Доцетаксел Амакса концентрат для раствора для инфузий 20 мг/мл флакон 8 мл №1

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

Доцетаксел Амакса

Docetaxel Amaxa

Состав:

действующее вещество: доцетаксел;

1 мл концентрата содержит 20 мг доцетаксела;

другие составляющие: полисорбат 80, этанол безводный, кислота лимонная безводная (Е 330).

Лекарственная форма.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная маслянистая жидкость от желтого до желто-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Код ATX L01C D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Доцетаксел Амакса является антинеопластическим препаратом, механизм действия которого основан на том, что препарат способствует накоплению тубулина в микротрубочках клеток и препятствует их распаду, что ведет к значительному снижению уровня свободного тубулина. Связывание доцетаксела с микротрубочками не изменяет количество протофиламентов.

Исследования in vitro продемонстрировали, что доцетаксел нарушает микротубулярную сеть, которая играет важную роль в реализации жизненно важных функций клетки как во время митоза, так и в интерфазе.

Клоногенный анализ in vitro показал цитотоксичность доцетаксела в отношении различных мышиных и человеческих линий опухолевых клеток, а также клеток только что удаленных опухолей человека. Доцетаксел Амакса добивается значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых (хотя и не всех) клеточных линий, в которых происходит экспрессия р-гликопротеина, кодируемого геном медикаментозной полирезистентности. В ходе исследований in vivo обнаружилось, что действие доцетаксела не зависит от режима применения и проявляется широким спектром противоопухолевой активности по отношению к распространенным опухолям: как экспериментальным опухолям мышей, так и привитым человеческим опухолям.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Фармакокинетика доцетаксела изучалась в исследованиях I фазы у пациентов, больных раком, после назначения 20-115 мг/м2 препарата. Фармакокинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехкамерной фармакокинетической модели с периодами полувыведения для α-, β- и γ-фаз 4 мин, 36 мин и 11,1 часа соответственно. Такая продолжительность этого показателя для последней фазы частично обусловлена медленным оттоком из периферийной камеры.

Распределение

После применения дозы 100 мг/м2, вводимой инфузионно в течение 1 ч, средняя пиковая концентрация препарата в плазме крови – 3,7 мкг/мл – была получена с соответствующей AUC 4,6 мкг/мл/ч. Средние показатели общего клиренса и равновесного объема распределения составляли соответственно 21 л/м2/ч и 113 л. Межличные различия общего клиренса достигали приблизительно 50%. Доцетаксел связывается с белками плазмы крови более чем на 95%.

Вывод

При участии трех больных раком было проведено исследование с применением радиоизотопа 14С-доцетаксела. После окислительного метаболизма трет-бутиловой эфирной группы под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом в течение 7 дней; экскреция с мочой составляла 6%, с калом – 75% от количества введенного радиоизотопа. Около 80% изотопа, содержащегося в кале, выводилось в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита, трех второстепенных метаболитов и очень малого количества препарата в неизмененном виде.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Популяционный анализ фармакокинетики доцетаксела проводился с участием 577 пациентов. Фармакокинетические показатели, которые оценивались с помощью этой модели, были очень похожи на те, которые были получены во время исследований I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациента.

Нарушение функции печени

У небольшого количества пациентов (n=23), у которых по данным биохимического анализа крови были легкие и умеренные нарушения функции печени (уровни АЛТ, АСТ в ≥1,5 раза выше ВМН вместе с ростом уровня щелочной фосфатазы ≥2,5 раза выше) по ВМН), общий клиренс препарата снижался в среднем на 27% (см. Способ применения и дозы).

Задержка жидкости в организме

Клиренс доцетаксела не изменялся у больных с лёгкой или умеренной задержкой жидкости в организме; данных о клиренсе доцетаксела у больных с тяжелой задержкой жидкости в организме нет.

Комбинированная терапия

При применении в сочетании с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Сопутствующее назначение доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не влияло на фармакокинетику данных лекарственных средств.

