Брилинта таблетки покрытые пленочной оболочкой 90 мг блистер №56

действующее вещество: тикагрелор;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 90 мг тикагрелора;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), кальция гидрофосфат, натрия крахмалгликолят (тип А), гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, гипромеллоза 2910, титана диоксид (Е 171), тальк, полиэтиленгликоль 400, железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые, желтые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с гравировкой с одной стороны и гладкие с другой.

Антитромботическое средство. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Код АТХ B01A C24.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Брилінта содержит тикагрелор, принадлежащий к химическому классу циклопентилтриазолопиримидинов (ЦПТП) и является пероральным, селективным и оборотно связывающим антагонистом рецепторов P2Y12 прямого действия, предотвращает АДФ-опосредованным P2Y12-зависимым активации и агрегации тромбоцитов. Тикагрелор не предотвращает связывание АДФ, но будучи связанным с рецептором P2Y12, препятствует АДФ-индуцированной передаче сигналов. Поскольку тромбоциты участвуют в инициации и/или развитии тромботических осложнений атеросклероза, угнетение функции тромбоцитов, как было показано, уменьшает риск сердечно-сосудистых (СС) событий, таких как смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт.

Тикагрелор также повышает местные уровни эндогенного аденозина, подавляя уравновешивающий нуклеозидный транспортер подтипа 1 (ENT-1).

Было зарегистрировано, что тикагрелор усиливает такие индуцированные аденозином эффекты у здоровых добровольцев и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС): вазодилатацию (что определяется по усилению коронарного кровотока у здоровых добровольцев и пациентов с ОКС; головная боль), угнетение функции тромбоцитов (в цельной крови человека in vitro) и одышку. Однако связь между наблюдаемым повышением уровней аденозина и клиническими результатами (например, заболеваемость смертность) четко не установлена.

Фармакодинамические эффекты

Начало действия

У пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), получающих ацетилсалициловую кислоту (АСК), фармакологический эффект тикагрелора проявляется быстро, о чем свидетельствует средний показатель угнетения агрегации тромбоцитов (ААТ) тикагрелором через 0,5 ч. после применения нагрузочной дозы 180 мг на уровне примерно 41% с максимальным эффектом ААТ на уровне 89% через 2 - 4 ч. после применения дозы, который сохранялся в течение 2 - 8 ч. У 90% пациентов окончательный показатель ПАО через 2 ч. после применения дозы составлял >70%.

Конец действия

Если планируется процедура аортокоронарного шунтирования (АКШ), риск кровотечения у пациентов, применяющих тикагрелор, является повышенным по сравнению с теми, кто получает клопидогрель, в случае прекращения терапии менее чем за 96 ч до процедуры.

Переход с одного лекарственного средства на другое

Переход с приема клопидогреля в дозе 75 мг на тикагрелор в дозе 90 мг дважды в сутки приводит к абсолютному увеличению АД на 26,4%, а переход с тикагрелора на клопидогрель приводит к абсолютному снижению АД на 24,5%. Пациенты могут быть переведены с клопидогреля на тикагрелор без изменения антитромбоцитарного эффекта (см. Раздел "Способ применения и дозы").

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические доказательства эффективности и безопасности тикагрелора были получены в двух исследованиях 3-й фазы:

Исследование PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes - угнетение тромбоцитов и последствия для пациентов], в котором сравнивали тикагрелор и клопидогрель при применении их в комбинации с АСК и другой стандартной терапией.

Исследование PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients - Профилактика вторичных тромботических событий у пациентов с ОКС из группы высокого риска с помощью тикагрелора], в котором сравнивали тикагрелор в комбинации с АСК и лечение только АСК.

Исследование PLATO (острый коронарный синдром)

В исследовании PLATO принимали участие 18624 пациенты с симптомами нестабильной стенокардии (НС), инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (ИМбпЅТ) или инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпЅТ) за последние 24 ч. которых лечили медикаментозно или с помощью перкутанного коронарного вмешательства (ПКВ) или АКШ.

Клиническая эффективность

В комбинации с АСК применение тикагрелора 90 мг 2р/сут было более эффективным, чем клопидогреля 75 мг в сутки, для предотвращения первичной комбинированной конечной точки (ПККТ), включающей СС смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт, за счет разницы в показателях СС смерти и ИМ. Пациенты получали нагрузочную дозу 300 мг клопидогреля (в случае ПКВ - возможно, 600 мг) или 180 мг тикагрелора.

Эффект достигался быстро и сохранялся в течение всего 12-мес. периода лечения со снижением абсолютного риска (ОАР) на 1,9% в год и относительного риска (ОАР) на 16%. Лечение тикагрелором вместо клопидогреля у 54 пациентов с ОКС предотвратило 1 атеротромботическое событие; а у 91 пациента - 1 СС смерть.

Большая эффективность тикагрелора по сравнению с клопидогрелем не зависела от массы тела, пола, наличия сахарного диабета (СД), транзиторной ишемической атаки (ТИА), негеморрагического инсульта, реваскуляризации, сопутствующей терапии лекарственными средствами, включая гепарины, ингибиторы GpIIb/IIIa и ингибиторы протонной помпы (ИПП) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Эффективность не зависела от способа лечения, выбранного на момент рандомизации (инвазивное или медикаментозное), как у пациентов с НС, ИМбпЅТ, так и у пациентов с ИМпЅТ.

Отношение рисков (ОР) для ПККТ свидетельствовало в пользу тикагрелора в других странах мира, кроме Северной Америки, представители которой составляли примерно 10% от всей популяции исследования (р для взаимодействия = 0,045). Поисковый анализ свидетельствует о возможном взаимодействии с дозой АСК, поскольку увеличение дозы АСК ассоциировалось с уменьшением эффективности тикагрелора. Дозы АСК для постоянного ежедневного применения одновременно с лекарственным средством Брилинта должны составлять 75-150 мг (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Лечение лекарственным средством Брилінта уменьшало частоту ПККТ по сравнению с клопидогрелем у всех пациентов с ГКС (НС/ІМбпSTІМпST). Следовательно, лекарственное средство Брилинта 90 мг 2 р/сут в комбинации с низкими дозами АСК можно применять пациентам с ОКС (НС, ИМбпЅТ или ИМпЅТ), в том числе пациентам, которых лечат медикаментозно, с помощью ПКВ или АКШ.

Генетическое исследование PLATO

Генотипирование 10285 пациентов по CYP2C19 и ABCB1 в исследовании PLATO установило связь между группами по генотипу и результатами исследования PLATO. Преимущества тикагрелора над клопидогрелем в снижении частоты серьезных СС событий не зависели в значительной степени от генотипа CYP2C19 или ABCB1 пациентов. Общая частота больших кровотечений по определению исследования PLATO не отличалась между группами тикагрелора и клопидогреля независимо от генотипа CYP2C19 или ABCB1. Частота не связанных с АКШ больших кровотечений по определению исследования PLATO была повышенной при применении тикагрелору по сравнению с клопидогрелем у пациентов с отсутствием одного или нескольких функциональных аллелей CYP2C19, но подобной таковой при применении клопидогреля у пациентов без потери функциональных аллелей.

