоем клинически оправдано, пациенты должны быть проинформированы о возможном повышении риска серотонинового синдрома, в частности в начале лечения и при увеличении дозы.

Лечение Элифором с одновременным применением серотонинергических средств следует немедленно прекратить при возникновении вышеописанных симптомов и начать соответствующее симптоматическое лечение.

Повышенное кровяное давление

Пациенты, получающие Элифор, должны регулярно контролировать артериальное давление, поскольку увеличение артериального давления наблюдалось в клинических исследованиях (см. «Побочные реакции»). До начала лечения Элифором следует установить контроль над показателями артериального давления пациентам с артериальной гипертензией в анамнезе. Следует соблюдать осторожность при лечении больных с уже имеющейся артериальной гипертензией, сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными расстройствами, которые могут усиливаться с повышением артериального давления. Сообщалось о случаях повышенного артериального давления, которые требовали немедленного лечения, при применении Элифора.

Стойкое повышение кровяного давления может иметь неблагоприятные последствия. Для пациентов, которые испытывают стойкое повышение кровяного давления во время приема Еліфору, следует рассмотреть целесообразность снижения дозы или прекращения терапии (см. «Побочные реакции»).

Аномальные кровотечения

СИОЗС и СИОЗСН, в том числе Элифор, могут увеличивать риск кровотечений. Сопутствующее применение аспирина, нестероидных противовоспалительных препаратов, варфарина и других антикоагулянтов может увеличивать эту опасность. Описание клинических случаев и эпидемиологические исследования («случай-контроль» и когортные исследования) продемонстрировали связь между применением препаратов, которые влияют на обратный захват серотонина, и возникновением желудочно-кишечного кровотечения. Случаи кровотечения, связанные с СИОЗС и СИОЗСН, варьировались от экхимоза, гематомы, носового кровотечения и петехии до кровотечения, опасного для жизни. Пациенты должны знать о риске кровотечения, связанном с сопутствующим применением Элифора и НПВП, аспирина или других препаратов, которые влияют на коагуляцию или кровотечение.

Узкоугольная глаукома

Сообщалось о мидриаз, ассоциированный с применением Еліфору, поэтому следует мониторить состояние пациентов с повышенным внутриглазным давлением или с риском закрытоугольной глаукомы (узкоугольной глаукомы).

Активация мании / гипомании

Во всех исследованиях фазы 2 и фазы 3 ВДР мании наблюдались примерно у 0,02% пациентов, получавших Элифор. Активация мании/гипомании наблюдалась также у небольшого количества пациентов с большим аффективным расстройством, получавших другие зарегистрированные антидепрессанты. Как и все другие антидепрессанты, Элифор следует применять с осторожностью пациентам с манией или гипоманией в личном или семейном анамнезе.

Синдром отмены

Симптомы отмены оценивали в систематических и проспективных исследованиях среди пациентов, получавших Элифор в ходе клинических исследований ВДР. Внезапное прекращение или снижение дозы было ассоциировано с появлением новых симптомов, которые включают головокружение, тошноту, головную боль, раздражительность, бессонницу, диарею, тревожность, усталость, аномальные сны и потливость. В общем, симптомы отмены были более частыми в случае более длительной терапии.

Во время применения СИОЗСН и СИОЗС были получены спонтанные сообщения о побочных реакциях, возникавших после отмены этих препаратов, особенно резкой, включая такие: дисфорическое настроение, раздражительность, возбуждение, головокружение, расстройства чувствительности (например, парестезии, такие как ощущение электрического тока), тревожность, спутанность сознания, головная боль, вялость, эмоциональная лабильность, бессонница, гипомания, шум в ушах и судороги. Хотя эти реакции, как правило, проходили самостоятельно, были сообщения о тяжелых симптомах отмены.

Следует контролировать эти симптомы у пациентов, которые прекращают лечение Элифором. Рекомендуется постепенное снижение дозы вместо резкого прекращения, если это возможно. Если возникают невыносимые симптомы после снижения дозы или прекращения лечения, следует рассмотреть возобновление ранее назначенной дозы. Впоследствии врач может продолжать уменьшение дозы, но более постепенно (см. «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).

Судорожные припадки

Случаи судорог были зарегистрированы в предрегистрационных клинических исследованиях Элифора. Системный анализ действия Элифора не проводили среди пациентов с эпилепсией. Пациенты с судорогами в анамнезе были исключены из предрегистрационных клинических исследований. Элифор следует назначать с осторожностью пациентам с эпилепсией.

