Эдарбиклор таблетки покрытые пленочной оболочкой 40 мг + 12,5 мг блистер №28

действующие вещества: azilsartan medoxomil, хлорталидон.

1 таблетка содержит азилсартана медоксомила калия 42,68 мг (эквивалентно 40 мг азилсартана медоксомила) и хлорталидона 12,5 мг;

вспомогательные вещества: маннит (E 421), целлюлоза микрокристаллическая, кислота фумаровая, натрия гидроксид, гидроксипропилцеллюлоза, кросповидон, магния стеарат, гипромеллоза 2910, тальк, титана диоксид (E 171), железа оксид красный (Е 172), полиэтиленгликоль 8000, чернила серые F1.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки светло-розового цвета, круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, с надписью "A/C" и "40/12,5" с одной стороны.

Антагонисты ангиотензина II и диуретики.

Код АТХ C09D A09.

Фармакодинамика

Препарат ЭдарбиКлор® представляет собой комбинацию двух антигипертензивных средств с комплементарными механизмами регулирования артериального давления: активного предшественника лекарственного вещества антагониста рецепторов ангиотензина II АТ1 азилсартана медоксомила и тиазидоподобного диуретика хлорталидона.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты.

Азилсартана медоксомил является активным предшественником лекарственного вещества, предназначенным для перорального применения, который во время абсорбции быстро превращается под влиянием эстераз в желудочно-кишечном тракте на активную молекулу азилсартан, который блокирует действие ангиотензина II благодаря селективному блокированию его связывания с рецептором AT1 во многих тканях. Ангиотензин II является основным прессорным агентом ренин-ангиотензиновой системы, который влияет на сужение сосудов, стимуляцию синтеза и высвобождение альдостерона, сердечную стимуляцию и почечную реабсорбцию натрия.

Блокада рецептора АТ1 ингибирует отрицательную обратную связь ангиотензина II с секрецией ренина, в результате чего повышение активности ренина в плазме крови и уровни циркулирующего в крови ангиотензина II не ослабляют действие азилсартана на кровяное давление.

Хлорталидон вызывает диурез с повышенной экскрецией натрия и хлора. Место действия хлорталидона - дистальная часть канальцев почек (начальный отдел извилистого канальца). Диуретический эффект хлорталидона обусловлен угнетением реабсорбции ионов Na+Cl-, противодействуя котранспортеру Na+Cl- в этом участке, что приводит к увеличению экскреции натрия и воды.

Влияние на сердечную реполяризацию.

Было проведено тщательное исследование интервала QT/QTс, чтобы оценить потенциал азилсартана медоксомила пролонгировать интервал QT/QTс у здоровых субъектов. Признаков пролонгации интервала QT/QTc при применении азилсартана медоксомила в дозе 320 мг выявлено не было.

Исследование результатов сердечно-сосудистых заболеваний продемонстрировали, что длительное лечение хлорталидоном снижает риск заболеваемости и летальности вследствие таких заболеваний.

Исследование, в котором изучалось применение комбинации ингиботора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина  II, проведенные с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа, что сопровождается признаками повреждения органов-мишеней, и с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией не продемонстрировали значительного положительного влияния на результаты и летальность в связи с заболеванием почек и/или сердечно-сосудистой системы, тогда как наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотензии по сравнению с монотерапией.

Исследование, предназначенное для проверки пользы добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина для пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническими заболеваниями почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или и тем, и другим, было досрочно прекращено из-за повышенного риска неблагоприятных результатов.

Фармакокинетика

Одновременное применение азилсартана 80 мг и хлорталидона 25 мг один раз в день в течение 7 дней не влияет на ФК этих веществ у здоровых добровольцев.

После перорального применения таблетки с фиксированной дозой пиковая концентрация хлорталидона в плазме крови (Cmax) на 45% выше по сравнению с применением хлорталидона и азилсартана в виде отдельных таблеток. Степень абсорбции, определяемая площадью под кривой (AUC), как азилсартана, так и хлорталидона после приема препарата ЕдарбіКлор® аналогична абсорбции при приеме азилсартана и хлорталидона в виде отдельных лекарственных средств.

Препарат ЭдарбиКлор® можно принимать независимо от приема пищи.

Ниже описаны фармакокинетические свойства отдельных компонентов препарата ЕдарбіКлор® (азилсартана медоксомил/хлорталидон) в соответствии с их краткими характеристиками.

