Брилинта таблетки покрытые пленочной оболочкой 60 мг блистер №56

действующее вещество: тикагрелор;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 60 мг тикагрелора;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), кальция гидрофосфат, натрия крахмалгликолят, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль 400, железа оксид черный (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: розовые, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с гравировкой на одной стороне и гладкие на обратной.

Антитромботическое средство. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Код АТХ B01A C24.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Брилінта содержит тикагрелор, который относится к химическому классу циклопентилтриазолопиримидинов (ЦПТП) и является пероральным, селективным и обратно связывающим антагонистом рецепторов P2Y12 прямого действия, что предотвращает аденозиндифосфат (АДФ)-опосредованным P2Y12-зависимым активации и агрегации тромбоцитов. Тикагрелор не предотвращает связывание АДФ, но будучи связанным с рецептором P2Y12, препятствует АДФ-индуцированной передаче сигналов. Поскольку тромбоциты участвуют в инициации и/или развитии тромботических осложнений атеросклероза, угнетение функции тромбоцитов, как было показано, уменьшает риск сердечно-сосудистых событий, таких как смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт.

Тикагрелор также повышает местные уровни эндогенного аденозина, подавляя уравновешивающий нуклеозидный транспортер подтипа 1 (ENT-1).

Тикагрелор усиливает такие индуцированные аденозином эффекты у здоровых лиц и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС): вазодилатацию (что определяется по усилению коронарного кровотока у здоровых добровольцев и пациентов с ОКС; головная боль), угнетение функции тромбоцитов (в цельной крови человека in vitro) и одышку. Однако связь между наблюдаемым повышением уровней аденозина и клиническими результатами (например, заболеваемость-смертность) четко не установлена.

Фармакодинамические эффекты

Начало действия

У пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), получавших ацетилсалициловую кислоту (АСК), фармакологический эффект тикагрелора проявлялся быстро, о чем свидетельствовал средний показатель угнетения агрегации тромбоцитов (ПАО) тикагрелором через 0,5 часа после применения нагрузочной дозы 180 мг на уровне примерно 41 %, с максимальным эффектом ПАО на уровне 89 % через 2-4 часа после применения дозы, который сохранялся в течение 2-8 часов. У 90 % пациентов окончательный показатель ПАО через 2 часа после применения дозы составлял > 70 %.

Конец действия

Если планируется процедура аортокоронарного шунтирования (АКШ), риск кровотечения у пациентов, применяющих тикагрелор, является повышенным по сравнению с теми, кто получает клопидогрель, в случае прекращения терапии менее чем за 96 часов до процедуры.

Данные по переходу с одного препарата на другой

Переход с приема клопидогреля в дозе 75 мг на тикагрелор в дозе 90 мг дважды в сутки приводит к абсолютному увеличению АД на 26,4 %, а переход с тикагрелора на клопидогрель приводит к абсолютному снижению АД на 24,5 %. Пациенты могут быть переведены с клопидогреля на тикагрелор без прерывания антитромбоцитарного эффекта (см. раздел »

«).

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические доказательства эффективности и безопасности тикагрелора были получены в двух исследованиях 3-й фазы:

Исследование PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes - угнетение тромбоцитов и последствия для пациентов], в котором сравнивали тикагрелор и клопидогрель при применении их в комбинации с АСК и другой стандартной терапией.

Исследование PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients - Профилактика вторичных тромботических событий у пациентов с острым коронарным синдромом из группы высокого риска с помощью тикагрелора], в котором сравнивали тикагрелор в комбинации с АСК и лечение только АСК.

Исследование PLATO (острый коронарный синдром)

В исследовании PLATO принимали участие 18 624 пациента, у которых за последние 24 часа были отмечены симптомы нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST или инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, и которых сначала лечили медикаментозно или с помощью ПКВ (перкутанное коронарное вмешательство), АКШ (аортокоронарное шунтирование).

Клиническая эффективность

На фоне ежедневного приема АСК применение тикагрелора по 90 мг дважды в сутки было более эффективным, чем клопидогреля в дозе 75 мг в сутки, в предотвращении первичной комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт, за счет разницы в показателях сердечно-сосудистой смерти и ИМ. Пациенты получали нагрузочную дозу 300 мг клопидогреля (в случае ПКВ - возможно 600 мг) или 180 мг тикагрелора.

Эффект достигался быстро и сохранялся в течение всего 12-месячного периода лечения, что обеспечивало снижение абсолютного риска (АЗР) на 1,9 % в год и снижение относительного риска (ОРР) на 16 %. Лечение 54 пациентов с ОКС тикагрелором вместо клопидогреля позволило предотвратить 1 атеротромботическое событие; лечение тикагрелором 91 пациента позволило предотвратить 1 сердечно-сосудистую смерть.

Большая эффективность лечения тикагрелором по сравнению с клопидогрелем стабильно наблюдалась во многих подгруппах, независимо от массы тела, пола, наличия в анамнезе сахарного диабета, транзиторной ишемической атаки или негеморрагического инсульта, или реваскуляризации, сопутствующей терапии лекарственными средствами, включая гепарины, ингибиторы GpIIb/IIIa и ингибиторы протонной помпы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эффективность не зависела от способа лечения, выбранного на момент рандомизации (инвазивное или медикаментозное), как у пациентов с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда без повышения сегмента ST, так и у пациентов с инфарктом миокарда с повышением сегмента ST.

Наблюдалось слабо достоверное взаимодействие лекарственных средств в регионе, в результате чего отношение рисков (ОР) для первичной конечной точки свидетельствует в пользу тикагрелора в других странах мира, однако в пользу клопидогреля - в Северной Америке, которая составляла примерно 10% от всей популяции исследования (р-значение взаимодействия равно 0,045). Поисковый анализ свидетельствует о возможном взаимодействии с дозой АСК, поскольку с увеличением дозы АСК наблюдалось уменьшение эффективности тикагрелора. Дозы АСК для постоянного ежедневного применения одновременно с препаратом Брилинта должны составлять 75-150 мг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Лечение препаратом Брилінта уменьшало частоту первичной комбинированной конечной точки по сравнению с клопидогрелем как у пациентов с нестабильной стенокардией, ИМ без подъема сегмента ST, так и у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST. Следовательно, препарат Брилінта в дозе 90 мг дважды в сутки в комбинации с низкими дозами АСК может быть назначен пациентам с ОКС (нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда без подъема сегмента ST или инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST), в том числе пациентам, которым проводится медикаментозное лечение, перкутанное коронарное вмешательство (ПКВ) или аортокоронарное шунтирование (АКШ).