Комплексная составляющая эффективности и безопасности

Комплексная составляющая эффективности и безопасности (СС смерть, ИМ, инсульт или общее количество больших кровотечений по определению исследования PLATO) указывает на то, что преимущества эффективности тикагрелора по сравнению с клопидогрелем не нивелируются случаями больших кровотечений (ЗАР - 1,4%, ВЗР - 8%, ОР - 0,92; p=0,0257) в течение 12 мес. после ГКС.

Клиническая безопасность

Холтеровское исследование в PLATO

По данным холтеровского мониторинга в рамках исследования PLATO, пациентов с эпизодами желудочковой асистолии ≥3 с в острой фазе ОКС было больше в группе тикагрелора, чем в группе клопидогреля; такие эпизоды чаще наблюдались у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) по сравнению с общей популяцией; однако статистически значимой разницы между группами тикагрелора и клопидогреля через 1 мес. не отмечалось. Нежелательных клинических последствий (в том числе синкопе или установка кардиостимулятора) обусловленных таким расхождением в этой популяции пациентов не наблюдалось.

Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе)

Исследование PEGASUS TIMI-54 - рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, в параллельных группах, международное многоцентровое исследованием типа "случай-контроль" с участием 21162 пациентов, которое проводилось для оценки профилактики атеротромботических событий применением тикагрелора в 2 дозах (90 мг дважды в сутки или 60 мг дважды в сутки) в комбинации с низкими дозами АСК (75-150 мг) по сравнению с терапией только АСК у пациентов с ИМ в анамнезе и наличием дополнительных факторов риска атеротромбоза.

Критерии включения в исследование были следующие: возраст ≥50 лет, ИМ в анамнезе (за 1-3 года до рандомизации), и хотя бы один из следующих факторов риска атеротромбоза: возраст ≥65 лет, СД с необходимостью медикаментозного лечения, второй ИМ в анамнезе, признаки ИБС с множественным поражением сосудов или хроническая почечная недостаточность (ХПН) не в терминальной стадии.

Критериями исключения было запланированное применение антагониста рецепторов P2Y12, дипиридамола, цилостазола или антикоагулянтной терапии в течение периода исследования; нарушение свертываемости крови, ишемический инсульт или внутричерепное кровоизлияние (ВЧК) в анамнезе, опухоль центральной нервной системы или аномалия внутричерепных сосудов; желудочно-кишечное кровотечение в течение предыдущих 6 мес. или большое хирургическое вмешательство в течение предыдущих 30 дней.

Клиническая эффективность

Применение тикагрелора 60 мг 2 р/сут и 90 мг 2 р/сут в комбинации с АСК было более эффективным для профилактики атеротромботических событий по сравнению с применением только АСК (комплексная конечная точка: СС смерть, ИМ и инсульт) со стабильным эффектом лечения в течение всего периода исследования, ОВР на 16% и ОАР на 1,27% для тикагрелора 60 мг и на 15% и 1,19% соответственно для тикагрелора 90 мг.

На фоне сходства профилей эффективности доз 90 мг и 60 мг более низкая доза продемонстрировала лучший профиль безопасности относительно риска кровотечения и одышки. Поэтому только Брилинта 60 мг 2 р/сут в комбинации с АСК рекомендуется для профилактики атеротромботических событий (СС смерти, ИМ и инсульта) у пациентов с ИМ в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий.

По сравнению с монотерапией АСК, тикагрелор 60 мг 2 р/сут в комбинации с АСК значимо снижал частоту ПККТ (СС смерть, ИМ и инсульт). Снижение частоты ПККТ было обусловлено снижением частоты каждого из компонентов (ВЗР СС смерти на 17%, ВЗР ИМ на 16% и ВЗР инсульта на 25%).

ВЗР комплексной конечной точки с 1-го по 360-й день (ВЗР на 17%) и с 361-го дня и далее (ВЗР на 16%) был практически одинаковым. Данные об эффективности и безопасности тикагрелора в случае продолжения лечения более 3 лет ограничены.

Не было получено доказательств преимущества (отсутствие снижения частоты ПККТ (СС смерть, ИМ и инсульт) и рост частоты больших кровотечений) применения тикагрелора 60 мг 2 р/сут клинически стабильным пациентам более чем через 2 года после перенесенного ИМ или более чем через 1 год после прекращения предыдущего лечения ингибитором рецепторов АДФ (см. также раздел "Способ применения и дозы").

Клиническая безопасность

Частота преждевременного прекращения применения тикагрелору 60 мг в связи с кровотечением и одышкой была выше у пациентов в возрасте >75 лет (42%), чем у пациентов младшего возраста (диапазон: 23-31%), с разницей по сравнению с плацебо более 10% (42% против 29%) у пациентов в возрасте >75 лет.

Дети

В рандомизированном, двойном слепом исследовании III фазы с параллельными группами (HESTIA 3) 193 пациента детского возраста (от 2 до 18 лет) с серповидноклеточной анемией были рандомизированы в группу плацебо или тикагрелора в дозах от 15 мг до 45 мг два раза в сутки в зависимости от массы тела. В группе тикагрелора медиана угнетения тромбоцитов составляла 35% до применения лекарственного средства и 56% через два часа после применения лекарственного средства в равновесном состоянии.

По сравнению с плацебо не было выявлено преимущества тикагрелора по влиянию на частоту развития вазооклюзивных кризов.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства подавать результаты исследований лекарственного средства Брилінта во всех подгруппах педиатрической популяции с острым коронарным синдромом (ОКС) и инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе (см. раздел "Способ применения и дозы", чтобы получить информацию о применении детям).

Фармакокинетика.

Фармакокинетика тикагрелора имеет линейный характер, а экспозиция тикагрелора и его активного метаболита (AR-C124910XX) примерно пропорциональны дозе до 1260 мг.

Абсорбция

Тикагрелор всасывается быстро с медианой tmax примерно 1,5 ч. Образование основного циркулирующего метаболита тикагрелора AR-C124910XX (также активного)происходит быстро с медианой tmax приблизительно 2,5 ч. После перорального применения разовой дозы 90 мг тикагрелора натощак здоровыми добровольцами Cmax составляет 529 нг/мл, а AUC - 3451 нг*ч/мл. Соотношение метаболита и исходного соединения равно 0,28 для Cmax и 0,42 для AUC.

Фармакокинетика тикагрелора и AR-C124910XX у пациентов с ИМ в анамнезе была в целом подобна той, что наблюдалась в популяции пациентов с ОКС. По результатам популяционного фармакокинетического анализа исследования PEGASUS, медиана Cmax тикагрелора составляла 391 нг/мл, а AUC - 3801 нг*ч/мл в равновесном состоянии при применении в дозе 60 мг. Для тикагрелора 90 мг Cmax составляла 627 нг/мл, а AUC - 6255 нг*ч/мл в равновесном состоянии.