Клиническое исследование I фазы, в котором оценивалось влияние капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и наоборот, не выявило ни влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (Cmax и AUC), ни влияния доцетаксела на фармакокинетику соответствующего метаболита 5'-5' -фторуридина).

Клиренс доцетаксела, применявшийся в комбинации с цисплатином, был подобен тому, что наблюдался при монотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина, введенного сразу после инфузии доцетаксела, похож на то, что наблюдался при монотерапии цисплатином.

Комбинированное применение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила у 12 пациентов с солидными опухолями не изменяло фармакокинетику ни одного из данных лекарственных препаратов.

Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела после стандартной премедикации дексаметазоном изучалось у 42 пациентов. Не наблюдалось какого-либо влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Клинические свойства.

Показания.

Рак молочной железы

Доцетаксел Амакса в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантной терапии больных:

• операбельным раком молочной железы с поражением лимфоузлов;

• операбельный рак молочной железы без поражения лимфоузлов.

Больным с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантную терапию следует проводить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.

Доцетаксел Амакса в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитостатическую терапию данного заболевания.

Доцетаксел Амакса как монотерапия предназначен для лечения пациентов с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, включающей антрациклин или алкилирующие средства.

Доцетаксел Амакса в комбинации с трастузумабом предназначен для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией HER-2 опухолевыми клетками, ранее не получавших химиотерпию по поводу метастазов.

Доцетаксел Амакса в комбинации с капецитабином предназначен для лечения пациентов с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической химиотерапии, включавшей антрациклин.

Немелкоклеточный рак легких

Доцетаксел Амакса предназначен для лечения пациентов с местнопрогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной химиотерапии.

Доцетаксел Амакса в комбинации с цисплатином предназначен для лечения пациентов с неоперабельным, местнопрогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких, если предварительная химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась.

Рак предстательной железы

Доцетаксел Амакса в комбинации с преднизоном или преднизолоном показан для лечения пациентов с гормонорефрактерным метастатическим раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка

Доцетаксел Амакса в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, включая аденокарцином гастроэзофагального отдела, предварительно не получавших химиотерапию по поводу метастазов.

Рак головы и шеи

Доцетаксел Амакса в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии больных местнопрогрессирующей сквамозноклеточной карциной головы и шеи.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к действующему веществу или вспомогательным веществам. Исходный уровень нейтрофилов <1500 клеток/мм3. Тяжелые нарушения функции печени.

Следует учитывать также противопоказания к применению других лекарственных средств, которые назначаются в комбинации с доцетакселом (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Особые меры безопасности.

Доцетаксел Амакса является антинеопластическим веществом; как и с другими потенциально токсичными соединениями, следует проявлять осторожность при обращении с препаратом и приготовлении раствора доцетаксела. Рекомендуется использовать перчатки.

При попадании концентрата доцетаксела, восстановленного раствора или раствора для инфузий на кожу немедленно и тщательно промыть пораженный участок водой с мылом. При попадании концентрата доцетаксела, восстановленного раствора или раствора для инфузий на слизистые следует немедленно и тщательно промыть пораженный участок водой.

Подготовка к внутривенному введению

Приготовление раствора для инфузий

НЕ ИСПОЛЬЗУЙТЕ другие лекарственные средства, содержащие доцетаксел и состоящие из 2 флаконов (концентрат и растворитель), с данным лекарственным средством.

Доцетаксел Амакса, концентрат для раствора для инфузий, НЕ требует разбавления растворителем и сразу готов для добавления к инфузионному раствору.

Каждый флакон предназначен для одноразового использования и должен быть немедленно использован.

Если флаконы хранятся в холодильнике, перед использованием дайте коробкам с доцетакселом, концентратом раствора для инфузий, постоять в течение 5 минут при температуре 20-25 °С.

Для получения дозы, необходимой для одного пациента, может использоваться более одного флакона препарата Доцетаксел Амакса. Необходимое количество доцетаксела асептически извлекают с помощью калиброванного шприца с иглой 21 калибра.