Гипонатриемия

Гипонатриемия может возникать в результате лечения СИОЗС и СИОЗСН, в том числе Элифором. Во многих случаях гипонатриемия является результатом синдрома несоответствующей секреции антидиуретического гормона. Случаи когда уровень натрия сыворотки был бы ниже 110 ммоль/л, не зарегистрированы. Пациенты пожилого возраста имеют больший риск развития гипонатриемии во время лечения СИОЗС и СИОЗСН. Кроме того, у пациентов, которые применяют мочегонные средства, или при дегидратации по другим причинам, риск возникновения гипонатриемии также повышен (см. раздел »

Способ применения и дозы» подраздел „Применение в особых группах“ и „Фармакологические свойства“). Для пациентов с симптомами гипонатриемии может потребоваться отмена Элифора и проведение соответствующих медицинских мероприятий.

Симптомы гипонатриемии включают: головную боль, трудности с концентрацией внимания, ухудшение памяти, спутанность сознания, слабость и потерю равновесия, что может привести к падениям. Симптомы, связанные с более тяжелыми и/или острыми случаями, включали: галлюцинации, обмороки, судороги, кому, остановку дыхания и смерть.

Интерстициальная болезнь легких и эозинофильная пневмония

Редко сообщалось о возникновении интерстициальной болезни легких и эозинофильной пневмонии, которые были связаны с применением венлафаксином (исходное вещество Элифора). Возможность этих побочных реакций следует рассматривать у пациентов, которые применяют Элифор и обращаются с прогрессирующей одышкой, кашлем или дискомфортом в груди. Такие пациенты должны проходить немедленное медицинское обследование, также следует рассмотреть прекращение лечения Элифором.

Применение пациентам пожилого возраста

Из 4158 пациентов, принимавших участие в предрегистрационных клинических исследованиях Элифора, 6 % были в возрасте от 65 лет. В целом, не наблюдалось различий в показателях безопасности и эффективности между этими пациентами и пациентами младшего возраста, однако в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях наблюдался более высокий уровень систолической ортостатической гипотонии у пациентов в возрасте ≥ 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте < 65 лет, которые получали Элифор. Для пациентов пожилого возраста следует учитывать возможный ограниченный почечный клиренс Элифора при определении дозы.

СИОЗС и СИОЗСН, в том числе Элифор, были связаны со случаями клинически значимой гипонатриемии у пациентов пожилого возраста, которые, возможно, имеют повышенный риск возникновения этих побочных реакций.

Беременность (категория C)

Адекватных и хорошо контролируемых исследований влияния Элифора у беременных женщин не проводили. В репродуктивных экспериментальных исследованиях влияния десвенлафаксина сукцината у животных, доказательств тератогенности не наблюдалось при дозах, до 30 раз больше дозы 100 мг/сут для человека (в пересчете на мг/м2). Увеличение смертности детенышей животных наблюдалось в течение первых 4 дней лактации при условии применения десвенлафаксина сукцината во время беременности и в период лактации в дозах, в 10 раз выше дозы 100 мг/сут для человека (в пересчете на мг/м2). Элифор следует применять во время беременности, только если потенциальная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Клинические соображения

Проспективное длительное исследование с участием 201 женщины с анамнезом ВСД, эутимических в начале беременности, продемонстрировало, что женщины, которые прекратили прием антидепрессантов во время беременности, чаще страдали от рецидива большой депрессии, чем женщины, которые продолжали применять антидепрессанты.

Новорожденные, подвергшиеся воздействию СИОЗС или СИОЗС в конце третьего триместра, имели осложнения, которые требовали длительной госпитализации, искусственной вентиляции и зондового питания. Такие осложнения могут возникнуть сразу после родов. Сообщалось об угнетении дыхания, цианоз, апноэ, судороги, температурную нестабильность, трудности в кормлении, рвота, гипогликемию, гипотонию, гипертонию, гиперрефлексию, тремор, нервозность, раздражительность и постоянный плач. Эти особенности соответствуют либо прямому токсическому действию СИОЗС и СИОЗССН или, возможно, синдрому отмены препарата. Следует отметить, что в некоторых случаях клиническая картина соответствует серотониновому синдрому (см. «Особенности применения»).

Кормление грудью

Десвенлафаксин (О-десметилвенлафаксин) выделяется в материнское молоко. Из-за возможности возникновения тяжелых побочных реакций на Элифор у грудных детей следует принять решение о прекращении кормления или отмене препарата, принимая во внимание значение препарата для матери.