Рассчитано, что средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36%. Потребление богатой жирами пищи приводило к росту AUC тикагрелора на 21% и снижению Cmax активного метаболита на 22%, но не влияло на Cmax тикагрелора или AUC активного метаболита. Эти изменения имеют минимальное клиническое значение; поэтому тикагрелор можно применять независимо от приема пищи. Тикагрелор и его активный метаболит являются субстратами P-gp.

Тикагрелор в виде измельченных таблеток, смешанных с водой, в случае его перорального применения или введения через назогастральный зонд в желудок имеет сравнимую с целыми таблетками биодоступность по AUC и Cmax тикагрелора и его активного метаболита. Начальная экспозиция (через 0,5 и 1 ч. после применения дозы) измельченных и смешанных с водой таблеток тикагрелора была выше, чем начальная экспозиция целых таблеток, с, как правило, одинаковым профилем концентраций в дальнейшем (через 2 - 48 ч.).

Распределение

Равновесный объем распределения тикагрелора составляет 87,5 л. Тикагрелор и его активный метаболит значительным образом связываются с белками плазмы крови человека (> 99,0%).

Биотрансформация

CYP3A4 является основным ферментом, отвечающим за метаболизм тикагрелора и образование активного метаболита, а их взаимодействие с другими субстратами CYP3A колеблется от активации до угнетения.

Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, также активный, о чем свидетельствует связывание in vitro с тромбоцитарными АДФ-рецепторами P2Y12. Системная экспозиция активного метаболита составляет около 30-40% от системной экспозиции тикагрелора.

Выведение

Основным путем выведения тикагрелора является печеночный метаболизм. При применении меченого радиоактивным изотопом тикагрелора средний уровень выведенной радиоактивной метки составляет примерно 84% (57,8% в кале и 26,5% в моче). Содержание тикагрелора и активного метаболита в моче составляло менее 1% от дозы. Основным путем выведения активного метаболита, наиболее вероятно, является секреция с желчью. Средний t1/2 тикагрелора составлял приблизительно 7 ч, активного метаболита - 8,5 ч.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов пожилого возраста (в возрасте ≥75 лет) с ГКС наблюдались более высокие экспозиции тикагрелора (примерно на 25% как для Cmax, так и для AUC) и активного метаболита, чем у пациентов младшего возраста. Эти различия не считаются клинически значимыми (см. раздел "Способ применения и дозы").

Дети

Данные о применении тикагрелора детям с серповидноклеточной анемией ограничены (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакодинамика").

В исследовании HESTIA 3 пациенты в возрасте от 2 до 18 лет с массой тела от ≥ 12 до ≤ 24 кг, от > 24 до ≤ 48 кг и > 48 кг получали тикагрелор в форме детских таблеток для рассасывания по 15 мг в дозах соответственно 15, 30 и 45 мг два раза в сутки. По результатам фармакокинетического анализа в указанной популяции среднее значение AUC тикагрелора колебалось в диапазоне от 1095 нг*ч/мл до 1458 нг*ч/мл, а среднее значение Cmax - от 143 нг/мл до 206 нг/мл в равновесном состоянии.

Пол

У женщин отмечались более высокие экспозиции тикагрелора и активного метаболита, чем у мужчин. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Нарушение функции почек

Экспозиция тикагрелора была примерно на 20% ниже, а экспозиция активного метаболита - примерно на 17% выше у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), чем у пациентов с нормальной функцией почек.

У пациентов с терминальной стадией НН, которые проходят гемодиализ, значения AUC и Cmax тикагрелора 90 мг, в случае применения лекарственного средства в день, когда гемодиализ не проводился, были на 38% и 51% выше, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Подобное увеличение экспозиции наблюдалось при применении тикагрелора непосредственно перед диализом (49% и 61%, соответственно), что свидетельствует о том, что тикагрелор не выводится из организма с помощью диализа. Экспозиция активного метаболита увеличивалась в меньшей степени (AUC 13-14% и Cmax 17-36%). Ингибирование агрегации тромбоцитов (ИАГ) тикагрелором не зависело от диализа у пациентов с терминальной стадией почечной болезни и была подобной у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел "Способ применения и дозы".

Нарушение функции печени

Cmax и AUC тикагрелора были соответственно на 12% и 23% выше у пациентов с нарушением функции печени легкой степени по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев, однако эффект ПАО тикагрелора был подобным для обеих групп. Коррекция дозы пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени не требуется. Применение тикагрелора пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью не исследовалось, информации о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени нет. У пациентов с умеренным или выраженным повышением одного или нескольких лабораторных показателей функции печени на исходном уровне плазменные концентрации тикагрелора в среднем были такими же или несколько выше по сравнению с таковыми у пациентов без отклонений на исходном уровне. Коррекция дозировки для пациентов с нарушением функции печени умеренной степени не требуется (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Этническая принадлежность

У пациентов азиатского происхождения средняя биодоступность на 39% выше, чем у пациентов европеоидной расы. У пациентов негроидной расы биодоступность тикагрелора была на 18% ниже, чем у пациентов европеоидной расы; в ходе исследования клинической фармакологии экспозиция (Cmax и AUC) тикагрелора у японцев была примерно на 40% (на 20% после поправки на массу тела) выше, чем у представителей европеоидной расы. Экспозиция лекарственного средства у пациентов испанского или латиноамериканского происхождения была подобной таковой у пациентов европеоидной расы.

Применение лекарственного средства Брилинта одновременно с ацетилсалициловой кислотой (АСК) показано для предупреждения атеротромботических событий у взрослых пациентов с

- острым коронарным синдромом (ОКС) или

- инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакодинамика").

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ (см. раздел "Побочные реакции").

Активное патологическое кровотечение.

Внутричерепное кровоизлияние в анамнезе (см. раздел "Побочные реакции").

Нарушение функции печени тяжелой степени (см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Одновременное применение тикагрелора с мощными ингибиторами СУР3А4 (например кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром) противопоказано, поскольку их одновременное применение может привести к значительному увеличению экспозиции тикагрелора (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Тикагрелор преимущественно является субстратом CYP3A4 и умеренным ингибитором CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом P-gp и слабым ингибитором P-gp и может повышать экспозицию субстратов P-gp.

Влияние лекарственных средств и других средств на тикагрелор

Ингибиторы CYP3A4

Мощные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение кетоконазола и тикагрелора приводило к повышению Cmax и AUC тикагрелора в 2,4 и 7,3 раза соответственно. Cmax и AUC активного метаболита снижались на 89% и 56% соответственно. Ожидается, что другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать такое же влияние, а потому одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 с тикагрелором противопоказано (см. Раздел "Противопоказания").

Умеренные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение дилтиазема с тикагрелором приводило к увеличению Cmax тикагрелора на 69% и AUC в 2,7 раза, а также к снижению Cmax активного метаболита на 38%, при этом его AUC оставалась неизмененной. Влияния тикагрелора на плазменные уровни дилтиазема не наблюдалось. Ожидается, что другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например ампренавир, апрепитант, эритромицин и флуконазол) будут оказывать такое же влияние, а потому могут применяться одновременно с тикагрелором.