Абсорбция.

Азилсартана медоксомил. Азилсартана медоксомил - это лекарственное средство для перорального применения, которое во время абсорбции быстро превращается под влиянием эстераз на активное вещество азилсартан.

Азилсартана медоксомил не прослеживается в плазме после перорального применения. По результатам исследований in vitro, карбоксиметиленбутенолидаза участвует в гидролизе в кишечнике и печени. Кроме того, гидролиз азилсартана медоксомила до азилсартана происходит с участием эстераз плазмы.

Расчетная абсолютная биодоступность азилсартана медоксомила составляет примерно 60 %. После перорального применения азилсартана медоксомила Cmax азилсартана достигается через 1,5-3 часа. Прием пищи не влияет на биодоступность азилсартана (см. Раздел "Особенности применения").

Расчетная биодоступность хлорталидона составляет примерно 64 % через 8-12 часов после применения. При многократном применении препарата в дозе 50 мг в сутки средняя стационарная концентрация в крови 7,2 мкг/мл (21,2 мкмоль/л), измеренная в конце 24-часового интервала применения, достигается через 1-2 недели.

Распределение.

Объем распределения азилсартана медоксомил составляет приблизительно 16 литров. Азилсартан интенсивно (> 99 %) связывается с белками плазмы крови, главным образом, с альбумином сыворотки крови. Связывание с белками плазмы крови не изменяется в диапазоне концентраций, значительно выше тех, которые достигаются при применении рекомендованных доз.

В цельной крови хлорталидон главным образом связывается с карбоангидразой, которая содержится в эритроцитах. В плазме примерно 76 % хлорталидона связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином. Хлорталидон преодолевает плацентарный барьер и попадает в грудное молоко. Если женщина получала 50 мг хлорталидона ежедневно до и после рождения ребенка, уровень хлорталидона в цельной крови плода составлял около 15% такого в материнской крови. Концентрации хлорталидона в амниотической жидкости и грудном молоке равнялись примерно 4% концентрации в крови матери.

Метаболизм.

Азилсартана медоксомил. Азилсартан метаболизируется до двух основных метаболитов. Основной метаболит в плазме крови образуется путем O-деалкилирования, его обозначают как метаболит M-II, тогда как вторичный метаболит образуется с помощью декарбоксилирования, его обозначают как метаболит M-I. Уровни системной экспозиции основного и вторичного метаболитов у человека составляют примерно 50% и менее 1% азилсартана соответственно. M-I и M-II не влияют на фармакологическую активность азилсартана медоксомила. Главным ферментом, отвечающим за метаболизм азилсартана, является CYP2C9.

Метаболизм и экскреция через печень и желчь играют незначительную роль в выведении. Примерно 70% хлорталидона выводится с мочой и калом в течение 120 часов преимущественно в неизмененном виде.

Выведение.

После перорального применения азилсартана медоксомила, меченого радиоактивным изотопом 14С, примерно 55 % выводилось из организма с калом и примерно 42 % - с мочой. Примерно 15% препарата выводилось с мочой в виде неизмененного азилсартана. Период полувыведения азилсартана из плазмы крови составляет около 11 часов, а почечный клиренс равен примерно 2,3 мл/мин. Равновесная концентрация азилсартана достигается в течение 5 дней, и во время многократного применения препарата в режиме один раз в день его кумуляции в плазме не происходит.

Период полувыведения хлорталидона из цельной крови и плазмы составляет в среднем 50 часов. Период полувыведения после приема повторных доз остается неизмененным. Большая часть абсорбированной дозы хлорталидона выводится из организма почками, при этом средний почечный клиренс составляет 60 мл/мин.

Линейность/нелинейность.

Азилсартана медоксомил.

Пропорциональность дозы к экспозиции была установлена для азилсартана в диапазоне доз азилсартана медоксомила от 20 мг до 320 мг после однократного или многократного приема.

Хлорталидон.

Для доз 25 мг и 50 мг значения Cmax составляют в среднем 1,5 мкг/мл (4,4 мкмоль/л) и 3,2 мкг/мл (9,4 мкмоль/л) соответственно. Для доз до 100 мг наблюдается пропорциональное увеличение AUC.

Особые популяции.

Пациенты пожилого возраста.

Фармакокинетика азилсартана достоверно не отличается у молодых (возрастной диапазон 18-45 лет) и пожилых (возрастной диапазон 65-85 лет) пациентов.