Исследование влияния препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводили. При решении вопроса об управлении автотранспортом или другими механизмами следует учитывать возможность появления побочных реакций.

Рекомендуемая доза препарата Элифор составляет 50 мг один раз в сутки, независимо от приема пищи.

Элифор следует применять примерно в одно и то же время каждый день. Таблетки следует глотать целиком, запивая жидкостью, не разламывать, не измельчать, не разжевывать и не растворять.

В клинических исследованиях дозы от 50 до 400 мг в сутки были эффективными, дополнительного эффекта от применения препарата в дозах более 50 мг в сутки не наблюдалось, а побочные реакции и риск развития синдрома отмены были более частыми при более высоких дозах. Если врач, основываясь на результатах клинической оценки состояния пациента, принимает решение, что увеличение дозы более 50 мг в сутки для определенного пациента является целесообразным, максимальная рекомендуемая доза не должна превышать 100 мг в сутки.

Во время прекращения терапии рекомендуется постепенное снижение дозы, если это возможно, с целью минимизации симптомов отмены.

Применение в особых группах

Пациенты с нарушением функции почек

Максимальная рекомендуемая доза для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина [КК] от 30 до 50 мл/мин) составляет 50 мг в сутки. Максимальная рекомендуемая доза для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности составляет 50 мг через день. Не следует повышать дозу пациентам после диализа.

Пациенты с нарушением функции печени

Рекомендуемая доза для пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью составляет 50 мг в сутки. Повышение дозы выше 100 мг в сутки не рекомендуется.

Поддерживающая терапия

Существует общее мнение, что острые эпизоды ВСД требуют непрерывной терапии лекарственными средствами в течение нескольких месяцев или дольше. Эффективность длительного применения Элифора (50-400 мг) была установлена в двух исследованиях поддерживающей терапии. Следует проводить периодическую оценку состояния пациента для определения необходимости продолжения терапии.

Отмена препарата Элифор

Сообщалось о симптомах, связанных с отменой Элифора, других СИОЗС и СИОЗС. Следует контролировать состояние пациентов, которые прекращают лечение, для выявления симптомов отмены. Рекомендуется постепенное снижение дозы вместо резкого прекращения, когда это возможно. Если после снижения дозы или прекращения лечения возникают невыносимые симптомы, может потребоваться возобновление ранее назначенной дозы. Позже врач может продолжить уменьшать дозы, но более постепенно.

Перевод пациентов с других антидепрессантов на Элифор

Сообщалось о симптомах отмены во время перевода пациентов с других антидепрессантов, в том числе венлафаксина, на Элифор. Снижение дозы начального антидепрессанта может быть необходимым для минимизации симптомов отмены.

Терапия ингибиторами МАО для лечения психических расстройств

По крайней мере 14 дней должно пройти между прекращением применения ингибитора МАО, предназначенного для лечения психических расстройств, и началом терапии Еліфором, и по крайней мере 7 дней должно пройти после отмены Еліфору до начала терапии ингибитором MAO, предназначенным для лечения психических расстройств.

Применение Элифора с другими ингибиторами МАО, такими как линезолид или метиленовый синий

Не начинайте терапию Элифором пациента, который проходит лечение линезолидом или метиленовым синим для внутривенного применения, из-за увеличения риска возникновения серотонинового синдрома. Для пациента, который требует неотложной терапии психического состояния, следует рассмотреть другие методы, в том числе госпитализацию.

В некоторых случаях пациент, который уже получает Элифор, может потребовать срочного лечения линезолидом или метиленовым синим для внутривенного применения. Если нет приемлемой альтернативы линезолиду или метиленовому синему и потенциальная польза от применения этих препаратов превышает риски серотонинового синдрома у конкретного пациента, Элифор следует отменить немедленно и начать лечение линезолидом или метиленовым синим для внутривенного применения. Состояние пациента следует отслеживать на наличие симптомов серотонинового синдрома в течение 7 дней или до 24 часов после приема последней дозы линезолида или метиленового синего для внутривенного применения, в зависимости от того, что наступит раньше. Терапию Элифором можно возобновить через 24 часа после применения последней дозы линезолида или метиленового синего для внутривенного введения.

Риск одновременного применения метиленового синего для внутривенного введения или в других формах (например, в форме пероральных таблеток или путем местной инъекции) в дозах, значительно ниже 1 мг/кг, неизвестен. Врач должен учитывать возможность возникновения симптомов серотонинового синдрома во время такого применения.