После ежедневного потребления грейпфрутового сока в больших количествах (3 × 200 мл) наблюдалось увеличение экспозиции тикагрелора в 2 раза. Не ожидается, что такое увеличение экспозиции будет иметь клиническое значение для большинства пациентов.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение рифампицина с тикагрелором приводило к снижению Cmax и AUC тикагрелора на 73% и 86% соответственно. Cmax активного метаболита оставалась неизмененной, тогда как AUC снижалась на 46%. Ожидается, что другие индукторы CYP3A (например фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) также будут приводить к снижению экспозиции тикагрелора. Одновременное применение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A может приводить к снижению экспозиции и эффективности тикагрелора, а потому их одновременное применение с тикагрелором не рекомендуется.

Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A)

Одновременное применение циклоспорина (600 мг) и тикагрелора приводило к повышению Cmax и AUC тикагрелора в 2,3 и 2,8 раза соответственно. В присутствии циклоспорина AUC активного метаболита возрастала на 32%, а Cmax снижалась на 15%.

Данные по одновременному применению тикагрелора с другими действующими веществами, которые также являются мощными ингибиторами P-gp и умеренными ингибиторами СУР3А4 (например с верапамилом, хинидином) и могут обусловливать рост экспозиции тикагрелора, отсутствуют. Если комбинации невозможно избежать, одновременное применение этих лекарственных средств следует осуществлять с осторожностью.

Другие

Исследования клинической фармакологического взаимодействия показали, что одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора или его активного метаболита или на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов по сравнению с применением только тикагрелора. При наличии клинических показаний лекарственные средства, влияющие на гемостаз, следует с осторожностью применять в комбинации с тикагрелором.

У пациентов с ГКС, получавших морфий, наблюдалась задержка и уменьшение экспозиции пероральных ингибиторов P2Y12, в том числе тикагрелора и его активных метаболитов (уменьшение влияния тикагрелора на 35%). Это взаимодействие может быть связано с пониженной моторикой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и применяться к другим опиоидным средствам. Клиническая значимость такого взаимодействия неизвестна, но данные указывают на возможное снижение эффективности тикагрелора у пациентов, получающих тикагрелор и морфий одновременно. У пациентов с ГКС, применение морфия у которых нельзя отложить, а быстрое ингибирование P2Y12 считается жизненно важным, может быть рассмотрена возможность применения ингибитора P2Y12 с парентеральным введением.

Влияние тикагрелора на другие лекарственные средства

Лекарственные средства, которые метаболизируются CYP3A4

Симвастатин: одновременное применение тикагрелору с симвастатином увеличивало Cmax симвастатина на 81% и AUC на 56%, а также увеличивало Cmax симвастатиновой кислоты на 64% и AUC на 52% (в отдельных случаях отмечалось увеличение в 2 - 3 раза). Одновременное применение тикагрелора с симвастатином в дозах более 40 мг в сутки может вызвать побочные эффекты симвастатина, что следует взвешивать с возможной пользой. Влияния симвастатина на плазменные уровни тикагрелора не наблюдалось. Тикагрелор может иметь подобное влияние на ловастатин. Одновременное применение тикагрелора с симвастатином или ловастатином в дозах более 40 мг не рекомендуется.

Аторвастатин: одновременное применение аторвастатина и тикагрелора увеличивало Cmax аторвастатиновой кислоты на 23% и AUC на 36%. Подобное увеличение AUC и Cmax было отмечено для всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Такое увеличение не считают клинически значимым.

Нельзя исключить подобное влияние на другие статины, метаболизирующиеся CYP3A4. Участники исследования PLATO, получавшие тикагрелор, принимали различные статины, и у 93% таких пациентов никаких проблем с безопасностью статинов не возникало.

Тикагрелор является слабым ингибитором CYP3A4. Одновременное применение тикагрелора и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например цизаприда или алкалоидов спорыньи) не рекомендуется, поскольку тикагрелор может увеличивать экспозицию этих лекарственных средств.

Субстраты P-gp (в том числе дигоксин и циклоспорин)

Одновременное применение тикагрелора увеличивало Cmax дигоксина на 75% и AUC - на 28%. Средние минимальные уровни дигоксина увеличивались примерно на 30% при одновременном применении тикагрелора, а в некоторых случаях наблюдалось максимальное увеличение в 2 раза. В присутствии дигоксина Cmax и AUC тикагрелора и его активного метаболита оставались неизмененными. Поэтому в случае одновременного применения P-gp-зависимых лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин, и тикагрелора рекомендуется надлежащий клинический и/или лабораторный мониторинг.

Влияния тикагрелора на концентрацию циклоспорина в крови не наблюдалось. Влияние тикагрелора на другие субстраты P-gp не изучали.

Лекарственные средства, которые метаболизируются СУР2С9

Одновременное применение тикагрелора с толбутамидом не изменяло плазменных уровней обоих лекарственных средств, что свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором CYP2C9, а потому маловероятно, что лекарственное средство будет влиять на CYP2C9-опосредованный метаболизм таких лекарственных средств, как варфарин и толбутамид.

Розувастатин

Тикагрелор может влиять на выведение почками розувастатина, усиливая риск накопления последнего. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к ухудшению функции почек, повышению уровня КФК и рабдомиолиза.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение тикагрелора и левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивало экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20%, но не изменяло фармакокинетики левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого влияния на эффективность перорального контрацептива в случае одновременного применения левоноргестрела и этинилэстрадиола с тикагрелором.

Лекарственные средства, способные вызывать брадикардию

Поскольку наблюдались случаи преимущественно бессимптомной асистолии желудочков и брадикардии, следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию (см. раздел "Особенности применения"). Однако в исследовании PLATO не наблюдалось клинически значимых побочных реакций (ПР) после одновременного применения одного или более лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96% пациентов одновременно получали бета-блокаторы, 33% - блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4% - дигоксин).

Другая сопутствующая терапия

В исследовании PLATO тикагрелор часто применяли вместе с АСК, ИПП, статинами, бета-блокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА) в течение длительного времени, как того требовали сопутствующие состояния пациентов; а также с гепарином, низкомолекулярным гепарином и ингибиторами GpIIb/IIIa, которые вводили внутривенно, в течение непродолжительного периода (см. раздел "Фармакодинамика"). Признаков клинически значимых нежелательных взаимодействий с этими лекарственными средствами не наблюдалось.

Одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не влияло на активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ), активированное время свертывания (АЧЗ) или на результаты количественного определения фактора Ха. Однако из-за возможных фармакодинамических взаимодействий следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными влиять на гемостаз.

В связи с сообщениями о патологических кожных кровотечениях на фоне применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (например пароксетина, сертралина и циталопрама), рекомендуется с осторожностью применять СИОЗС с тикагрелором, поскольку это может повысить риск кровотечения.