Необходимый объем доцетаксела должен быть введен с помощью одной инъекции (одно нажатие) в инфузионный мешок или бутылку 250 мл, содержащую 5% раствор глюкозы или 9 мг/мл (0,9%) раствор хлорида натрия для инфузий.

Если необходимая доза превышает 190 мг доцетаксела, следует использовать больший объем жидкости для инфузии, чтобы концентрация доцетаксела не превышала 0,74 мг/мл.

Колебательными движениями перемешивают содержимое инфузионного пакета или флакона.

Инфузионный пакет с раствором должен быть использован в течение 8 часов при температуре ниже 25 С, включая один час продолжительности инфузии.

Хотя время контакта очень короткое, как мера пресечения рекомендуется исключительно ПВХ-трубки и средства ввода.

Как и все парентеральные продукты, Доцетаксел Амакса следует визуально осмотреть перед использованием. Раствор, содержащий загрязнение, следует утилизировать.

Любой неиспользованный препарат или отходы должны проходить утилизацию в соответствии с требованиями местного законодательства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследования in vitro продемонстрировали, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном введении препаратов, индуцирующих, подавляющих или метаболизирующихся под действием цитохрома Р450-3A (могут подавлять фермент конкурентным способом), таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин. Поэтому необходимо осторожно назначать одновременное лечение этими препаратами, поскольку существует потенциальная возможность значимого взаимодействия.

При применении в сочетании с ингибиторами CYP3A4 частота побочных реакций на доцетаксел может повыситься вследствие замедления метаболизма. При невозможности избежать применения в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) следует гарантировать тщательное клиническое наблюдение. При использовании мощных ингибиторов CYP3A4 целесообразно корректировать дозу доцетаксела. В фармакокинетическом исследовании с участием 7 пациентов одновременное введение доцетаксела и мощного ингибитора CYP3A4 кетоконазола привело к значительному снижению клиренса доцетаксела на 49%.

Фармакокинетические свойства доцетаксела в присутствии преднизона исследовались при участии пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется CYP3A4, а преднизон, как известно, индуцирует CYP3A4. Не наблюдалось никакого значимого влияния преднизона на фармакокинетические показатели доцетаксела.

Доцетаксел Амакса показывает высокий уровень связывания с белками плазмы крови (>95%). Хотя потенциальное взаимодействие доцетаксела in vivo с одновременно назначенными лекарственными средствами формально не исследовалось, взаимодействие in vitro с препаратами, демонстрирующими высокую степень связывания с белками, такими как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилат, сульф не влияла отрицательно на связывание доцетаксела с белками. Кроме того, дексаметазон не оказывал влияния на связывание доцетаксела с белками. Доцетаксел не влиял на связывание с белками дигитоксина.

Сопутствующее назначение доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не влияло на фармакокинетику этих лекарственных средств. Ограниченные данные, полученные в неконтролируемом исследовании, позволяли предположить взаимодействие между доцетакселом и карбоплатином. При комбинации с доцетакселом клиренс карбоплатина был примерно на 50% больше величин, о которых ранее сообщалось при применении монотерапии карбоплатином.

Особенности применения.

Пациентам с раком молочной железы, немелкоклеточным раком легких при отсутствии противопоказаний можно применять премедикацию, которая заключается в пероральном приеме кортикостероида, такого как дексаметазон, в дозе 16 мг/сут (например 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день. до введения доцетаксела, что может снизить частоту развития и выраженность реакций гиперчувствительности. У пациентов с раком простаты премедикацию проводят пероральным препаратом дексаметазон в дозе 8 мг за 12 ч, 3 ч и 1 ч до инфузии доцетаксела (см. Способ применения и дозы).