Дети.

Безопасность и эффективность для детей не установлены, поэтому препарат не применяют в этой возрастной категории пациентов.

Опыт клинических исследований передозировки десвенлафаксина сукцината у людей ограничен. Однако десвенлафаксин (Элифор) является основным активным метаболитом венлафаксина. Ниже представлены сообщения о передозировке венлафаксина.

В послерегистрационном применении передозировка венлафаксина происходила преимущественно в сочетании с алкоголем и/или другими препаратами. Наиболее частыми симптомами были тахикардия, изменения уровня сознания (от сонливости до комы), мидриаз, судороги и рвота. Сообщалось об изменениях на электрокардиограмме (например, пролонгация интервала QT, блокада ножки пучка Гиса, пролонгация QRS), синусовую и желудочковую тахикардию, брадикардию, гипотонию, острый некроз скелетных мышц, головокружение, некроз печени, серотониновый синдром и смерть.

Опубликованные ретроспективные исследования свидетельствуют, что передозировка венлафаксина может быть связана с повышенным риском развития летальных исходов по сравнению с антидепрессантами СИОЗС, но риск развития летальных исходов венлафаксина ниже, чем у трициклических антидепрессантов. Эпидемиологические исследования продемонстрировали, что пациенты, получающие венлафаксин, имеют более высокий уровень имеющихся до лечения факторов риска суицида, чем пациенты, получающие СИОЗС. В какой степени повышенный риск летальных исходов можно отнести к токсичности венлафаксина при передозировке, не выяснено, в отличие от некоторых других показателей токсичности у пациентов, получающих венлафаксин.

Лечение передозировки. Специфические антидоты к Элифору не известны. Рекомендована симптоматическая и поддерживающая терапия, мониторинг сердечного ритма и жизненных показателей.

Безопасность десвенлафаксина была установлена в клинических исследованиях с участием 7785 пациентов с ВСД, которым применяли по меньшей мере одну дозу десвенлафаксина в диапазоне доз от 10 до 400 мг/сут. Безопасность длительного применения была оценена у более чем 2000 субъектов с ВСД, которым применяли десвенлафаксин в течение не менее 6 месяцев, и у 400 пациентов, которые принимали десвенлафаксин в течение 1 года.

В большинстве случаев побочные реакции чаще всего наблюдались в течение первой недели лечения и были от легкой до умеренной степени тяжести. Частота возникновения нежелательных реакций в целом была дозозависимой.

Ниже приведены побочные реакции, о которых сообщалось в ходе предрегистрационных клинических исследований применения десвенлафаксина в дозах от 10 до 400 мг для лечения ВСД. Частота возникновения нежелательных реакций классифицируется по следующей шкале: очень часто - ≥ 1/10; часто - ≥ 1/100 и < 1/10; нечасто - ≥ 1/1000 и < 1/100; редко - ≥ 1/10000 и ≤ 1/1000; очень редко - < 1/10000; неизвестно - нельзя установить частоту на основании имеющихся данных.

Побочные реакции с частотой < 1% рассчитывались вручную; реакции с частотой

≥ 1% были классифицированы как представлено ниже.

В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке снижения серьезности.

Со стороны иммунной системы: нечасто - повышенная чувствительность.

Со стороны метаболизма и питания: часто - сниженный аппетит; редко - гипонатриемия.

Со стороны психики: очень часто - бессонница; часто - тревога, нервозность, аноргазмия, снижение полового влечения, необычные сновидения; нечасто - деперсонализация, необычный оргазм, синдром отмены; редко - галлюцинации, гипомания, мания.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль; часто - сонливость, тремор, нарушение внимания, парестезия, дисгевзия; нечасто - синкопе; редко - судороги, дистония; неизвестно - серотониновый синдром**.

Со стороны органов зрения: нечасто - мидриаз, нечеткое зрение.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: часто - звон в ушах, вертиго.

Со стороны сердца: часто - тахикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: часто - приливы; нечасто - холод в конечностях, ортостатическая гипотензия

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - зевота; нечасто - носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, сухость во рту, запор; часто - рвота, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - гипергидроз; часто - сыпь; нечасто - алопеция; редко - ангионевротический отек**, реакция фоточувствительности; неизвестно - синдром Стивенса-Джонсона**.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - скелетно-мышечная ригидность.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - протеинурия, задержка мочи, затрудненное начало мочеиспускания.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - эректильная дисфункция*, отсроченная эякуляция*, отсутствие эякуляции*; нечасто - сексуальная дисфункция, нарушение эякуляции*.