У пожилых пациентов выведение хлорталидона происходит медленнее, чем у здоровых молодых пациентов, хотя абсорбция остается такой же. Поэтому при лечении препаратом ЭдарбиКлор® очень пожилых людей (≥75 лет) рекомендуется проявлять осторожность (см. раздел "Способ применения и дозы").

Нарушение функции почек.

У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью общая экспозиция азилсартана (AUC) была увеличена на +30 %, +25 % и +95 %. Никакого увеличения (+5 %) не наблюдалось у диализных пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Однако клинический опыт применения препарата пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ 30 мл/мин/1,73 м2) или терминальной стадией почечной недостаточности отсутствует (см. раздел "Показания"). Азилсартан не выводится из системного кровообращения с помощью гемодиализа.

Большая часть абсорбированной дозы хлорталидона выводится из организма почками, однако нарушение функции почек не изменяет фармакокинетику хлорталидона. Фактором, ограничивающим скорость выведения хлорталидона из крови или плазмы, вероятно, является сродство препарата с карбоангидразами, содержащимися в эритроцитах. Таким образом, для пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности (СКФ ≥ 30 - 90 мл/мин/1,73 м2) коррекции дозы препарата не требуется.

Нарушение функции печени.

Применение азилсартана медоксомила в течение 5 дней у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлда - Пью) или умеренной (класс В по шкале Чайлда - Пью) печеночной недостаточностью приводило к незначительному увеличению экспозиции азилсартана (увеличение AUC в 1,3-1,6 раза). Применение азилсартана пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось. Применение хлорталидона пациентам с печеночной недостаточностью не изучалось.

Препарат ЭдарбиКлор® в связи с содержанием хлорталидона противопоказан к применению пациентам с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел "Способ применения и дозы").

Пол.

Фармакокинетика азилсартана существенно не отличается у мужчин и женщин. В популяционном фармакокинетическом анализе пациентов с артериальной гипертензией, получавших препарат ЭдарбиКлор®, мужчины имели более низкую экспозицию (Cmax и AUC), чем женщины (≤ 30 %). Различия в фармакокинетике не считаются клинически значимыми.

Корректировка дозы препарата в зависимости от пола не требуется.

Расовая принадлежность.

Фармакокинетика азилсартана существенно не отличается у пациентов европеоидной и негроидной рас. В популяционном фармакокинетическом анализе пациентов с артериальной гипертензией, получавших препарат ЭдарбиКлор®, не выявлено влияния расовой принадлежности на фармакокинетику азилсартана или хлорталидона.

Корректировка дозы препарата в зависимости от расовой принадлежности не требуется.

Лечение артериальной гипертензии у взрослых, у которых артериальное давление адекватно не контролируется монотерапией азилсартаном медоксомилом.

- Гиперчувствительность к активному веществу или другим компонентам препарата;

- анурия;

- резистентная к терапии гиперкальциемия, гипонатриемия;

- тяжелые нарушения функции печени и почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин);

- симптоматическая гиперурикемия;

- беременность;

- не применять вместе с алискиреносодержащими средствами пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2).

Комбинации, которые не рекомендуется применять.

При одновременном применении лития и антагонистов рецепторов ангиотензина II сообщалось об увеличении концентрации лития в сыворотке крови и возникновении проявлений его токсичности. Необходимо проводить мониторинг уровней лития в сыворотке крови при одновременном применении этих препаратов. Под действием диуретиков, например хлорталидона, уменьшается почечный клиренс лития, что повышает его токсичность. При применении препарата ЭдарбиКлор® рекомендуется мониторинг уровня лития в организме.

Из-за отсутствия опыта одновременного применения препарата ЭдарбиКлор® и лития эта комбинация не рекомендуется. Если применение такой комбинации окажется необходимым, следует рассмотреть возможность контроля уровня лития в сыворотке крови.

Необходимо проявлять осторожность при одновременном применении.

Нестероидные противовоспалительные препараты, в том числе селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ингибиторы ЦОГ-2), ацетилсалициловая кислота > 3 г/сут) и неселективные НПВП.   У пациентов пожилого возраста, у пациентов с гиповолемией (включая пациентов, получающих диуретики) и у пациентов с нарушением функции почек одновременное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в том числе селективных ингибиторов ЦОГ-2, и антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая азилсартан, может приводить к ухудшению функции почек, в том числе к развитию острой почечной недостаточности, и повышение уровня калия в сыворотке крови. Поэтому рекомендуется адекватная гидратация и контроль функции почек в начале лечения.

При одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II с НПВП (селективными ингибиторами ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислотой (> 3 г/сут) и неселективными НПВП) возможно ослабление антигипертензивного эффекта препарата ЭдарбиКлор®.

Калиевые добавки, заменители соли, содержащие калий, и другие вещества, которые могут повышать уровень калия. Учитывая опыт применения других лекарственных средств, влияющих на РААС, применение препарата ЕдарбіКлор® с добавками калия, заменителями соли, содержащими калий, или другими лекарственными средствами, которые могут повышать уровень калия (например, гепарин), может привести к повышению уровня калия в сыворотке крови у пациентов с артериальной гипертензией (см. раздел "Особенности применения").

Одновременное применение дигиталиса может ухудшить неблагоприятные последствия гипокалиемии (см. раздел "Особенности применения").

Дополнительная информация.

Препарат ЕдарбіКлор®.

Данные клинических исследований продемонстрировали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при комбинированном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с более высокой частотой возникновения побочных явлений, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (в том числе острая почечная недостаточность), по сравнению с применением одного средства, действующего на РААС (см. разделы "Фармакологические свойства", "Противопоказания" и "Особенности применения").

Фармакокинетика азилсартана медоксомила и хлорталидона не изменяется при одновременном применении.

Исследования взаимодействия препарата ЭдарбиКлор® с другими лекарственными средствами не проводились, хотя были проведены исследования взаимодействия азилсартана медоксомила и хлорталидона с другими лекарственными средствами.

В исследованиях при одновременном применении азилсартана медоксомила или азилсартана с амлодипином, антацидами, хлорталидоном, дигоксином, флуконазолом, глибуридом, кетоконазолом, метформином, пиоглитазоном и варфарином не наблюдалось никаких клинически значимых лекарственных взаимодействий.

Азилсартана медоксомил является активным предшественником лекарственного вещества, которое быстро гидролизуется эстеразами до активной молекулы азилсартана в желудочно-кишечном тракте и/или во время всасывания препарата (см. раздел "Фармакологические свойства"). Исследования in vitro продемонстрировали, что взаимодействия, основанные на ингибировании эстеразы, маловероятны.

Хлорталидон. Диуретики потенцируют действие производных кураре и антигипертензивных средств (например гуанетидина, метилдопы, бета-блокаторов, вазодилататоров, антагонистов кальция, ингибиторов АПФ и АРА).

Гипокалиемический эффект хлорталидона может быть потенцирован кортикостероидами, АКТГ, β2-агонистами, амфотерицином и карбеноксолоном.

Одновременное применение хлорталидона может увеличить частоту возникновения реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Хлорталидон может увеличивать риск развития побочных эффектов, вызванных амантадином.

Антихолинергические средства (например атропин, бипериден) могут повышать биодоступность хлорталидона за счет снижения моторики желудочно-кишечного тракта и скорости опорожнения желудка.

Антидиабетические лекарственные средства (пероральные средства и инсулин). Может потребоваться коррекция дозы антидиабетических лекарственных средств.

Фармакологические эффекты как солей кальция, так и витамина D могут быть увеличены до клинически значимых уровней при одновременном применении с хлорталидоном.

Одновременное лечение циклоспорином может увеличить риск развития гиперурикемии и осложнений подагрического типа.

Всасывание хлорталидона нарушается в присутствии анионообменных смол. Можно ожидать снижения фармакологического эффекта.

Одновременное применение может снижать почечную экскрецию цитотоксических лекарственных средств (например циклофосфамида, метотрексата) и потенцировать их миелосупрессивное действие.

Гипергликемический эффект диазоксида может быть усилен хлорталидоном.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Есть данные о том, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности). Поэтому двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Если двойная блокада считается абсолютно необходимой, эту терапию следует проводить только под наблюдением специалиста и при условии частого тщательного контроля функции почек, электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Активированная ренин-ангиотензин-альдостероновая система.

У пациентов, сосудистый тонус и функция почек которых зависят преимущественно от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или заболеванием почек, включая двусторонний стеноз почечных артерий), лечение препаратами, влияющими на эту систему, такими как ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II, было связано с острой гипотензией, азотемией, олигурией и реже - с острой почечной недостаточностью. Возможность подобных эффектов не может быть исключена при применении препарата ЭдарбиКлор®.