Риск кровотечения

Применение тикагрелора пациентам с известным повышенным риском кровотечения следует взвешивать, учитывая пользу от лекарственного средства для профилактики атеротромботических событий (см. разделы "Побочные реакции" и "Фармакодинамика"). При наличии клинических показаний тикагрелор следует с осторожностью применять таким группам пациентов:

Пациентам со склонностью к кровотечению (например, в связи с недавними травмами или хирургическими вмешательствами, расстройствами свертываемости крови, активным или недавно перенесенным желудочно-кишечным кровотечением) или с повышенным риском травматизма. Применение тикагрелора противопоказано пациентам с активным патологическим кровотечением, ВЧК в анамнезе и пациентам с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени (см. раздел "Противопоказания").

Пациентам, которые одновременно применяют лекарственные средства, способные повышать риск кровотечения (например нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС), пероральные антикоагулянты и/или фибринолитические средства), в течение 24 ч. применения тикагрелора.

Переливание тромбоцитарной массы не нивелировало антитромбоцитарный эффект тикагрелора у здоровых добровольцев и, вероятно, не будет эффективным для лечения пациентов с кровотечением. Поскольку одновременное применение тикагрелора с десмопрессином не приводило к уменьшению времени кровотечения по методу шаблона, маловероятно, что десмопрессин будет эффективным для лечения клинического кровотечения (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение антифибринолитических средств (аминокапроновой кислоты или транексамовой кислоты) и/или рекомбинантного фактора VIIа может повысить гемостаз. Применение тикагрелора можно возобновить после того, как причина кровотечения будет установлена и контролируемая.

Хирургическое вмешательство

Пациентам необходимо посоветовать, чтобы они сообщали врачам и стоматологам, принимающим тикагрелор, до планирования любого хирургического вмешательства и перед применением любого нового лекарственного средства.

В исследовании PLATO у пациентов, которым проводилось АКШ, в группе тикагрелору случаев кровотечения было больше, чем в группе клопидогреля, в случае прекращения терапии за 1 сутки до операции, но большие кровотечения наблюдались с такой же частотой, как и в группе клопидогреля, в случае прекращения терапии за 2 или более суток до оперативного вмешательства (см. раздел "Побочные реакции"). Если пациент нуждается в плановом хирургическом вмешательстве, и антитромбоцитарный эффект является нежелательным, применение тикагрелора следует прекратить за 5 дней до операции (см. раздел "Фармакодинамика").

Пациенты, перенесшие ишемический инсульт

Пациентов с ГКС, перенесших ишемический инсульт, можно лечить тикагрелором до 12 месяцев (исследование PLATO).

В исследование PEGASUS не включали пациентов с ИМ в анамнезе, перенесших ишемический инсульт. Поэтому, из-за отсутствия данных, лечение продолжительностью более одного года таким пациентам не рекомендуется.

Нарушение функции печени

Применение тикагрелора противопоказано пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Противопоказания"). Опыт применения тикагрелора пациентам с нарушением функции печени средней степени ограничен, а потому рекомендуется с осторожностью применять лекарственное средство таким пациентам (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Пациенты с риском брадикардии

По результатам холтеровского мониторирования ЭКГ выявлено повышение частоты эпизодов преимущественно бессимптомной асистолии желудочков во время лечения тикагрелором по сравнению с клопидогрелем. Пациентов с повышенным риском брадикардии (например пациентов без кардиостимулятора с синдромом слабости синусового узла, атриовентрикулярной блокадой 2-й или 3-й степени или синкопе, обусловленным брадикардией) не включали в основные исследования, в которых оценивали безопасность и эффективность тикагрелора. Поэтому, в связи с ограниченным клиническим опытом, тикагрелор следует с осторожностью применять таким пациентам (см. раздел "Фармакодинамика").

Одновременное применение тикагрелора с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию, требует осторожности. Однако в исследовании PLATO не наблюдалось признаков клинически значимых ПР после одновременного применения одного или нескольких лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96% пациентов принимали бета-блокаторы, 33% - блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4% - дигоксин) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Во время холтеровского исследования в рамках исследования PLATO эпизоды асистолии желудочков продолжительностью ≥3 секунд в течение острой фазы ОКС чаще наблюдались при применении тикагрелора, чем клопидогреля. Увеличение частоты эпизодов желудочковой асистолии при применении тикагрелора было более выраженным у пациентов с ХСН, чем в общей популяции исследования во время острой фазы ОКС, но этой разницы уже через один месяц лечения тикагрелором или по сравнению с клопидогрелем не наблюдалось. Нежелательных клинических последствий, связанных с таким расхождением (в том числе синкопе или установка кардиостимулятора), в этой популяции пациентов не наблюдалось (см. раздел "Фармакодинамика").

В послерегистрационный период у пациентов, принимавших тикагрелор, сообщалось о случаях брадиаритмии и атриовентрикулярной блокады (см. разделы "Побочные реакции"), преимущественно у пациентов с ОКС, у которых ишемия сердца и прием сопутствующих лекарственных средств, снижающих частоту сердечных сокращений или влияющих на сердечную проводимость, являются потенциальными факторами, осложняющими течение заболевания. Перед коррекцией лечения необходимо оценить клиническое состояние пациента и сопутствующие лекарственные средства как потенциальные причины.

Одышка

У пациентов, получавших тикагрелор, наблюдали одышку. Одышка обычно была легкой или умеренно выраженной и часто проходила без необходимости прекращения лечения. У пациентов с бронхиальной астмой (БА)/ хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОБЛ) абсолютный риск развития одышки при применении тикагрелора может быть повышенным. Следует с осторожностью применять тикагрелор пациентам с БА и/или ХОБЛ в анамнезе. Механизм развития этого явления не выяснен. Если пациент сообщает о появлении, большую продолжительность или усиление одышки, следует выполнить полное обследование, а при наличии непереносимости лекарственного средства следует прекратить лечение тикагрелором. Подробную информацию см. в разделе "Побочные реакции".

Центральное апноэ во сне

Сообщалось о центральное апноэ во сне, включая дыхание Чейна - Стокса, в послерегистрационный период у пациентов, принимавших тикагрелор. Если есть подозрение на центральное апноэ во сне, следует рассмотреть возможность дальнейшего клинического обследования.

Повышение уровня креатинина

Во время лечения тикагрелором рекомендуется также проверить функцию почек (определить уровень креатинина) через месяц после начала лечения, уделяя особое внимание пациентам в возрасте ≥75 лет, пациентам с нарушением функции почек умеренной/тяжелой степени, а также тем, кто одновременно применяет БРА.

Повышение уровня мочевой кислоты

При лечении пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе следует соблюдать осторожность. В качестве меры предосторожности применение тикагрелора пациентам с мочекислой нефропатией не рекомендуется.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

В течение применения тикагрелору очень редко сообщали о случаях тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), характеризующейся тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, связанной с результатами неврологического обследования, нарушением функции почек или с лихорадкой. ТТП является потенциально летальным состоянием, которое требует неотложного лечения с использованием плазмафереза.

Влияние на результаты анализа функции тромбоцитов для диагностики гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ)

В тесте гепарининдуцированной активации тромбоцитов (ГИАТ), что используется для диагностики ГИТ, антитела к комплексу антитромбоцитарный фактор 4/гепарин в сыворотке крови пациента активируют тромбоциты здоровых доноров в присутствии гепарина.