Общие нарушения: часто - утомляемость, астения, озноб, чувство тревоги, раздражительность.

Лабораторные исследования: часто - повышение артериального давления, увеличение массы тела, уменьшение массы тела; нечасто - отклонение от нормы показателей функциональной пробы печени, увеличение количества триглицеридов в крови, повышение уровней пролактина в крови, повышение уровней холестерина в крови.

* Частота рассчитана только на основании данных, полученных у мужчин.

** Побочные реакции, выявленные во время применения препарата после регистрации.

Ишемические побочные реакции со стороны сердца

В клинических исследованиях иногда сообщалось об ишемических побочных реакциях со стороны сердца, которые включали ишемию миокарда, инфаркт миокарда и закупорку коронарных сосудов, которая требовала реваскуляризации, у пациентов, которые имели многочисленные сопутствующие факторы риска сердечных заболеваний. Такие явления наблюдались у большего количества пациентов во время лечения десвенлафаксином по сравнению с плацебо.

Реакции при прекращении приема препарата

Прекращение (особенно резкое) приема СИОЗС/СИОЗССН, включая десвенлафаксин, обычно приводит к синдрому отмены. Побочные реакции, о которых сообщалось в связи с резким прекращением приема препарата, снижением дозы или постепенным снижением дозы в клинических исследованиях ВДР с частотой ≥ 2%, включали: головокружение, синдром отмены, тошноту и головную боль. В целом симптомы отмены препарата возникали чаще при более высоких дозах и более длительном курсе лечения. Эти реакции были легкой или умеренной степени тяжести и проходили самостоятельно, однако у некоторых пациентов они могли быть тяжелыми и/или длительными. Таким образом, когда лечение десвенлафаксином больше не требуется, рекомендуется постепенно прекращать прием препарата путем снижения дозы.

Побочные реакции, о которых сообщалось как о причинах прекращения приема препарата

В комбинированных 8-12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях ВДР 8 % из 3335 пациентов, получавших десвенлафаксин (от 10 до 400 мг), и 4 % из 1873 пациентов, получавших плацебо прекратили лечение из-за побочных реакций.

Наиболее распространенной побочной реакцией, которая приводила к прекращению приема препарата у не менее 2% пациентов, проходивших лечение десвенлафаксином, в непродолжительных исследованиях (до 12 недель) была тошнота (2%). В длительном исследовании (до 11 месяцев), в двойной слепой фазе, у пациентов, которые проходили лечение десвенлафаксином, побочные реакции возникали с большей частотой, чем у пациентов, которые применяли плацебо, однако, по меньшей мере у 2 % пациентов, ни одно явление не приводило к прекращению приема препарата.

При применении дозы 50 мг десвенлафаксина частота прекращения приема препарата из-за побочной реакции (4 %) была подобной таковой при приеме плацебо (4 %). При дозах 100 мг и 200 мг десвенлафаксина частота прекращения приема препарата из-за побочной реакции составляла соответственно 8 % и 15 %.

Применение лицам пожилого возраста

В клинических исследованиях ВДР, с 7785 пациентов, которые проходили лечение десвенлафаксином, 5 % пациентов были в возрасте от 65 лет. Между этими пациентами и младшими пациентами не наблюдалось никакой общей разницы по безопасности и эффективности. Однако в непродолжительных плацебо-

контролируемых исследованиях наблюдалось больше случаев систолической ортостатической гипотензии, а в непродолжительных и длительных плацебо-контролируемых исследованиях отмечалось повышение систолического давления у пациентов в возрасте > 65 лет по сравнению со взрослыми в возрасте ≤ 65 лет, которые проходили лечение десвенлафаксином.

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении других СИОЗССН

Хотя желудочно-кишечное кровотечение не считается побочной реакцией десвенлафаксина, она является побочной реакцией других СИОЗССН и также может возникнуть при применении десвенлафаксина.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в послерегистрационный период является важной мерой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск при применении препарата. Врачам предлагается сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях согласно действующим требованиям системы отчетности.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Таблетки пролонгированного действия по 50 мг № 28: картонная коробка, содержащая 2 блистера; по 14 таблеток в блистере;

таблетки пролонгированного действия по 100 мг № 28: картонная коробка, содержащая 2 блистера; по 14 таблеток в блистере.

По рецепту.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ / Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Бетрибштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия / Betriebsstаtte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.