Генетическое подопытное исследование PLATO

Генотипирование 10285 пациентов по CYP2C19 и ABCB1 в исследовании PLATO позволило установить связь между группами по генотипу и результатами исследования PLATO. Преимущества тикагрелора над клопидогрелем в снижении частоты серьезных сердечно-сосудистых событий не зависели в значительной степени от генотипа CYP2C19 или ABCB1 пациентов. Общая частота больших кровотечений в исследовании PLATO не отличалась между группами тикагрелора и клопидогреля, независимо от генотипа CYP2C19 или ABCB1. Частота не связанных с АКШ больших кровотечений по определению исследования PLATO была повышенной при применении тикагрелору по сравнению с клопидогрелем у пациентов с отсутствием одного или нескольких функциональных аллелей CYP2C19, но подобной таковой при применении клопидогреля у пациентов без потери функциональных аллелей.

Комплексная составляющая эффективности и безопасности

Комплексная составляющая эффективности и безопасности (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт или общее количество больших кровотечений по определению исследования PLATO) указывает на то, что преимущества эффективности тикагрелора по сравнению с клопидогрелем не нивелируются случаями больших кровотечений (АЗР - 1,4 %, ВЗР - 8 %, ОР 0,92; p = 0,0257) в течение 12 месяцев после ОКС.

Клиническая безопасность

Холтеровское дополнительное исследование.

По данным холтеровского мониторинга в рамках исследования PLATO, пациентов, у которых наблюдались эпизоды желудочковой асистолии ≥ 3 секунд в острой фазе острого коронарного синдрома, было больше в группе тикагрелору, чем в группе клопидогреля; такие эпизоды чаще наблюдались у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) по сравнению с общей популяцией; однако статистически значимой разницы между группами тикагрелору и клопидогреля через один месяц не отмечалось. Нежелательных клинических последствий (в том числе синкопе или необходимость установки кардиостимулятора), обусловленных таким расхождением, в этой популяции пациентов не наблюдалось.

Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе)

Исследование PEGASUS TIMI-54 было рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым, в параллельных группах, международным многоцентровым исследованием типа «случай-контроль» с участием 21162 пациентов, которое проводилось с целью оценки профилактики атеротромботических событий с помощью применения тикагрелора в 2 дозах (90 мг дважды в сутки или 60 мг дважды в сутки) в комбинации с низкими дозами АСК (75-150 мг) по сравнению с терапией только АСК у пациентов с ИМ в анамнезе и наличием дополнительных факторов риска атеротромбоза.

Пациенты подходили для участия в исследовании, если их возраст составлял 50 лет или более, они перенесли ИМ (за 1-3 года до рандомизации), а также имели по крайней мере один из перечисленных ниже факторов риска атеротромбоза: возраст ≥ 65 лет, сахарный диабет с необходимостью медикаментозного лечения, второй ранее перенесенный ИМ, признаки ИБС с множественным поражением сосудов или хроническая почечная недостаточность не в терминальной стадии.

Пациенты не подходили для участия в исследовании, если у них планировалось применение антагониста рецепторов P2Y12, дипиридамола, цилостазола или антикоагулянтной терапии в течение периода исследования; если у них были нарушения свертываемости крови или ишемический инсульт или внутричерепное кровоизлияние в анамнезе, опухоль центральной нервной системы или аномалия внутричерепных сосудов; если у них имело место желудочно-кишечное кровотечение в течение предыдущих 6 месяцев или если они перенесли большое хирургическое вмешательство в течение предыдущих 30 дней.

Клиническая эффективность

Схемы применения тикагрелора в дозах 60 мг дважды в сутки и 90 мг дважды в сутки в комбинации с АСК были более эффективными для профилактики атеротромботических событий по сравнению с применением только АСК (комплексная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, ИМ и инсульт) со стабильным эффектом лечения в течение всего периода исследования, что обусловливало снижение относительного риска на 16% и снижение абсолютного риска на 1,27% в случае применения тикагрелора в дозе 60 мг и на 15% и 1,19 % соответственно в случае применения тикагрелора в дозе 90 мг.

Несмотря на сходство профилей эффективности доз 90 мг и 60 мг, существуют доказательства, что более низкая доза лучше переносится и имеет лучший профиль безопасности относительно риска кровотечения и одышки. Поэтому только Брилінта в дозе 60 мг дважды в сутки с одновременным применением АСК рекомендуется для профилактики атеротромботических событий (сердечно-сосудистой смерти, ИМ и инсульта) у пациентов с ИМ в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий.

Относительно только АСК, тикагрелор в дозе 60 мг дважды в сутки вызывал значимое снижение частоты первичной комплексной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, ИМ и инсульт. Снижение частоты первичной комплексной конечной точки было обусловлено снижением частоты каждого из компонентов (ВЗР сердечно-сосудистой смерти на 17 %, ВЗР ИМ на 16 % и ВЗР инсульта на 25 %).

ВЗР комплексной конечной точки с 1-го по 360-й день (ВЗР на 17 %) и с 361-го дня и далее (ВЗР на 16 %) был практически одинаковым. Данные по эффективности и безопасности тикагрелора в случае продолжения лечения более 3 лет ограничены.

Не было получено доказательств преимущества (отсутствие снижения частоты первичной комплексной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, ИМ и инсульт, но рост частоты больших кровотечений) применение тикагрелору в дозе 60 мг дважды в сутки у клинически стабильных пациентов более чем через 2 года после перенесенного инфаркта миокарда или более чем через 1 год после прекращения предыдущего лечения ингибитором рецепторов АДФ (см. также раздел «Способ применения и дозы»).