У пациентов, получавших тикагрелор, сообщалось о ложноотрицательных результатах анализов функции тромбоцитов (в частности тест ГИАТ, но не ограничиваясь им) для диагностирования ГИТ. Это обусловлено угнетением тикагрелором P2Y12-рецепторов тромбоцитов здорового донора в тесте сыворотки/плазмы пациента. Для интерпретации результатов анализа функции тромбоцитов на диагностирование ГИТ необходима информация об одновременном лечении тикагрелором.

У пациентов, у которых развилась ГИТ, необходимо провести оценку соотношения польза/риск продолжения лечения тикагрелором, учитывая как протромботическое состояние ГИТ, так и повышенный риск возникновения кровотечения при одновременном лечении антикоагулянтными средствами и тикагрелором.

Другое

Учитывая зависимость между поддерживающей дозой АСК и относительной эффективностью тикагрелора по сравнению с клопидогрелем, которая наблюдалась в исследовании PLATO, одновременное применение тикагрелора и высоких поддерживающих доз АСК (>300 мг) не рекомендуется (см. раздел "Фармакодинамика").

Лекарственное средство Брилінта содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободный от натрия.

Преждевременное прекращение лечения

Преждевременное прекращение применения любого антитромбоцитарного средства, в том числе лекарственного средства Брилінта, может привести к повышению риска СС смерти, ИМ или инсульта вследствие основного заболевания пациента. Поэтому преждевременной отмены лечения следует избегать.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие средства контрацепции, чтобы избежать беременности во время лечения тикагрелором.

Беременность

Данные по применению тикагрелора беременным женщинам отсутствуют или ограничены. В ходе исследований на животных была отмечена репродуктивная токсичность. Тикагрелор не рекомендуется для применения во время беременности.

Кормление грудью

Имеющиеся данные исследований фармакодинамики/токсикологии у животных свидетельствуют, что тикагрелор и его активный метаболит выделяются в грудное молоко. Невозможно исключить риск для новорожденного/грудного ребенка. Решение о прекращении кормления грудью или прекращения/отказа от лечения тикагрелором необходимо принимать, учитывая пользу грудного кормления для ребенка и пользу терапии для женщины.

Репродуктивная функция

Тикагрелор не влиял на фертильность самцов и самок животных.

Тикагрелор не влияет или влияет незначительно на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Сообщали о случаях головокружения и спутанности сознания во время лечения тикагрелором. Поэтому пациентам, у которых появляются эти симптомы, следует быть осторожными при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Дозировка

Пациентам, принимающим лекарственное средство Брилинта, следует также ежедневно принимать АСК в поддерживающей дозе 75 - 150 мг, если для этого нет особых противопоказаний.

Острый коронарный синдром

Лечение лекарственным средством Брилинта необходимо начинать с разовой нагрузочной дозы 180 мг (две таблетки по 90 мг) и в дальнейшем принимать по 90 мг 2 р/сут. Рекомендуемая продолжительность лечения лекарственным средством Брилинта 90 мг для пациентов с ОКС составляет 12 мес. при отсутствии клинических показаний для преждевременного прекращения лечения (см. раздел "Фармакодинамика").

Инфаркт миокарда в анамнезе

Рекомендуемая доза лекарственного средства Брилінта для пациентов с ИМ в анамнезе, перенесенным не менее года назад, и высоким риском развития атеротромботических событий при необходимости длительного лечения составляет 60 мг 2 р/сут (см. раздел "Фармакодинамика"). Лечение пациентов с ОКС с высоким риском атеротромботических событий можно начинать без перерыва как продолжение терапии после первичного лечения лекарственным средством Брилінта 90 мг или другим ингибитором рецепторов аденозиндифосфата (АДФ), которое длилось один год. Лечение также можно начинать в течение периода до 2 лет после перенесенного ИМ или в течение одного года после окончания предыдущего курса лечения ингибитором АДФ-рецепторов. Данные по эффективности и безопасности применения тикагрелора при продолжении лечения более 3 лет ограничены.

При необходимости перехода с другого лекарственного средства на лекарственное средство Брилинта первую дозу лекарственного средства Брилинта следует принять через 24 ч. после применения последней дозы другого антитромботического лекарственного средства.

Пропуск дозы

Следует также избегать пропусков приема лекарственного средства. Если пациент пропустил дозу лекарственного средства Брилинта, ему следует принять только одну таблетку (следующую дозу) в назначенное время.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется (см. раздел "Фармакодинамика").

Нарушение функции почек

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек не требуется (см. раздел "Фармакодинамика").

Нарушение функции печени

Применение тикагрелора пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени не исследовалось, поэтому применение таким пациентам противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Информация о применении лекарственного средства пациентам с нарушением функции печени средней степени ограничена. Коррекция дозы не рекомендуется, но применять тикагрелор следует с осторожностью (см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика"). Коррекция дозы пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Способ применения

Для перорального применения.

Лекарственное средство Брилинта можно применять независимо от приема пищи.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку можно измельчить в порошок, смешать с половиной стакана воды, и сразу выпить. Стакан необходимо промыть, использовав еще полстакана воды и выпить содержимое стакана. Смесь также можно вводить через назогастральный зонд (СН8 или более). Важно промыть назогастральный зонд водой после введения смеси.

Дети

Безопасность и эффективность применения тикагрелора детям (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Нет релевантных данных по применению тикагрелора детям с серповидноклеточной анемией (см. раздел "Фармакологические свойства").

Тикагрелор хорошо переносится в разовых дозах до 900 мг. Желудочно-кишечная токсичность была дозолимитирующей в исследовании с нарастающими разовыми дозами. Другими клинически значимыми ПР в случае передозировки являются одышка и эпизоды желудочковой асистолии (см. раздел "Побочные реакции").

В случае передозировки могут возникать вышеупомянутые потенциальные побочные реакции, поэтому следует рассмотреть возможность ЭКГ-мониторинга.

На сегодняшний день антидот для тикагрелора неизвестен; тикагрелор не выводится с помощью диализа (см. раздел "Фармакокинетика"). Лечение передозировки следует проводить согласно местным стандартам медицинской практики. Ожидаемым следствием чрезмерного дозирования тикагрелора является удлинение продолжительности риска кровотечения в связи с угнетением тромбоцитов. Маловероятно, что переливание тромбоцитарной массы будет эффективным методом лечения пациентов с кровотечением (см. раздел "Особенности применения"). В случае возникновения кровотечения следует принять другие соответствующие поддерживающие меры.

Профиль безопасности тикагрелора оценивали в ходе двух крупномасштабных клинических исследований 3-й фазы, проводившихся с целью изучения результатов лечения (исследования PLATO и PEGASUS), в которых принимали участие более 39000 пациентов (см. раздел "Фармакодинамика").

В исследовании PLATO у пациентов, получавших тикагрелор, частота преждевременного прекращения лечения из-за ПР была выше, чем у пациентов, получавших клопидогрель (7,4% против 5,4%). В исследовании PEGASUS частота преждевременного прекращения лечения из-за ПР была выше у пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с пациентами, получавшими только АСК (16,1% при применении тикагрелора 60 мг с АСК против 8,5% при применении только АСК). Наиболее частыми ПР, о которых сообщали у пациентов, получавших лечение тикагрелором, были кровотечение и одышка (см. раздел "Особенности применения").