Гематологические изменения при применении препарата

Нейтропения – наиболее распространенная побочная реакция при лечении доцетакселом. Самый низкий уровень нейтрофилов наблюдается в среднем на 7 день лечения, у пациентов с интенсивным предварительным лечением такой уровень может достигаться ранее. Всем больным, получающим доцетаксел необходимо часто проводить общий анализ крови. Пациентам можно восстанавливать лечение доцетакселом в составе нового цикла химиотерапии только после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла возобновится до ≥1500 клеток/мм3 (см. «Способ применения и дозы»).

Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения (<500 клеток/мм3 в течение 7 дней и более), рекомендуется уменьшить дозу в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение (см. Способ применения и дозы).

У пациентов, получавших комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции реже развивались, если применялся Г-КСФ. Пациенты, лечащие TCF, для снижения риска осложненных нейтропений (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропении) должны получать профилактически Г-КСФ. Пациенты, леченные TCF, должны находиться под пристальным наблюдением (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (ТАС), фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. У пациентов, получающих адъювантную терапию ТАС по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ для снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенной инфекции). По состоянию пациентов, получающих ТАС, необходимо тщательно наблюдать (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Реакции гиперчувствительности

Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов развития реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузий. Реакции гиперчувствительности могут возникнуть в первые минуты инфузии доцетаксела, поэтому должны быть доступны средства, необходимые для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Если развились такие легкие проявления реакции гиперчувствительности, как покраснение или местные кожные реакции, нет необходимости в отмене лечения. Однако тяжелые реакции, например выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и назначения соответствующей терапии. Не разрешается повторно применять доцетаксел пациентам, у которых отмечалась тяжелая реакция гиперчувствительности на этот препарат.

Реакции со стороны кожи

Были случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп), сопровождавшейся отеком и десквамацией эпителия. Сообщалось также о случаях тяжелых симптомов, например распространенных кожных высыпаний с последующей десквамацией эпителия, которые обусловливали необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата (см. Способ применения и дозы).

Задержка жидкости в организме

Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов с тяжелой задержкой жидкости в организме, например, в виде плеврального, перикардиального выпота, выпота и асцита.

Респираторные расстройства

Сообщалось о случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита.

При возникновении новых легочных симптомов или усилении уже существующих необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентом, неотложное обследование и надлежащее лечение. До установления диагноза терапию доцетакселом рекомендуется прекратить. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом 100 мг/м2 определяются повышенные уровни трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВМН и щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза по сравнению с ВМН, имеют более высокий риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальные исходы в результате токсического действия препарата, в том числе вследствие сепсиса и желудочно-кишечного кровотечения, а также фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В этой связи рекомендованная доза доцетаксела для пациентов с повышенными уровнями печеночных ферментов составляет 75 мг/м2; уровень печеночных ферментов необходимо определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии (см. способ применения и дозы).

Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (ВМН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВМН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВМН, снижение дозы не рекомендуется , но доцетаксел вообще не следует применять, если нет необходимости.

В опорном клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка одним из критериев исключения пациентов были повышены уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВМН, щелочной фосфатазы – больше чем у 2 5 раз по сравнению с ВМН, билирубина – больше ВМН; соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано, и препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушением функции печени нет.

Пациенты с нарушением функции почек

Нет данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжелым нарушением функции почек.

Нервная система

Развитие тяжелой периферической нейротоксичности требует снижения дозы (см. «Способ применения и дозы»).

Кардиотоксическое действие

Сердечная недостаточность наблюдалась у пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно после химиотерапии, содержащей препараты группы антрациклинов (доксорубицин или эпирубицин). Сердечная недостаточность может быть умеренной или тяжелой и ассоциироваться с высоким риском смерти (см. «Побочные реакции»).

Если необходимо применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, пациентам необходимо пройти обследование сердечной деятельности до начала терапии. В дальнейшем необходимо проводить мониторинг функции сердца (например, каждые 3 месяца) для выявления пациентов, у которых может развиться сердечная дисфункция. Более подробная информация содержится в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

Со стороны органов зрения

У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистообразного отека макулы (КНМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо сделать безотлагательное и полное офтальмологическое обследование. При диагностике КНМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Другие оговорки

Контрацептивные средства необходимо применять как мужчинам, так и женщинам в течение всего периода лечения и после прекращения терапии еще не менее 6 месяцев (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Следует избегать одновременного применения доцетаксела с сильными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Дополнительные оговорки при применении в адъювантной терапии рака молочной железы

Осложненная нейтропения

Для пациентов, у которых развивается осложненная нейтропения (длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и уменьшение дозы доцетаксела (см. «Способ применения и дозы»).

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Такие симптомы, как боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее) могут быть проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.

Застойная сердечная недостаточность

Следует наблюдать состояние пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности (ЗСН) во время лечения и в ходе дальнейшего наблюдения. Было показано, что у пациентов, получающих терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»).

Лейкоз

Риск отсроченной манифестации миелодисплазии или развития острого миелолейкоза у пациентов, лечившихся комбинацией доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида (TAC), обуславливает необходимость контроля основных гематологических показателей в ходе дальнейшего наблюдения.

Пациенты с метастазами в ≥4 лимфатических узла

Поскольку преимущества, наблюдавшиеся у пациентов с метастазами в 4 и более лимфоузлов, не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ЗВ), в окончательном анализе не было в полной мере продемонстрировано положительное соотношение польза/риск схемы терапии TAC таких пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста

Данные о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом лицам старше 70 лет отсутствуют.

Из 333 пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели в исследовании по изучению рака предстательной железы, 209 пациентов были в возрасте от 65 лет, а 68 пациентов в возрасте более 75 лет. Среди пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели, связанные с лечением изменения ногтей у пациентов в возрасте от 65 лет регистрировали на ≥10% чаще, чем у младших пациентов. Обусловленные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствия аппетита и периферических отеков возникали у пациентов от 75 лет на ≥10% чаще, чем у пациентов до 65 лет.

Среди 300 пациентов (221 пациент в части исследования в рамках ІІІ фазы и 79 пациентов в части исследования в рамках ІІ фазы клинического изучения препарата), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании по изучению рака желудка, 74 пациента были в возрасте от 65 лет, а 4 пациента – в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных эффектов у пациентов постарше была выше, чем у младших. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥10% чаще, чем у младших пациентов, возникали следующие побочные эффекты (всех степеней выраженности): дряблость, стоматит, нейтропеническая инфекция. При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста.

Предостережения по вспомогательным веществам

Препарат содержит спирт. Это обуславливает вредоносность препарата для пациентов, страдающих алкоголизмом, а также пациентов, относящихся к группам высокого риска, например лиц с заболеванием печени или эпилепсией.

Количество алкоголя, содержащегося в данном лекарственном средстве, может влиять на эффективность других лекарственных средств и способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Применение в период беременности и кормления грудью.

Данных о применении доцетаксела беременным женщинам нет. Доцетаксел может причинить вред плоду при назначении беременным женщинам. Поэтому доцетаксел не следует назначать женщинам в период беременности, за исключением случаев, когда существует неотложная потребность. Женщинам репродуктивного возраста, получающим доцетаксел, рекомендовано предотвращать беременность, а в случае ее возникновения следует немедленно сообщить врачу.

Эффективные методы контрацепции следует использовать в течение всего периода лечения.

Мужчинам, получающим доцетаксел, рекомендуется применять надлежащие средства контрацепции в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после завершения лечения и рассмотреть возможность консервации спермы перед началом лечения.

Доцетаксел является липофильной субстанцией, однако неизвестно, проникает ли он в грудное молоко. Из-за возможного развития побочных реакций у грудных детей необходимо прекратить кормление грудью во время терапии доцетакселом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования по влиянию на способность управлять транспортными средствами и использовать другие механизмы не проводились. Содержащийся в доцетакселе спирт может нарушать способность пациентов управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Применение доцетаксела должно ограничиваться отделениями, специализирующимися на цитотоксической химиотерапии, и производиться исключительно под наблюдением врача, имеющего опыт применения противораковой химиотерапии (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Рекомендуемые дозы

При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка, рака головы и шеи можно применять премедикацию кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например 8 мг дважды в день) в течение 3 дней; первая доза вводится за 1 день до первого введения доцетаксела при отсутствии противопоказаний (см. раздел «Особенности применения»). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически принимать гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

Для лечения рака простаты, учитывая одновременное применение преднизона или преднизолона, рекомендованный режим премедикации состоит в пероральном применении дексаметазона 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до начала первой инфузии доцетаксела.

Доцетаксел Амакса вводится инфузионно в течение 1 часа каждые 3 недели (см. раздел «Особенности применения»).

Рак молочной железы

При адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2, вводимая через 1 ч после применения доксорубицина (50 мг/мг2) и циклофосфамида (500 мг/м2). в течение 6 циклов (схема ТАС) (см. подраздел «Коррекция дозы во время лечения»).

Для лечения пациентов с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела для монотерапии составляет 100 мг/м2. В качестве терапии первой линии доцетаксел 75 мг/м2 применяют в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2).

Доцетаксел применяют в рекомендуемой дозе 100 мг/м2 путем в/в инфузии в комбинации с трастузумабом, который назначают каждые 3 недели. В опорном клиническом исследовании доцетаксела первая инфузия началась на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. Если пациент хорошо перенес предварительную дозу трастузумаба, последующие дозы доцетаксела вводились немедленно после завершения инфузий трастузумаба. Для получения информации о дозировке и введении трастузумаба см. общую характеристику лекарственного средства трастузумаба.

В комбинации с капецитабином доцетаксел применяют в рекомендуемой дозе 75 мг/м2 каждые 3 недели, в дозе 1250 мг/м2 дважды в сутки (не позднее чем через 30 мин после еды) в течение 2 недель с последующим однонедельным перерывом. Для определения дозы капецитабина согласно площади поверхности тела следует обратиться к общей характеристике лекарственного средства капецитабина.

Немелкоклеточный рак легких

При лечении пациентов с немелкоклеточным раком легких, ранее не получавших химиотерапию, рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м2, сразу после чего вводится цисплатин (75 мг/м2) в течение 30-60 мин. Для лечения пациентов, у которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неуспешной, рекомендована монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м2.

Рак простаты

Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2. При этом непрерывным курсом назначают преднизон или преднизолон 5 мг дважды в день перорально (см. раздел «Фармакодинамика»).

Аденокарцинома желудка

Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2, вводимая инфузионно в течение 1 часа, после этого вводят цисплатин в дозе 75 мг/м2 инфузионно в течение 1-3 часов (оба препарата назначают только в первый день), немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию. -фторурацила (750 мг/м2/сут), которую продолжают непрерывно 5 суток. Лечение повторяют каждые 3 недели. Пациентам необходимо проводить премедикацию антиэметические (противорвотные) средства и соответствующую гидратацию (получать достаточно жидкости) на фоне введения цисплатина. Профилактически необходимо назначать Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) для снижения риска развития гематологических проявлений токсичности (см. подраздел «Коррекция дозы во время лечения»).

Рак головы и шеи

Пациентам необходимо проводить премедикацию антиэметические (противорвотные) препараты и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически принимать ГКСФ. Всем пациентам, получавшим лечение доцетакселом, в ходе исследований в составе групп TAX 323 и TAX 324 профилактически вводили антибиотики.

• Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией (TAX 323).

Для индукционного лечения неоперабельной местнопрогрессирующей сквамозноклеточной карциномы головы и шеи (СККГШ) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2, вводимая инфузионно в течение 1 часа с последующим введением в первый день цисплатина в дозе 75 мг/м2. -фторурацил в дозе 750 мг/м2/сут путем непрерывной инфузии в течение 5 дней. Эту схему лечения повторяют каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациентам необходимо назначить лучевую терапию.

• Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией (TAX 324).

Для индукционной химиотерапии местнопрогрессирующей СККГШ (технически нерезектабельной, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2, вводимая инфузионно в течение 1 часа; сразу после инфузии доцетаксела в 1-й день вводят цисплатин в дозе 100 мг/м2 инфузионно в течение от 30 минут до 3 часов с последующей непрерывной инфузией с 1-го по 4-й день 5-фторурацила в дозе 1000 мг/м2/. Данную схему лечения повторяют каждые 3 недели в течение 3 циклов. После химиотерапии пациентам необходимо назначить химиорадиотерапию.

Для коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила см. соответствующие инструкции.

Коррекция дозы во время лечения

Общие принципы

Доцетаксел Амакса следует назначать только при уровне нейтрофилов ≥1500 клеток/мм3. Пациентам, у которых более 1 недели длится фебрильная нейтропения, количество нейтрофилов составляет <500 клеток/мм3, либо возникают острые тяжелые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи, либо значительно выражена периферическая нейропатия, дозу доцетаксела следует снизить с 100 до 2 мг и/или с 75 до 60 мг/м2. Если подобные реакции наблюдаются на фоне приема дозы 60 мг/м2, лечение необходимо прекратить.

Адъювантная терапия рака молочной железы

Для пациентов, получающих адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC), следует учесть целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, имеющим фебрильную нейтропению и/или нейтропеническую инфекцию, необходимо снизить дозу доцетаксела до 60 мг/м2 во всех последующих циклах (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Для пациентов с стоматитами 3 или 4 степени тяжести дозу необходимо снизить до 60 мг/м2.

В комбинации с цисплатином

Пациентам, получавшим начальную дозу доцетаксела 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и у которых самый низкий уровень количества тромбоцитов в течение предыдущих курсов терапии составлял <25000 клеток/мм3, а также пациентам, имеющим фебрильную нейтропению, к пациентам с тяжестью. при дальнейших курсах химиотерапии необходимо уменьшить до 65 мг/м2. Для коррекции доз цисплатина см. общую характеристику лекарственного средства цисплатина

В комбинации с капецитабином

Для коррекции доз капецитабина см. общую характеристику лекарственного средства

• Пациентам, у которых впервые развилась токсичность II степени, которая сохраняется до следующего цикла лечения доцетакселом/капецитабином, необходимо отложить лечение до уменьшения токсичности до 0–1 степени, а затем восстановить с применением 100% начальной дозы препаратов.

• Пациентам с проявлениями токсичности ІІ степени во второй раз или с первым обнаружением токсичности ІІІ степени в любое время в течение цикла лечения необходимо отложить лечение до уменьшения токсичности до 0–1 степени, затем возобновить лечение доцетакселом в дозе 55 мг/м2.

• При любых дальнейших проявлениях токсичности или при токсичности IV степени необходимо прекратить введение доцетаксела.

Для коррекции дозы трастузумаба см. общую характеристику лекарственного средства трастузумаба

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Если, несмотря на назначение Г-КСФ, наблюдается фебрильная нейтропения, пролонгированная нейтропения или связанная с нейтропенией инфекция, дозу доцетаксела необходимо уменьшить с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. При дальнейшем появлении случаев осложненной нейтропении дозу доцетаксела необходимо уменьшить с 60 мг/м2 до 45 мг/м2. В случае тромбоцитопении IV степени тяжести дозу доцетаксела необходимо снизить с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Пациентам не следует назначать дальнейшие циклы терапии доцетакселом до тех пор, пока уровень нейтрофилов не восстановится до >1500 клеток/мм3, а количество тромбоцитов достигнет уровня >100.

000 клеток/мм3. Если симптомы токсичности сохраняются, лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 1

Коррекция рекомендованных доз при проявлении токсичности у пациентов, получающих доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (5-ФУ)