Оценка состояния пациентов с артериальной гипертензией с активированной РААС должна включать периодическую оценку функции почек и уровня электролитов.

Чрезмерное снижение артериального давления у пациентов с ишемической кардиомиопатией или ишемическим цереброваскулярным заболеванием может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Нарушение функции почек.

Хлорталидон, входящий в состав препарата ЭдарбиКлор®, не следует применять при тяжелой почечной недостаточности (СКФ 30 мл/мин/1,73 м2) (см. раздел "Противопоказания"). Пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции почек корректировка дозы препарата не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек нуждаются в наблюдении относительно ухудшения функции почек путем периодического контроля уровня креатинина и электролитов в сыворотке крови. Вероятность сообщений об аномально высоких показателях креатинина в сыворотке крови у пациентов с нарушением функции почек более высока. Для этих пациентов дозу препарата ЭдарбиКлор® следует тщательно титровать и контролировать артериальное давление и параметры функции почек. Функция почек может ухудшаться у пациентов со стенозом почечной артерии.

Хлорталидон следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции почек, поскольку хлорталидон может провоцировать азотемию. Если прогрессирующая почечная недостаточность становится очевидной, следует рассмотреть необходимость отмены или прекращения диуретической терапии.

Трансплантация почки.

На сегодня опыт применения препарата ЭдарбиКлор® пациентам, которые недавно перенесли трансплантацию почки, отсутствует.

Нарушение функции печени.

Хлорталидон, входящий в состав препарата ЭдарбиКлор®, не следует применять при тяжелой печеночной недостаточности (см. раздел "Противопоказания").

Существует ограниченный опыт применения препарата ЭдарбиКлор® пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью; однако, по данным ФК исследований, пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью коррекции дозы препарата не требуется. Незначительные изменения в балансе жидкости и электролитов в организме, вызванные тиазидными диуретиками, могут вызвать печеночную кому. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг (см. раздел "Фармакологические свойства").

Гипотензия у пациентов с дефицитом объема жидкости и/или солевым истощением.

Пациентам с возможным дефицитом внутрисосудистого объема или солевым истощением (например, пациенты, у которых наблюдается рвота, диарея или которые принимают высокие дозы диуретиков) применение препарата ЭдарбиКлор® следует начинать под тщательным медицинским наблюдением (см. раздел "Способ применения и дозы"). Прежде чем начинать лечение препаратом ЭдарбиКлор®, необходимо скорректировать дефицит объема жидкости и/или солевого истощения.

Первичный гиперальдостеронизм.

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно не отвечают на терапию антигипертензивными лекарственными средствами, действующими через ингибирование ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому препарат ЭдарбиКлор® не рекомендуется применять таким больным.

Нарушение электролитного баланса.

У пациентов, получающих терапию диуретиками, следует периодически определять уровень электролитов сыворотки крови.

Тиазиды могут вызвать нарушение водно-электролитного баланса (включая гипокалиемию, гиперкальциемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Предупреждающими признаками нарушения водно-электролитного баланса являются сухость во рту, жажда, астения, вялость, сонливость, беспокойство, боль в мышцах или судороги, мышечная усталость, гипотензия, олигурия, тахикардия и желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота или рвота (см. раздел "Побочные реакции"). Перед началом лечения препаратом ЭдарбиКлор® необходимо откорректировать водно-электролитный баланс.

Гипокалиемия.

Гипокалиемия-это дозозависимая побочная реакция, которая может развиться во время монотерапии хлорталидоном. Было доказано, что одновременное применение с азилсартана медоксомилом уменьшает ассоциированную с хлорталидоном гипокалиемию. Одновременное применение дигиталиса может ухудшить неблагоприятные последствия гипокалиемии. Перед началом лечения препаратом ЭдарбиКлор® необходимо откорректировать гипокалиемию.

Гиперкалиемия.

Вследствие антагонизма компонента препарата ЭдарбиКлор® азилсартана медоксомила к рецепторам ангиотензина II может развиться гиперкалиемия. Хотя клинически значимая гиперкалиемия не была зарегистрирована при применении препарата ЭдарбиКлор®, факторы риска развития гиперкалиемии включают почечную и/или сердечную недостаточность, а также сахарный диабет. Калийсберегающие диуретики, калиевые добавки или калийсодержащие заменители соли следует осторожно назначать одновременно с препаратом ЕдарбіКлор® (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз.