Следующие ПР были выявлены в ходе клинических исследований или о них сообщали при постмаркетинговом применении тикагрелора (см. таблицу).

Нижеуказанные реакции приведены по классам систем органов Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA). В пределах каждого класса системы органов побочные реакции классифицированы в группы по частоте. Группы по частоте определяются согласно следующим критериям: очень частые (≥1/10), частые (от ≥1/100 до <1/10); нечастые (от ≥1/1000 до <1/100); редкие (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редкие (<1/10000); частота неизвестна (не может быть рассчитана по имеющимся данным).

Таблица 1

a например кровотечение из злокачественной опухоли мочевого пузыря, желудка, толстой кишки

б например повышенная склонность к образованию синяков, спонтанная гематома, геморрагический диатез

в выявлено в пострегистрационном периоде

г частота установлена на основе лабораторных данных (рост уровня мочевой кислоты выше верхней границы нормы от исходного уровня, который был ниже нормального диапазона или соответствовал ему; повышение уровня креатинина >50% от исходного уровня) и не отражает частоту сообщений о нежелательном явлении

ґ например кровоизлияние в кон’юнктиву, сетчатку, внутриглазное кровоизлияние

д например носовое кровотечение, кровохарканье

е например кровотечение из десен, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка

е например экхимоз, кровоизлияние в кожу, петехии

ж например гемартроз, кровоизлияние в мышцу

с например гематурия, геморрагический цистит

и например вагинальное кровотечение, гематоспермия, постменопаузальное кровотечение

и например ушиб, травматическая гематома, травматическое кровотечение

и то есть спонтанные, связанные с процедурой или травматические внутричерепные кровоизлияния

Описание отдельных нежелательных реакций

Кровотечения

Выпадки кровотечений в исследовании PLATO

Общие результаты по частоте кровотечений в исследовании PLATO приведены в Таблице 2.

Таблица 2: Анализ общего количества случаев кровотечений, оценка по методу Каплана-Мейера за 12 месяцев (PLATO)

Определение типа кровотечений:

Большие фатальные/угрожающие жизни кровотечения:Клинически выраженное со снижением уровня гемоглобина >50 г/л или переливанием ≥4 единиц эритроцитарной массы; или фатальное; или внутричерепное; или внутрисердечное с тампонадой сердца; или с гиповолемическим шоком или тяжелой артериальной гипотензией, которые требуют применения вазопрессорных лекарственных средств или хирургического вмешательства.

Другие большие кровотечения:Клинически выраженные со снижением уровня гемоглобина на 30-50 г/л или переливанием 2-3 единиц эритроцитарной массы; или такие, которые приводят к стойкой потере дееспособности.

Малые кровотечения: Требуют медицинского вмешательства для остановки или обработки кровотечения.

Большие кровотечения по критериям TIMI:Клинически выраженные со снижением уровня гемоглобина >50 г/л или ВЧК.

Малые кровотечения по критериям TIMI:Клинически выраженные со снижением уровня гемоглобина на 30-50 г/л.

*p-значение, подсчитанное с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, для группы лечения как исключительно исследовательский показатель.

Тикагрелор и клопидогрель не отличались частотой больших фатальных/угрожающих жизни кровотечений по критериям PLATO, общим количеством больших кровотечений, частотой больших или малых кровотечений по критериям TIMI. Однако частота комбинированных PLATO больших и малых кровотечений была выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогреля. Несколько пациентов в исследовании PLATO имели фатальные кровотечения: 20 (0,2%) в группе тикагрелора и 23 (0,3%) в группе клопидогреля (см. раздел "Особенности применения").

Возраст, пол, масса тела, расовая принадлежность, географический регион, сопутствующие состояния, одновременное лечение и медицинский анамнез, в том числе перенесенные инсульт или ТИА, не были прогностическими факторами для общей частоты кровотечений или частоты больших кровотечений в исследовании PLATO, не связанных с процедурами. Следовательно, ни одна группа не была определена как группа повышенного риска кровотечения какого-либо типа.

Кровотечения, связанные с АКШ. В исследовании PLATO 42 % из 1584 пациентов (12 % когорты), прошедших процедуру аортокоронарного шунтирования (АКШ), перенесли большое летальное/угрожающее жизни кровотечение по критериям исследования PLATO, при этом отсутствовала статистическая разница между терапевтическими группами. У 6 пациентов из каждой группы лечения произошло летальное кровотечение, связанное с АКШ (см. раздел "Особенности применения").

Кровотечения, не связанные с АКШ, и кровотечения, не связанные с процедурами. Тикагрелор и клопидогрель не отличались по частоте не связанных с АКШ фатальных/угрожающих жизни больших кровотечений по критериям PLATO, но общая частота больших кровотечений по критериям PLATO, частота больших кровотечений по критериям ТИМИ и общая частота больших + малых кровотечений по критериям TIMI были выше в группе лечения тикагрелором. Аналогично, если исключить все связанные с процедурами кровотечения, то их частота была выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогреля (таблица 2). Прекращение лечения из-за кровотечений, не связанных с процедурами, происходило чаще в группе лечения тикагрелором (2,9 %), чем клопидогрелем (1,2 %; p < 0,001).

Внутричерепное кровоизлияние (ВЧК). При применении тикагрелора было больше ВЧК, не связанных с процедурами (n = 27 кровотечений у 26 пациентов, 0,3%), чем при применении клопидогреля (n = 27 кровотечений, 0,2%), из которых 11 кровотечений в группе тикагрелора и 1 кровотечение в группе клопидогреля были летальными. Разницы в общей частоте фатальных кровотечений не было.

Случаи кровотечений в исследовании PEGASUS

Общие результаты по частоте кровотечений в исследовании PEGASUS приведены в таблице 3.

Таблица 3. Анализ общего количества случаев кровотечений, оценка по методу Каплана-Мейера за 36 месяцев (PEGASUS)

Определение типа кровотечений:

Большие кровотечения по критериям TIMI: Фатальное кровотечение ИЛИ любой вид ВЧК, ИЛИ кровоизлияние, сопровождающееся клиническими проявлениями, связанное с падением уровня гемоглобина (Гб)≥50 г/л, или, если показатели уровня Гб недоступны, со снижением гематокрита (Гк) на 15%.

Фатальные кровотечения: Случай кровотечения, который непосредственно привел к смерти в течение 7-ми дней.

ВЧК: Внутричерепное кровоизлияние.

Другие крупные кровотечения по критериям TIMI: Не связанные с ВЧК не фатальные большие кровотечения по критериям TIMI.

Малые кровотечения по критериям TIMI: Клинически выраженные со снижением уровня Гб на 30-50 г/л.

Требующие медицинской помощи, по критериям TIMI: Требуют вмешательства ИЛИ приводят к госпитализации, ИЛИ требуют обследования.