Клиническая безопасность

Частота преждевременного прекращения применения тикагрелора в дозе 60 мг в связи с кровотечением и одышкой была выше у пациентов в возрасте > 75 лет (42 %) по сравнению с пациентами младшего возраста (диапазон: 23-31 %) с разницей по сравнению с плацебо более 10 % (42 % против 29 %) у пациентов в возрасте > 75 лет.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика тикагрелора носит линейный характер, а экспозиция тикагрелора и его активного метаболита (AR-C124910XX) примерно пропорциональны дозе до 1260 мг.

Абсорбция

Тикагрелор всасывается быстро с медианой tmax примерно 1,5 часа. Образование основного циркулирующего метаболита тикагрелора AR-C124910XX (также активного) происходит быстро с медианой tmax примерно 2,5 часа. После перорального применения разовой дозы 90 мг тикагрелора натощак здоровыми добровольцами Cmax составляла 529 нг/мл, а AUC - 3451 нг*ч/мл. Соотношение метаболита и исходного соединения равно 0,28 для Cmax и 0,42 для AUC. Фармакокинетика тикагрелора и AR-C124910XX у пациентов с ИМ в анамнезе была в целом подобна таковой, наблюдавшейся в популяции пациентов с ОКС. По результатам популяционного фармакокинетического анализа исследования PEGASUS, медиана Cmax тикагрелора составляла 391 нг/мл, а AUC - 3801 нг*ч/мл в равновесном состоянии при применении в дозе 60 мг. Для тикагрелора в дозе 90 мг Cmax составляла 627 нг/мл, а AUC - 6255 нг*ч/мл в равновесном состоянии.

Рассчитано, что средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36 %. Потребление богатой жирами пищи приводило к росту AUC тикагрелора на 21 % и снижению Cmax активного метаболита на 22 %, но не влияло на Cmax тикагрелора или AUC активного метаболита. Считается, что эти незначительные изменения имеют минимальное клиническое значение; поэтому тикагрелор можно применять независимо от приема пищи. Тикагрелор, как и его активный метаболит, являются субстратами P-gp.

Тикагрелор в виде измельченных таблеток, смешанных с водой, в случае его перорального применения или введения через назогастральный зонд в желудок, имеет сопоставимую с целыми таблетками биодоступность по AUC и Cmax тикагрелора и его активного метаболита. Начальная экспозиция (через 0,5 и 1 час после применения дозы) измельченных и смешанных с водой таблеток тикагрелора была выше, чем начальная экспозиция целых таблеток, с, как правило, одинаковым профилем концентраций в дальнейшем (через 2-48 часов).

Распределение

Равновесный объем распределения тикагрелора составляет 87,5 л. Тикагрелор и его активный метаболит значительным образом связываются с белками плазмы крови человека (99,0%).

Биотрансформация

CYP3A4 является основным ферментом, отвечающим за метаболизм тикагрелора и образование активного метаболита, а их взаимодействие с другими субстратами CYP3A колеблется от активации до угнетения.

Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, который также является активным, о чем свидетельствует связывание in vitro с тромбоцитарными АДФ-рецепторами P2Y12. Системная экспозиция активного метаболита составляет около 30-40 % от системной экспозиции тикагрелора.

Выведение

Основным путем выведения тикагрелора является печеночный метаболизм. При применении меченого радиоактивным изотопом тикагрелора средний уровень выведенной радиоактивной метки составляет примерно 84% (57,8% в кале и 26,5% в моче). Содержание тикагрелора и активного метаболита в моче составляло менее 1 % от дозы. Основным путем выведения активного метаболита, наиболее вероятно, является секреция с желчью. Средний t1/2 тикагрелора составлял примерно 7 часов, активного метаболита - 8,5 часа.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов пожилого возраста (в возрасте ≥ 75 лет) с ГКС наблюдались более высокие показатели экспозиции тикагрелора (примерно на 25 % как для Cmax, так и для AUC) и активного метаболита, чем у пациентов младшего возраста. Эти различия не считаются клинически значимыми (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Применение тикагрелора детям не изучали (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Пол

У женщин отмечались более высокие экспозиции тикагрелора и активного метаболита, чем у мужчин. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Нарушение функции почек

Экспозиция тикагрелора была примерно на 20 % ниже, а экспозиция активного метаболита - примерно на 17 % выше у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), чем у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

Cmax и AUC тикагрелора были соответственно на 12 % и 23 % выше у пациентов с нарушением функции печени легкой степени по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев, однако эффект ПАО тикагрелора был сходным для обеих групп. Коррекция дозировки для пациентов с нарушением функции печени легкой степени не требуется. Применение тикагрелора пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени не изучалось; информации относительно фармакокинетики у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени нет. У пациентов с умеренным или выраженным повышением одного или нескольких лабораторных показателей функции печени на исходном уровне плазменные концентрации тикагрелора в среднем были такими же или несколько выше по сравнению с таковыми у пациентов без отклонений на исходном уровне.

Коррекция дозировки для пациентов с нарушением функции печени умеренной степени не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Этническая принадлежность

У пациентов азиатского происхождения средняя биодоступность на 39 % выше, чем у пациентов европеоидной расы. У пациентов негроидной расы биодоступность тикагрелора была на 18 % ниже, чем у пациентов европеоидной расы; в ходе исследования клинической фармакологии экспозиция (Cmax и AUC) тикагрелора у японцев была примерно на 40 % (на 20 % после поправки на массу тела) выше, чем у представителей европеоидной расы. Экспозиция препарата у пациентов испанского или латиноамериканского происхождения, была подобной таковой у пациентов европеоидной расы.

Применение препарата Брилинта одновременно с ацетилсалициловой кислотой (АСК) показано для предупреждения атеротромботических событий у взрослых пациентов с

- острым коронарным синдромом (ОКС) или

- инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Побочные реакции»).

Активное патологическое кровотечение.

Внутричерепное кровоизлияние в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушение функции печени тяжелой степени (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Одновременное применение тикагрелора с мощными ингибиторами СУР3А4 (например кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром) противопоказано, поскольку их одновременное применение может привести к значительному увеличению экспозиции тикагрелора (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тикагрелор преимущественно является субстратом CYP3A4 и умеренным ингибитором CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом P-гликопротеина (P-gp) и слабым ингибитором P-gp и может повышать экспозицию субстратов P-gp.

Влияние других лекарственных средств на тикагрелор

Лекарственные средства, которые метаболизируются CYP3A4

Ингибиторы CYP3A4

Мощные ингибиторы CYP3A4 - одновременное применение кетоконазола и тикагрелора приводило к повышению Cmax и AUC тикагрелора в 2,4 и 7,3 раза соответственно. Cmax и AUC активного метаболита снижались на 89% и 56% соответственно. Ожидается, что другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) оказывать такое же влияние, а потому одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 с тикагрелором противопоказано (см. Раздел «Противопоказания»). Умеренные ингибиторы CYP3A4 - одновременное применение дилтиазема с тикагрелором приводило к увеличению Cmax тикагрелора на 69% и AUC в 2,7 раза, а также к снижению Cmax активного метаболита на 38%, при этом его AUC оставалась неизменной. Влияния тикагрелора на плазменные уровни дилтиазема не наблюдалось. Ожидается, что другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например ампренавир, апрепитант, эритромицин и флуконазол) будут оказывать такое же влияние, а потому их можно применять одновременно с тикагрелором.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение рифампицина с тикагрелором приводило к снижению Cmax и AUC тикагрелора на 73 % и 86 % соответственно. Cmax активного метаболита оставалась неизменной, тогда как AUC снижалась на 46 %. Ожидается, что другие индукторы CYP3A (например фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) также будут приводить к снижению экспозиции тикагрелора. Одновременное применение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A может приводить к снижению экспозиции и эффективности тикагрелора, а потому их одновременное применение с тикагрелором не рекомендуется.

Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A)

Одновременное применение циклоспорина (600 мг) и тикагрелора приводило к повышению Cmax и AUC тикагрелора в 2,3 и 2,8 раза соответственно. В присутствии циклоспорина AUC активного метаболита возрастала на 32%, а Cmax снижалась на 15%.

Данные по одновременному применению тикагрелора с другими действующими веществами, которые также являются мощными ингибиторами P-gp и умеренными ингибиторами СУР3А4 (например с верапамилом, хинидином) и могут обусловливать рост экспозиции тикагрелора, отсутствуют. Если комбинации невозможно избежать, одновременное применение этих лекарственных средств следует осуществлять с осторожностью.

Другие

Исследования клинической фармакологического взаимодействия показали, что одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора или его активного метаболита, или на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов по сравнению с применением только тикагрелора. При наличии клинических показаний лекарственные средства, влияющие на гемостаз, следует с осторожностью применять в комбинации с тикагрелором.

После ежедневного потребления грейпфрутового сока в больших количествах (3 × 200 мл) наблюдалось увеличение экспозиции тикагрелора в 2 раза. Не ожидается, что такое увеличение экспозиции будет иметь клиническое значение для большинства пациентов.

Влияние тикагрелора на другие лекарственные средства

Лекарственные средства, которые метаболизируются CYP3A4

- Симвастатин - одновременное применение тикагрелора с симвастатином увеличивало Cmax симвастатина на 81 % и AUC на 56 %, а также увеличивало Cmax симвастатиновой кислоты на 64 % и AUC на 52 % (в отдельных случаях отмечалось увеличение в 2-3 раза). Одновременное применение тикагрелора с симвастатином в дозах более 40 мг в сутки может вызвать побочные эффекты симвастатина, что следует взвешивать с возможной пользой. Влияния симвастатина на плазменные уровни тикагрелора не наблюдалось. Тикагрелор может иметь подобное влияние на ловастатин. Одновременное применение тикагрелора с симвастатином или ловастатином в дозах более 40 мг не рекомендуется.

- Аторвастатин - одновременное применение аторвастатина и тикагрелора увеличивало Cmax аторвастатиновой кислоты на 23 % и AUC на 36 %. Подобное увеличение AUC и Cmax было отмечено у всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Такое увеличение не считают клинически значимым.

- Нельзя исключить подобное влияние на другие статины, которые метаболизируются CYP3A4. Участники исследования PLATO, получавшие тикагрелор, принимали различные статины, и у 93 % таких пациентов никаких проблем с безопасностью статинов не возникало.

Тикагрелор является слабым ингибитором CYP3A4. Одновременное применение тикагрелора и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например цизаприда или алкалоидов спорыньи) не рекомендуется, поскольку тикагрелор может увеличивать экспозицию этих лекарственных средств.

Субстраты P-gp (в том числе дигоксин и циклоспорин)

Одновременное применение тикагрелора увеличивало Cmax дигоксина на 75 %, а AUC - на 28 %. Средние минимальные уровни дигоксина увеличивались примерно на 30 % при одновременном применении тикагрелора, а в некоторых случаях наблюдалось максимальное увеличение в 2 раза. В присутствии дигоксина Cmax и AUC тикагрелора и его активного метаболита оставались неизменными. Поэтому в случае одновременного применения P-gp-зависимых лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин, и тикагрелор рекомендуется надлежащий клинический и/или лабораторный мониторинг.

Влияния тикагрелора на концентрацию циклоспорина в крови не наблюдалось. Влияние тикагрелора на другие субстраты P-gp не изучали.

Лекарственные средства, которые метаболизируются СУР2С9

Одновременное применение тикагрелора с толбутамидом не изменяло плазменных уровней обоих лекарственных средств, что свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором CYP2C9, а потому маловероятно, что препарат будет влиять на CYP2C9-опосредованный метаболизм таких лекарственных средств, как варфарин и толбутамид.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение тикагрелора и левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивало экспозиции этинилэстрадиола примерно на 20 %, но не изменяло фармакокинетики левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого влияния на эффективность перорального контрацептива в случае одновременного применения левоноргестрела и этинилэстрадиола с тикагрелором.

Лекарственные средства, способные вызывать брадикардию

Поскольку наблюдались случаи преимущественно бессимптомной асистолии желудочков и брадикардии, следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию (см. раздел «Особенности применения»). Однако в исследовании PLATO не наблюдалось клинически значимых побочных реакций после одновременного применения одного или более лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96 % пациентов одновременно получали бета-блокаторы, 33 % - блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4 % - дигоксин).

Другая сопутствующая терапия

В ходе клинических исследований тикагрелор часто применяли вместе с АСК, ингибиторами протонной помпы, статинами, бета-блокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина в течение длительного времени, как того требовали сопутствующие состояния пациентов; а также с гепарином, низкомолекулярным гепарином и внутривенным введением ингибиторов GpIIb/IIIa в течение непродолжительного периода (см. раздел «Фармакодинамика»). Признаков клинически значимых нежелательных взаимодействий с этими лекарственными средствами не наблюдалось.

Одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не влияло на активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ), активированное время свертывания (АЧЗ) или на результаты количественного определения фактора Ха. Однако из-за возможных фармакодинамических взаимодействий следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными влиять на гемостаз.

В связи с сообщениями о патологических кожных кровотечениях на фоне применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (например пароксетина, сертралина и циталопрама) рекомендуется с осторожностью применять СИОЗС с тикагрелором, поскольку это может повысить риск кровотечения.

Риск кровотечения

Применение тикагрелора пациентам с известным повышенным риском кровотечения следует взвешивать, учитывая пользу от препарата в профилактике атеротромботических событий (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). При наличии клинических показаний тикагрелор следует с осторожностью применять таким группам пациентов:

Пациентам со склонностью к кровотечению (например, в связи с недавними травмами или недавними хирургическими вмешательствами, расстройствами свертываемости крови, активным или недавно перенесенным желудочно-кишечным кровотечением). Применение тикагрелору противопоказано пациентам с активным патологическим кровотечением, с внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе и пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»).

Пациентам, которые одновременно (в течение 24 часов после применения тикагрелора) применяют лекарственные средства, способные повышать риск кровотечения (например нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), пероральные антикоагулянты и/или фибринолитические средства).

Переливание тромбоцитарной массы не нивелировало антитромбоцитарный эффект тикагрелора у здоровых добровольцев и, вероятно, не будет эффективным для лечения пациентов с кровотечением. Поскольку одновременное применение тикагрелора с десмопрессином не приводило к уменьшению времени кровотечения по методу шаблона, маловероятно, что десмопрессин будет эффективным для лечения клинического кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

Применение антифибринолитических средств (аминокапроновой кислоты или транексамовой кислоты) и/или рекомбинантного фактора VIIа может повысить гемостаз. Применение тикагрелора можно возобновить после того, как причина кровотечения будет установлена и контролируемая.

Хирургическое вмешательство

Пациентам необходимо посоветовать, чтобы они сообщали врачам и стоматологам, принимающим тикагрелор, до планирования любого хирургического вмешательства и перед применением любого нового лекарственного средства.

В исследовании PLATO у пациентов, которым проводилось аортокоронарное шунтирование (АКШ), в группе тикагрелору случаев кровотечения было больше, чем в группе клопидогреля, в случае прекращения терапии за 1 сутки до операции, но большие кровотечения наблюдались с такой же частотой, как и в группе клопидогреля, в случае прекращения терапии за 2 или более суток до оперативного вмешательства (см. раздел «Побочные реакции»). Если пациент нуждается в плановом хирургическом вмешательстве, и антитромбоцитарный эффект является нежелательным, применение тикагрелора следует прекратить за 7 дней до операции (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Пациенты, перенесшие ишемический инсульт

Пациентов с ГКС, перенесших ишемический инсульт, можно лечить препаратом Брилінта до 12 месяцев (исследование PLATO).

В исследование PEGASUS не включали пациентов с ИМ в анамнезе, перенесших ишемический инсульт. Поэтому, из-за отсутствия данных, лечение продолжительностью более одного года таким пациентам не рекомендуется.

Нарушение функции печени

Применение тикагрелора противопоказано пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания »). Опыт применения тикагрелору пациентам с нарушением функции печени средней степени ограничен, а потому рекомендуется с осторожностью применять препарат таким пациентам (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетические свойства»).

Пациенты с риском брадикардии

Поскольку в более раннем клиническом исследовании наблюдались случаи преимущественно бессимптомной асистолии желудочков, пациентов с повышенным риском брадикардии (например пациентов без кардиостимулятора с синдромом слабости синусового узла, атриовентрикулярной блокадой 2-й или 3-й степени или синкопе, обусловленным брадикардией) не включали в основные исследования, в которых оценивали безопасность и эффективность тикагрелору. Поэтому, в связи с ограниченным клиническим опытом, тикагрелор следует с осторожностью применять таким пациентам (см. раздел «Фармакодинамика»).

Кроме этого, необходимо соблюдать осторожность в случае одновременного применения тикагрелора с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию.

Однако в исследовании PLATO не наблюдалось признаков клинически значимых побочных реакций после одновременного применения одного или более лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96 % пациентов принимали бета-блокаторы, 33 % - блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4 % - дигоксин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Во время холтеровского исследования в рамках исследования PLATO эпизоды асистолии желудочков продолжительностью ≥ 3 секунд в течение острой фазы ГКС чаще наблюдались при применении тикагрелора, чем клопидогреля. Увеличение частоты выявленных с помощью холтеровского мониторинга эпизодов желудочковой асистолии при применении тикагрелора было более выраженным у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), чем в общей популяции исследования во время острой фазы ОКС, но этой разницы уже через один месяц лечения тикагрелором или по сравнению с клопидогрелем не наблюдалось. Нежелательных клинических последствий, связанных с таким расхождением (в том числе синкопе или возникновения необходимости установки кардиостимулятора), в этой популяции пациентов не наблюдалось (см. раздел «Фармакодинамика»).

Одышка

У пациентов, получавших тикагрелор, наблюдали одышку. Одышка обычно была легкой или умеренно выраженной и часто проходила без необходимости прекращения лечения. У пациентов с бронхиальной астмой/ хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОБЛ) абсолютный риск развития одышки при применении тикагрелора может быть повышенным. Следует с осторожностью применять тикагрелор пациентам с бронхиальной астмой и/или ХОБЛ в анамнезе. Механизм развития этого явления не выяснен. Если пациент сообщает о появлении, большую продолжительность или усиление одышки, следует провести полное обследование и, при наличии непереносимости препарата, следует прекратить лечение тикагрелором. Подробную информацию см. в разделе «Побочные реакции».

Повышение уровня креатинина

Во время лечения тикагрелором может повышаться уровень креатинина. Механизм развития этого явления не выяснен. Следует проверять функцию почек согласно стандартам медицинской практики. У пациентов с ОКС рекомендуется также проверить функцию почек через месяц после начала лечения тикагрелором, уделяя особое внимание пациентам в возрасте ≥ 75 лет, пациентам с нарушением функции почек умеренной/тяжелой степени, а также тем, кто одновременно применяет блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА).

Повышение уровня мочевой кислоты

Во время лечения тикагрелором может возникать гиперурикемия (см. раздел «Побочные реакции»). При лечении пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе следует соблюдать осторожность. Применение тикагрелора пациентам с мочекислой нефропатией не рекомендуется.

Другое

Учитывая зависимость между поддерживающей дозой АСК и относительной эффективностью тикагрелора по сравнению с клопидогрелем, которая наблюдалась в исследовании PLATO, одновременное применение тикагрелора и высоких поддерживающих доз АСК (> 300 мг) не рекомендуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Преждевременное прекращение лечения

Преждевременное прекращение применения любого антитромбоцитарного средства, в том числе препарата Брилінта, может привести к повышению риска сердечно-сосудистой смерти или ИМ вследствие основного заболевания пациента. Поэтому преждевременной отмены лечения следует избегать.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие средства контрацепции, чтобы избежать беременности во время лечения тикагрелором.

Беременность

Данные по применению тикагрелора беременным женщинам отсутствуют или ограничены. В ходе исследований на животных была отмечена репродуктивная токсичность. Тикагрелор не рекомендуется для применения во время беременности.

Кормление грудью

Данные исследований фармакодинамики/токсикологии у животных свидетельствуют, что тикагрелор и его активный метаболит выделяются в грудное молоко. Невозможно исключить риск для новорожденного/грудного ребенка. Решение о прекращении кормления грудью или прекращения/отказа от лечения тикагрелором необходимо принимать, учитывая пользу грудного кормления для ребенка и пользу терапии для женщины.

Репродуктивная функция

Тикагрелор не влиял на фертильность самцов и самок животных.

Тикагрелор не влияет или влияет незначительно на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщали о случаях головокружения и спутанности сознания во время лечения тикагрелором. Поэтому пациентам, у которых появляются эти симптомы, следует быть осторожными при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

Дозировка

Пациентам, принимающим препарат Брилинта, следует также ежедневно принимать АСК в поддерживающей дозе 75-150 мг, если для этого нет особых противопоказаний.

Острый коронарный синдром

Лечение препаратом Брилінта необходимо начинать с разовой нагрузочной дозы 180 мг (две таблетки по 90 мг) и в дальнейшем принимать по 90 мг дважды в сутки. Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Брилінта в дозе 90 мг у пациентов с ОКС составляет 12 месяцев при отсутствии клинических показаний для преждевременного прекращения лечения (см. раздел «Фармакодинамика»). При наличии клинических показаний, лечение Брилинтой может продолжаться более 12 месяцев (см. информацию ниже «Инфаркт миокарда в анамнезе»).

Инфаркт миокарда в анамнезе

Рекомендуемая доза препарата Брилінта для пациентов с ИМ в анамнезе, перенесенным не менее года назад, и высоким риском развития атеротромботических событий при необходимости длительного лечения составляет 60 мг дважды в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»). Для пациентов с ОКС с высоким риском атеротромботических событий лечение можно начинать без перерыва - как продолжение терапии после первичного лечения препаратом Брилінта в дозе 90 мг или другим ингибитором рецепторов аденозиндифосфата (АДФ), которое длилось один год. Лечение также можно начинать в течение периода до 2 лет после перенесенного ИМ или в течение одного года после окончания предыдущего курса лечения ингибитором АДФ-рецепторов. Данные по эффективности и безопасности препарата Брилінта при продолжении лечения более 3 лет ограничены.

При необходимости перехода с другого лекарственного средства на препарат Брилінта первую дозу препарата Брилінта следует принять через 24 часа после применения последней дозы другого антитромбоцитарного препарата.

Пропуск дозы

Следует также избегать пропусков приема препарата. Если пациент пропустил дозу препарата Брилинта, ему следует принять только одну таблетку (следующую дозу) в назначенное время.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Нарушение функции почек

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»). Информация о применении препарата пациентам, находящимся на гемодиализе, отсутствует, поэтому тикагрелор не рекомендуется для применения таким пациентам.

Нарушение функции печени

Применение тикагрелора пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени не исследовали, а потому применение препарата таким пациентам противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Информация о применении препарата пациентам с нарушением функции печени средней степени ограничена. Коррекция дозы не рекомендуется, но применять тикагрелор следует с осторожностью (см. разделы «Побочные реакции

« и «Фармакокинетика»). Коррекция дозы пациентам с нарушением функции печени легкой степени не нужна (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Для перорального применения.

Препарат Брилинта можно применять независимо от приема пищи.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку можно измельчить в порошок, смешать с половиной стакана воды и сразу выпить. Стакан необходимо промыть, использовав еще полстакана воды, и выпить содержимое стакана. Смесь также можно вводить через назогастральный зонд (СН8 или более). Важно промыть назогастральный зонд водой после введения смеси.

Дети

Безопасность и эффективность применения тикагрелора детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Тикагрелор хорошо переносится в разовых дозах до 900 мг. Желудочно-кишечная токсичность была дозолимитирующей в исследовании с нарастающими разовыми дозами. Другими клинически значимыми побочными реакциями, которые могут возникать в случае передозировки, являются одышка и эпизоды желудочковой асистолии (см. раздел «Побочные реакции»).

В случае передозировки могут возникать вышеупомянутые потенциальные побочные реакции, поэтому следует рассмотреть возможность ЭКГ-мониторинга.

На сегодняшний день антидот для тикагрелора неизвестен; не ожидается, что тикагрелор будет выводиться с помощью диализа (см. раздел «Особенности применения»). Лечение передозировки следует проводить согласно местным стандартам медицинской практики. Ожидаемым следствием чрезмерного дозирования тикагрелора является удлинение продолжительности риска кровотечения в связи с угнетением тромбоцитов. Маловероятно, что переливание тромбоцитарной массы будет эффективным методом лечения пациентов с кровотечением (см. раздел «Особенности применения

«). В случае возникновения кровотечения следует принять соответствующие поддерживающие меры.

Профиль безопасности тикагрелору оценивали в ходе двух крупномасштабных клинических исследований 3-й фазы, проводившихся с целью изучения результатов лечения (исследования PLATO и PEGASUS), в которых принимали участие более 39000 пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

В исследовании PLATO у пациентов, получавших тикагрелор, частота преждевременного прекращения лечения из-за побочных явлений была выше, чем у пациентов, получавших клопидогрель (7,4 % против 5,4 %). В исследовании PEGASUS частота преждевременного прекращения лечения из-за побочных явлений была выше среди пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с пациентами, получавшими только АСК (16,1% при применении тикагрелора в дозе 60 мг с АСК против 8,5% при применении только АСК). Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших лечение тикагрелором, были кровотечение и одышка (см. Раздел «Особенности применения»).

Приведенные ниже побочные реакции были выявлены в ходе клинических исследований или о них сообщали во время постмаркетингового применения тикагрелору (таблица 1).

Побочные реакции приведены по классам систем органов Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA). В пределах каждого класса системы органов побочные реакции классифицированы по частоте. Группы по частоте определяются по следующим критериям: очень частые (≥ 1/10), частые (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редкие (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редкие (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть рассчитана по имеющимся данным).

Таблица 1. побочные реакции по частоте и классам систем органов

a Например, кровотечение из злокачественной опухоли мочевого пузыря, желудка, толстой кишки.

б Например, повышенная склонность к образованию синяков, спонтанная гематома, геморрагический диатез.

в выявлено в постмаркетинговом периоде.

г Частота установлена на основе лабораторных данных (повышение уровня мочевой кислоты > верхней границы нормы от исходного уровня, который был ниже нормального диапазона или соответствовал ему. Повышение уровня креатинина > 50 % от исходного уровня) и не отражает частоту сообщений о побочном явлении.

д Например, кровоизлияние в конъюнктиву, сетчатку, в глаз.

е Например, носовое кровотечение, кровохарканье.

е Например, кровотечение из десен, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка.

ж Например, экхимоз, кровоизлияние в кожу, петехии.

с Например, гемартроз, кровоизлияние в мышцу.

и Например, гематурия, геморрагический цистит.

и Например, вагинальное кровотечение, гематоспермия, постменопаузное кровотечение.

Например, ушиб, травматическая гематома, травматическое кровотечение.

Описание отдельных побочных реакций

Кровотечения

Случаи кровотечений в исследовании PLATO

Тикагрелор и клопидогрель не отличались по критериям PLATO частотой больших фатальных/ угрожающих жизни кровотечений, общим количеством больших кровотечений частотой больших кровотечений по критериям TIMI или частотой малых кровотечений по критериям TIMI. Однако частота комбинированных PLATO больших и малых кровотечений была выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогреля. Несколько пациентов в исследовании PLATO имели фатальные кровотечения:

20 (0,2 %) в группе тикагрелора и 23 (0,3 %) в группе клопидогреля (см. раздел «Особенности применения»).

Возраст, пол, масса тела, расовая принадлежность, географический регион, сопутствующие состояния, одновременное лечение и медицинский анамнез, в том числе перенесенные инсульт или транзиторная ишемическая атака, не были прогностическими факторами для общей частоты кровотечений или частоты больших кровотечений в исследовании PLATO, не связанных с процедурами. Следовательно, ни одна группа не была определена как группа повышенного риска кровотечения какого-либо типа.

Кровотечения, связанные с АКШ: частота больших фатальных/ угрожающих жизни кровотечений по критериям PLATO у пациентов, которым было проведено аортокоронарное шунтирование (АКШ), была подобной в группах лечения тикагрелором и клопидогрелем.

Кровотечения, не связанные с АКШ, и кровотечения, не связанные с процедурами: тикагрелор и клопидогрель не отличались по частоте не связанных с АКШ фатальных/ угрожающих жизни больших кровотечений по критериям PLATO, но общая частота больших кровотечений по критериям PLATO, частота больших кровотечений по критериям ТИМИ и общая частота больших и малых кровотечений по критериям TIMI были выше в группе лечения тикагрелором. Аналогично, если исключить все связанные с процедурами кровотечения, то частота кровотечений была выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогреля.

Внутричерепное кровоизлияние: при применении тикагрелора было больше внутричерепных кровоизлияний, не связанных с процедурами (0,3%), чем при применении клопидогреля (0,2%). Разницы в общей частоте фатальных кровотечений не было.

Случаи кровотечений в исследовании PEGASUS

В исследовании PEGASUS большие кровотечения (TIMI) чаще наблюдались в группе лечения тикагрелором в дозе 60 мг дважды в сутки, чем в группе лечения только АСК. Повышения риска фатальных кровотечений не наблюдалось; кроме этого, наблюдалось лишь незначительное повышение частоты внутричерепных кровоизлияний по сравнению с лечением только АСК. Отмечалось несколько случаев фатальных кровотечений в исследовании: 11 (0,3 %) при применении тикагрелора в дозе 60 мг и 12 (0,3 %) при применении только АСК. Наблюдаемое повышение риска больших кровотечений (ТИМИ) при применении тикагрелора в дозе 60 мг было обусловлено, главным образом, высокой частотой других крупных кровотечений (ТИМИ), среди которых преобладали случаи, отнесенные к нарушениям со стороны желудочно-кишечного тракта.

Тенденция к увеличению частоты кровотечений, подобная таковой для больших кровотечений по критериям ТИМИ, наблюдалась также для больших или малых кровотечений по критериям ТИМИ и больших кровотечений по критериям PLATO, а также для больших или малых кровотечений по критериям PLATO. Преждевременное прекращение лечения в связи с кровотечениями чаще наблюдалось при применении тикагрелора в дозе 60 мг, чем при применении только АСК (6,2% и 1,5% соответственно). Большинство этих кровотечений были менее серьезными (классифицированными согласно ТИМИ как требующие медицинской помощи), например: носовое кровотечение, образование синяков и гематомы.

Профиль кровотечений при применении тикагрелору в дозе 60 мг был соответствующим во всех предварительно определенных подгруппах (например, по возрасту, полу, массе тела, расовой принадлежности, географическим регионом, сопутствующими состояниями, одновременным лечением другими препаратами и медицинским анамнезом) относительно случаев больших по критериям ТИМИ, больших или малых по критериям ТИМИ и больших по критериям PLATO кровотечений.

Внутричерепное кровоизлияние: спонтанные ВЧК при применении тикагрелора в дозе 60 мг и при применении только АСК наблюдались с подобной частотой (n = 13, 0,2% в обеих группах лечения). Травматические и связанные с процедурами ВЧК возникали несколько чаще при применении тикагрелора в дозе 60 мг (n = 15, 0,2 %), чем при лечении только АСК (n = 10, 0,1 %). Наблюдалось 6 фатальных ВЧК при применении тикагрелора в дозе 60 мг и 5 фатальных ВЧК при лечении только АСК. Частота внутричерепных кровоизлияний была низкой в обеих группах лечения, учитывая значительную сопутствующую заболеваемость и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний в исследуемой популяции.

Одышка

Пациенты, которых лечили препаратом Брилінта, сообщали об одышке, ощущение нехватки воздуха. В исследовании PLATO такое побочное явление как одышка (одышка, одышка в покое, одышка при физической нагрузке, пароксизмальная ночная одышка и ночная одышка) в целом наблюдалось у 13,8% пациентов, которых лечили тикагрелором, и в 7,8% пациентов, которых лечили клопидогрелем. В исследовании PLATO в 2,2 % пациентов, получавших тикагрелор, и в 0,6 % пациентов, получавших клопидогрель, исследователи считали одышку связанной с лечением, некоторые из этих случаев были серьезными (0,14 % в группе тикагрелора; 0,02 % в группе клопидогреля) (см. раздел «Особенности применения»). Чаще всего симптомы одышки были легкими или умеренными; в большинстве случаев сообщалось о разовом приступе, который имел место вскоре после начала лечения.

По сравнению с пациентами, которым применяют клопидогрель, пациенты с бронхиальной астмой/ ХОБЛ, получающие тикагрелор, могут иметь повышенный риск возникновения несерьезных случаев одышки (3,29% при применении тикагрелора и 0,53 % при применении клопидогреля) и серьезных случаев одышки (0,38 % при лечении тикагрелором и 0,00 % при лечении клопидогрелем). В абсолютном выражении этот риск был выше, чем в общей популяции исследования PLATO. Тикагрелор следует с осторожностью применять пациентам с бронхиальной астмой и/или ХОБЛ в анамнезе (см. Раздел «Особенности применения»).

Примерно 30 % эпизодов одышки прошли в течение 7 дней. В исследование PLATO включали пациентов с такими заболеванием на исходном уровне, как застойная сердечная недостаточность, ХОБЛ или бронхиальная астма; эти пациенты, а также пациенты пожилого возраста имели большую склонность к развитию одышки. 0,9 % пациентов, получавших препарат Брилинта, преждевременно прекратили лечение исследуемым препаратом из-за появления одышки, по сравнению с 0,1 % пациентов, получавших клопидогрель. Высокая частота одышки при применении препарата Брилинта не связана с развитием новой или ухудшением течения имеющейся болезни сердца или легких (см. раздел «Особенности применения»).

«). Брилінта не влияет на результаты исследования легочной функции.

В исследовании PEGASUS одышка наблюдалась у 14,2 % пациентов, получавших тикагрелор в дозе 60 мг дважды в сутки, и у 5,5 % пациентов, получавших только АСК. Как и в исследовании PLATO, в большинстве случаев одышка была легкой или умеренной (см. Раздел «Особенности применения

«). Пациенты, у которых наблюдалась одышка, как правило, были пожилого возраста и имели одышку, ХОБЛ или бронхиальную астму на исходном уровне.

Данные лабораторных исследований

Повышение уровня мочевой кислоты: в исследовании PLATO концентрация мочевой кислоты повысилась больше верхней границы нормы у 22% пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с 13% пациентов, получавших клопидогрель. Соответствующие показатели в исследовании PEGASUS составляли 9,1 %, 8,8 % и 5,5 % при применении тикагрелора в дозе 90 мг, 60 мг и плацебо соответственно. Средний уровень мочевой кислоты в сыворотке повысился примерно на 15 % при применении тикагрелора по сравнению с примерно 7,5 % при применении клопидогреля, а после прекращения лечения снизился примерно на 7 % при применении тикагрелора, но не снизился при применении клопидогреля. В исследовании PEGASUS обратное повышение среднего уровня мочевой кислоты в сыворотке крови на 6,3 % и 5,6 % наблюдалось при применении тикагрелора в дозе 90 мг и 60 мг соответственно, по сравнению со снижением на 1,5 % в группе плацебо. В исследовании PLATO частота подагрического артрита составляла 0,2 % при применении тикагрелора и 0,1 % при применении клопидогреля. Соответствующие показатели для подагры/подагрического артрита в исследовании PEGASUS составляли 1,6 %, 1,5 % и 1,1 % в группе тикагрелора в дозе 90 мг, 60 мг и группе плацебо соответственно.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет продолжать контроль за соотношением польза/риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

3 года.

Хранить при температуре не выше 30 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

АстраЗенека АБ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Гертуневеген, Содерталье, 151 85, Швеция.