Доказано, что тиазиды вызывают гипонатриемию. Препарат ЭдарбиКлор® не следует применять пациентам с рефрактерной гипонатриемией (см. раздел "Противопоказания"). Дефицит хлоридов обычно протекает в легкой форме и, как правило, не требует лечения.

Гиперкальциемия.

Тиазиды могут снижать экскрецию кальция с мочой и вызывать эпизодическое и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений кальциевого обмена. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Прежде чем проводить тесты на функцию паращитовидной железы, следует прекратить применение тиазидов. Препарат ЭдарбиКлор® не следует применять пациентам с гиперкальциемией (см. раздел "Противопоказания").

Гипомагниемия.

Доказано, что тиазиды увеличивают экскрецию магния с мочой, что может привести к гипомагниемии (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Стеноз аортального и митрального клапанов, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия.

Как и в случае применения других препаратов, вызывающих вазодилатацию или дефицит жидкостного объема, особая осторожность показана пациентам со стенозом аортального или митрального клапана или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.

Метаболические и эндокринные эффекты.

Терапия тиазидами может ухудшить толерантность к глюкозе, поэтому может потребоваться корректировка дозы инсулина или антидиабетическая терапия. Во время терапии тиазидами может проявиться латентный сахарный диабет. Повышение уровня холестерина и триглицеридов было связано с терапией тиазидными диуретиками.

Гиперурикемия.

У некоторых пациентов, получающих хлорталидон или другие тиазидные диуретики, может развиться гиперурикемия или манифестация явной подагры. Препарат ЭдарбиКлор® не следует применять пациентам с симптомами гиперурикемии (см. раздел "Противопоказания").

Беременность.

Препарат ЕдарбіКлор® не следует применять во время беременности (см. раздел "Противопоказания").

Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II не следует начинать во время беременности. Если продолжение терапии антагонистами рецепторов ангиотензина II не является необходимым, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные антигипертензивные методы лечения, которые имеют установленный профиль безопасности для применения во время беременности. При обнаружении беременности лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию (см. разделы "Противопоказания" и "Применение в период беременности или кормления грудью").

Диуретики не следует применять для лечения отеков или артериальной гипертензии во время беременности (см. раздел "Применение в период беременности или кормления грудью").

Литий.

Как и в отношении других антагонистов рецепторов ангиотензина II, комбинация лития и препарата ЭдарбиКлор® не рекомендуется (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Хориоидальный выпот, острая близорукость и вторичная закрытоугольная глаукома.

Препараты, содержащие сульфонамид или производные сульфонамида, могут вызвать идиосинкратическую реакцию, что вызывает хориоидальный выпот с дефектом зрительного поля, транзиторной миопией и острую закрытоугольную глаукому. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазу и, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель с начала применения препарата.

Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Основное лечение - это как можно быстрее прекратить применение лекарственных средств. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно, необходимо применять оперативные медикаментозные или хирургические методы лечения. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы может быть аллергия на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Беременность.

Препарат ЭдарбиКлор® не следует применять во время беременности (см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Нет клинических данных по применению препарата ЭдарбиКлор® беременным. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Азилсартана медоксомил.

Эпидемиологические данные о риске тератогенности после экспозиции ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в течение I триместра беременности не являются убедительными; однако небольшое повышение риска исключать нельзя. Несмотря на отсутствие контролируемых эпидемиологических данных о риске применения антагонистов рецепторов ангиотензина II, аналогичные риски могут существовать и для этого класса лекарственных средств. Если продолжение терапии антагонистами рецепторов ангиотензина II не считается необходимым, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные антигипертензивные методы лечения, которые имеют установленный профиль безопасности для применения во время беременности. При выявлении беременности лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию.

Известно, что экспозиция антагонистов рецепторов ангиотензина II во II и III триместрах беременности вызывает у человека фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамниоз, задержка окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия).

Если экспозиция антагонистов рецепторов ангиотензина II происходила со II триместра беременности, рекомендуется проведение ультразвукового исследования функции почек и черепа.

Младенцы, матери которых принимали антагонисты рецепторов ангиотензина II, должны быть тщательно обследованы относительно гипотензии (см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Хлорталидон.

Диуретики не следует применять для лечения отеков или артериальной гипертензии во время беременности, поскольку их применение может быть связано с гиповолемией, повышенной вязкостью крови и снижением перфузии плаценты. Доказано, что диуретики, такие как хлорталидон, проникают через плацентарный барьер и появляются в пуповинной крови. Зарегистрированы сообщения об угнетении функции костного мозга плода, тромбоцитопении, желтухе плода и новорожденного, связанные с применением тиазидоподобных диуретиков.

Кормление грудью.

Нет никакой информации о применении препарата ЭдарбиКлор® или азилсартана медоксомила во время грудного вскармливания. Однако хлорталидон проникает в грудное молоко, и поэтому не рекомендуется применять препарат ЭдарбиКлор® во время грудного вскармливания. Во время грудного вскармливания предпочтение следует отдавать альтернативным методам лечения с более четко установленными профилями безопасности, особенно при кормлении новорожденного или недоношенного ребенка.

Фертильность.

Данные о влиянии препарата ЭдарбиКлор® на фертильность человека отсутствуют. Доклинические исследования продемонстрировали, что азилсартана медоксомил не влияет на мужскую или женскую фертильность у крыс.

Учитывая фармакодинамические свойства препарата ЭдарбиКлор®, ожидается, что влияние препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами должно быть незначительным. Однако при применении любого антигипертензивного препарата следует учитывать возможность возникновения головокружения или повышенной утомляемости.

Препарат ЭдарбиКлор® предназначен для перорального применения, таблетки можно принимать независимо от приема пищи.

Рекомендуемая начальная доза для взрослых составляет 1 таблетку (40/12,5 мг) 1 раз в сутки. Антигипертензивный эффект проявляется главным образом в течение 1-2 недель лечения. Через 2-4 недели лечения дозу в случае необходимости можно увеличить до 40/25 мг с целью достижения целевого уровня артериального давления.

Особые группы пациентов.

Нарушение функции почек.

Хлорталидон, входящий в состав препарата ЭдарбиКлор®, не следует применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ 30 мл/мин/1,73 м2) и анурией (см. раздел "Противопоказания"). Опыт применения препарата ЭдарбиКлор® пациентам с недавней трансплантацией почки отсутствует. Для пациентов с легкой (расчетная СКФ 60-90 мл/мин/1,73 м2) и умеренной (расчетная СКФ 30-60 мл/мин/1,73 м2) степенью почечной недостаточности коррекции дозы препарата не требуется.

Нарушение функции печени.

Хлорталидон, входящий в состав препарата ЕдарбіКлор®, не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел "Противопоказания"). Существует ограниченный опыт применения препарата ЭдарбиКлор® пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью; однако пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью коррекция начальной дозы препарата ЭдарбиКлор® не требуется.

Тиазиды следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени (см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). Незначительные изменения в балансе жидкости и электролитов в организме, вызванные тиазидными диуретиками, могут вызвать печеночную кому. Рекомендуется тщательный мониторинг.

Пациенты пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста корректировка дозы препарата ЭдарбиКлор® не требуется; следует проявлять осторожность и тщательно наблюдать за пациентами пожилого возраста (более 75 лет), которые могут иметь повышенный риск развития нежелательных явлений.

Истощение внутрисосудистого жидкостного объема.

Пациентам с истощением внутрисосудистого жидкостного объема или соли (например, пациенты, у которых наблюдается рвота, диарея или которые принимают высокие дозы диуретиков) применение препарата ЕдарбіКлор® следует начинать под тщательным медицинским наблюдением только после восстановления надлежащего объема (см. раздел "Особенности применения").

Транзиторная гипотензивная реакция, обусловленная истощением объема, не препятствует дальнейшему лечению пациентов, которое обычно может быть продолжено без особых трудностей после стабилизации артериального давления и объема крови.

Сердечная недостаточность.

Следует проявлять осторожность в отношении пациентов с артериальной гипертензией и застойной сердечной недостаточностью, поскольку опыт применения препарата ЭдарбиКлор® этим пациентам отсутствует.

Пациенты негроидной расы.

Пациентам негроидной расы, которые обычно характеризуются как гипертоники "с низким уровнем ренина" с ослабленным ответом на блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), коррекция дозы не требуется. Влияние на артериальное давление и профиль безопасности препарата ЭдарбиКлор® у пациентов негроидной расы и представителей других рас аналогичны.

Дети

Препарат ЭдарбиКлор® не назначают детям, поскольку данные по безопасности и эффективности применения детям (в возрасте до 18 лет) отсутствуют.

Есть ограниченные данные о передозировке препаратом.

Учитывая фармакологические эффекты, основным проявлением передозировки азилсартана медоксомилом, вероятно, будет симптоматическая гипотензия и головокружение. Во время контролируемых клинических исследований с участием здоровых добровольцев азилсартана медоксомил, который применяли в дозах до 320 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней, переносился хорошо. В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию, учитывая клиническое состояние пациента. Азилсартан не выводится с помощью диализа.

К симптомам острой передозировки относятся: тошнота, слабость, головокружение и нарушение электролитного баланса. Специфический антидот к препарату отсутствует. Рекомендовано промывание желудка с последующей поддерживающей терапией. При необходимости к этой терапии можно добавить раствор декстрозы и натрия хлорида с калием, который следует вводить внутривенно с осторожностью.

В таблице 1 по категориям "система-орган-класс" и по частоте представлены нежелательные реакции, рассматриваемые как по крайней мере возможно связанные с лечением. Частота определяется согласно приведенным ниже критериям.

Очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко 
(от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (частоту нельзя определить на основе имеющихся данных).

Таблица 1

Дополнительная информация об отдельных компонентах.

Побочные реакции, которые, как известно, возникают при применении каждого компонента отдельно, но не наблюдаются в клинических исследованиях, могут возникать во время лечения препаратом ЕдарбіКлор®.

Азилсартана медоксомил.

Кроме побочных реакций, указанных выше для препарата ЭдарбиКлор®, были зарегистрированы такие побочные реакции для азилсартана медоксомила, как периферические отеки, мигрень и повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови, которые были зарегистрированы как нечастые.

Во время клинических испытаний редко сообщалось о нарушении функции почек. Тяжелый ангионевротический отек может возникать редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000).

Хлорталидон.

Кроме побочных реакций, указанных выше в отношении препарата ЭдарбиКлор®, были зарегистрированы побочные реакции при применении хлорталидона (см. табл. 2).

Таблица 2

Описание отдельных побочных реакций.

Нарушение функции почек и почечная недостаточность были зарегистрированы как нечастые побочные реакции в сочетании с повышением креатинина крови; большинство из этих случаев были обратимыми либо во время лечения, либо после прекращения применения препарата ЕдарбіКлор®, и ни один из них не требовал проведения диализа.

Как и в случае применения других АРА, редко может возникать тяжелый ангионевротический отек (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000).

Лабораторные исследования.

Креатинин сыворотки крови.

Повышение уровня креатинина в крови является известным фармакологическим эффектом антагонистов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), таких как антагонисты рецепторов ангиотензина II и ингибиторы АПФ, и связано со степенью снижения артериального давления. Лечение препаратом ЭдарбиКлор® приводило к большей частоте повышения уровня креатинина в крови по сравнению с приемом азилсартана медоксомила и хлорталидона. Повышение уровней креатинина были, как правило, транзиторными или непрогрессирующими и обратимыми и ассоциировались с более выраженным снижением артериального давления.

Мочевая кислота.

Применение препарата ЕдарбіКлор® было связано с повышением уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, что согласуется с известными фармакологическими эффектами диуретиков. Повышение уровня мочевой кислоты зависит от дозы хлорталидона, хотя сообщения о манифестации подагры в разных группах лечения были нечастыми, даже в долгосрочных исследованиях.

Гемоглобин и гематокрит.

Применение препарата ЭдарбиКлор® ассоциировалось с небольшим снижением гематокрита, уровня гемоглобина и количества эритроцитов, что согласуется с известными фармакологическими эффектами ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Постмаркетинговый период. Наблюдались следующие нежелательные реакции: тошнота, обморок, потеря сознания, сыпь, зуд, ангионевротический отек. Поскольку данные об этих реакциях касаются группы пациентов неопределенной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте!

По 14 таблеток в блистере; по 1 или по 2 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Такеда Ирландия Лтд, Ирландия / Takeda Ireland Ltd, Ireland.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Брей Бизнес Парк, Килруддери, Ко. Уиклоу, Ирландия / Bray Business Park, Kilruddery, Co. Wicklow, Ireland.