Большие фатальные/угрожающие жизни кровотечения по критериям PLATO: Фатальные кровотечения ИЛИ любой вид ВЧК, ИЛИ внутрисердечные кровотечения с тампонадой сердца; ИЛИ с гиповолемическим шоком или острой артериальной гипотензией, требующие применения вазопрессорных/инотропных препаратов или хирургического вмешательства, ИЛИ клинически выраженные со снижением уровня Гб на 50 г/л или переливанием ≥4 единиц эритроцитарной массы.

Другие крупные кровотечения по критериям PLATO: Приводящие к стойкой потере трудоспособности ИЛИ клинически выраженные со снижением уровня Гб на 30-50 г/л, ИЛИ переливанием 2-3 единиц эритроцитарной массы.

Малые кровотечения по критериям PLATO: Требуют медицинского вмешательства для остановки или обработки кровотечения.

В исследовании PEGASUS частота возникновения больших кровотечений по критериям TIMI в группе лечения тикагрелором 60 мг дважды в сутки была выше, чем в группе лечения только АСК. По сравнению с терапией только АСК, повышение риска фатальных кровотечений не наблюдалось, и лишь незначительное увеличение такого риска наблюдалось для ВЧК. В течение исследования произошло немного фатальных кровотечений, 11 (0,3%) в группе лечения тикагрелором 60 мг и 12 (0,3%) в группе лечения только АСК. Увеличение риска больших кровотечений по критериям TIMI, которое наблюдалось в группе лечения тикагрелором 60 мг, было прежде всего обусловлено большей частотой возникновения других больших кровотечений по критериям TIMI, среди которых преобладали случаи, отнесенные к нарушениям со стороны ЖКТ.

Тенденция к увеличению частоты кровотечений, подобная таковой для больших кровотечений по критериям TIMI, наблюдалась для таких типов кровотечений: большие или малые кровотечения по критериям TIMI, большие кровотечения по критериям PLATO, большие или малые кровотечения по критериям PLATO (см. Таблицу 3). Случаи прекращения лечения из-за кровотечения происходили чаще в группе лечения тикагрелором 60 мг, чем в группе лечения только АСК (6,2% и 1,5%, соответственно). Большинство этих кровотечений были меньшей тяжести (классифицированы как требующие медицинской помощи, по критериям TIMI), например, носовое кровотечение, синяки и гематомы.

Профиль кровотечений тикагрелору 60 мг был устойчивым среди многих определенных предварительно подгрупп (то есть, по возрасту, полу, весу, расе, географическим регионом, сопутствующими заболеваниями и анамнезом) для случаев больших кровотечений по критериям TIMI, больших или малых кровотечений по критериям TIMI, а также больших кровотечений по критериям PLATO.

Внутричерепное кровоизлияние:

О спонтанных ВЧК сообщалось с похожей частотой как в группе лечения тикагрелором 60 мг, так и в группе лечения только АСК (n=13, 0,2% в обеих группах лечения). Несколько повысилась частота случаев ВЧК вследствие травмы или процедуры в группе лечения тикагрелором 60 мг (n=15, 0,2%) против группы лечения только АСК (n=10, 0,1%). В течение исследования произошло 6 фатальных ВЧК в группе лечения тикагрелором 60 мг и 5 фатальных ВЧК в группе лечения только АСК. Частота ВЧК была низкой в обеих группах лечения с учетом значительного количества сопутствующих заболеваний и факторов СС риска в популяции исследования.

Одышка

Пациенты, которых лечили лекарственным средством Брилінта, сообщали об одышке, ощущении нехватки воздуха. В исследовании PLATO о такой ПР, как одышка (одышка, одышка в покое, одышка при физической нагрузке, пароксизмальная ночная одышка и ночная одышка), в целом сообщалось у 13,8% пациентов, которых лечили тикагрелором, и у 7,8% пациентов, которых лечили клопидогрелем. В исследовании PLATO в 2,2% пациентов групитикагрелору, и в 0,6% пациентов группы клопидогреля, исследователи считали одышку связанной с лечением, некоторые из этих случаев были серьезными (0,14% в группе тикагрелора; 0,02% в группе клопидогреля) (см. раздел "Особенности применения"). Чаще всего симптомы одышки были легкими или умеренными; в большинстве случаев сообщалось о разовом приступе, который имел место вскоре после начала лечения.

По сравнению с применением клопидогреля, пациенты с БА/ХОЗЛ, получающие тикагрелор, могут иметь повышенный риск возникновения несерьезных случаев одышки (3,29% при применении тикагрелора и 0,53% при применении клопидогреля) и серьезных случаев одышки (0,38% при лечении тикагрелором и 0,00% при лечении клопидогрелем). В абсолютном выражении этот риск был выше, чем в общей популяции исследования PLATO. Тикагрелор следует с осторожностью применять пациентам с БА и/или ХОБЛ в анамнезе (см. раздел "Особенности применения").

Примерно 30% эпизодов одышки прошли в течение 7 дней. В исследование PLATO включали пациентов с такими заболеванием на исходном уровне, как застойная СН, ХОБЛ или БА; эти пациенты, а также пациенты пожилого возраста имели большую склонность к развитию одышки. 0,9% пациентов, получавших лекарственное средство Брилинта, преждевременно прекратили лечение исследуемым лекарственным средством из-за появления одышки по сравнению с 0,1% пациентов, получавших клопидогрель. Высокая частота одышки при применении лекарственного средства Брилинта не связана с развитием новой или ухудшением течения имеющейся болезни сердца или легких (см. раздел "Особенности применения"). Брилинта не влияет на результаты исследования легочной функции.

Данные лабораторных исследований

Повышение уровня мочевой кислоты: в исследовании PLATO концентрация мочевой кислоты повысилась больше верхней границы нормы у 22% пациентов группы тикагрелора, по сравнению с 13% пациентов группы клопидогреля. Соответствующие показатели в исследовании PEGASUS составляли 9,1%, 8,8% и 5,5% при применении тикагрелора 90 мг, 60 мг и плацебо соответственно. Средний уровень мочевой кислоты в сыворотке повысился примерно на 15% при применении тикагрелора по сравнению с примерно 7,5% при применении клопидогреля, а после прекращения лечения снизился примерно на 7% при применении тикагрелора, но не снизился при применении клопидогреля. В исследовании PEGASUS обратимое повышение среднего уровня мочевой кислоты в сыворотке крови на 6,3% и 5,6% наблюдалось в группе тикагрелора 90 мг и 60 мг соответственно по сравнению со снижением на 1,5% в группе плацебо. В исследовании PLATO частота подагрического артрита составляла 0,2% в группе тикагрелора и 0,1% в группе клопидогреля. Соответствующие показатели для подагры/подагрического артрита в исследовании PEGASUS составляли 1,6%, 1,5% и 1,1% в группе тикагрелора 90 мг, 60 мг и группе плацебо соответственно.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить при температуре не выше 30 °С.

14 таблеток в блистере.

По 1 или 4 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

АстраЗенека АБ/AstraZeneca AB.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Гертуневеген, Содерталье, 152 57, Швеция/Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden.