Авастин концентрат для раствора для инфузий 400 мг/16 мл флакон №1

действующее вещество: bevacizumab;

1 флакон (4 мл концентрата для раствора для инфузий) содержит 100 мг (25 мг/мл) бевацизумаба или

1 флакон (16 мл концентрата для раствора для инфузий) содержит 400 мг (25 мг/мл) бевацизумаба;

вспомогательные вещества: α,α-трегалозы дигидрат; натрия дигидрофосфат, моногидрат; натрия гидрофосфат безводный; полисорбат 20; вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная или опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-коричневого цвета.

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела и конъюгаты антитела с лекарственным средством. Ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов / рецепторов факторов роста эндотелия сосудов.

Код АТХ L01F G01.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Бевацизумаб - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, полученное с помощью ДНК-технологии в клетках яичников китайского хомячка. Бевацизумаб связывается с фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), ключевым фактором васкулогенеза и ангиогенеза, подавляя, таким образом, связывание VEGF с его рецепторами Flt-1 (VEGFR-1) и KDR (VEGFR-2) на поверхности эндотелиальных клеток. Нейтрализация биологической активности фактора роста эндотелия сосудов приводит к снижению васкуляризации опухолей, нормализует не пораженные опухолью сосуды, подавляет образование новых сосудов в опухоли, таким образом подавляя рост опухоли.

Введение бевацизумаба или его исходного мышиного антитела в модели ксенотрансплантатов злокачественных опухолей у безтимусних мышей вызывало активное противоопухолевое действие на человеческие опухоли, в том числе на опухоли ободочной кишки, молочной железы, головного мозга, поджелудочной железы и предстательной железы. Прогрессирование метастатического заболевания тормозилось, а также снижалась проницаемость микрососудистого русла.

Клиническая эффективность

*Первичная конечная точка - общая выживаемость.

**Первичная конечная точка - выживаемость без прогрессирования.

***Первичные конечные точки - 6-месячная выживаемость без прогрессирования и частота объективного ответа (ЧОВ) по результатам независимой оценки.

1Верхняя доверительная граница не может быть установлена.

#Всего было рандомизировано 154 пациента (общий статус ECOG 0 или 1).

ОР - относительный риск.

IFL - иринотекан, 5-фторурацил, лейковорин.

FOLFOX4 - лейковорин, 5-фторурацил, оксалиплатин.

ХТ - химиотерапия.

мКРР - метастатический колоректальный рак.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические данные по бевацизумабу получены в 10 клинических исследованиях у пациентов с солидными опухолями. Во всех клинических исследованиях бевацизумаб назначался в виде внутривенной инфузии. Скорость инфузии базировалась на переносимости, при этом начальная продолжительность инфузии составляла 90 минут. Фармакокинетика бевацизумаба была линейной в диапазоне доз от 1 до 10 мг/кг.

Распределение

Типичное значение центрального объема (Vc) составляет 2,73 л и 3,28 л у женщин и мужчин соответственно, что соответствует уровню, описанному для IgG и других моноклональных антител. Периферический объем распределения (Ѵр) составляет 1,69 л и 2,35 л у женщин и мужчин соответственно при назначении бевацизумаба с другими антинеопластическими средствами. После корректировки дозы с учетом массы тела у мужчин Vc на 20% больше, чем у женщин.

Биотрансформация

После однократного внутривенного введения 125I-бевацизумаба кроликам его метаболические характеристики были аналогичны характеристикам естественной IgG молекулы, которая не связывается с VEGF. Метаболизм и выведение бевацизумабу соответствует метаболизму и выведению эндогенного IgG, то есть в основном осуществляется путем протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая эндотелиальные клетки, а не путем выведения почками и через печень. Связывание IgG с FcRn-рецепторами защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный период полувыведения.

Выведение

Клиренс бевацизумаба составляет в среднем 0,188 л/сут у женщин и 0,220 л/сут у мужчин. После коррекции дозы с учетом массы тела клиренс бевацизумаба у мужчин выше на 17%, чем у женщин. Согласно двухкомпонентной модели, типичный период полувыведения составляет 18 дней у женщин и 20 дней у мужчин.

Низкий уровень альбумина и высокая опухолевая нагрузка в целом свидетельствуют о тяжести заболевания. Клиренс бевацизумаба примерно на 30% быстрее у пациентов с низким уровнем альбумина в сыворотке крови и на 7% быстрее у лиц с высокой опухолевой нагрузкой при сравнении с типичным пациентом со средним уровнем альбумина и средним значением опухолевой нагрузки.

Особые группы пациентов

Был выполнен анализ популяционной фармакокинетики с целью оценки влияния демографических характеристик у взрослых и педиатрических пациентов. У взрослых результаты показали отсутствие различий в фармакокинетике бевацизумаба в зависимости от возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика бевацизумаба не изучалась в клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции почек, поскольку почки не являются основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика бевацизумаба не изучалась в клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции печени, поскольку печень не является основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.

Дети. Фармакокинетику бевацизумаба оценены у 152 детей, подростков и взрослых молодого возраста (от 7 месяцев до 21 года, от 5,9 до 125 кг) в 4 клинических исследованиях с помощью популяционной фармакокинетической модели. Результаты фармакокинетических исследований показали, что клиренс и объем распределения бевацизумаба сопоставимы у педиатрических и молодых взрослых пациентов после нормализации по массе тела с тенденцией к уменьшению экспозиции с уменьшением массы тела. Данные свидетельствуют об отсутствии влияния возраста с учетом массы тела на фармакокинетику бевацизумаба.

Фармакокинетику бевацизумаба было хорошо изучено с помощью фармакокинетической модели педиатрической популяции у 70 пациентов в исследовании BO20924 (от 1,4 до 17,6 года; от 11,6 до 77,5 кг) и 59 пациентов в клиническом исследовании BO25041 (от 1 до 17 лет; от 11,2 до 82,3 кг). В клиническом исследовании BO20924 экспозиция бевацизумаба была в основном ниже по сравнению с таковой у типичного взрослого пациента после применения такой же дозы. В клиническом исследовании BO20924 экспозиция бевацизумаба была практически такой же, как у типичного взрослого пациента после применения такой же дозы. В обоих исследованиях наблюдалась тенденция к снижению экспозиции с уменьшением массы тела.

Лечение метастатического колоректального рака:

в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Лечение метастатического рака молочной железы:

первая линия лечения в комбинации с паклитакселом;

первая линия лечения в комбинации с капецитабином (когда лечение по другим схемам химиотерапии, включая таксаны или антрациклины, считается нецелесообразным). Пациентам, которые получали схемы лечения на основе таксанов и антрациклинов в режиме адъювантной терапии в течение последних 12 месяцев, не следует назначать Авастин® в комбинации с капецитабином.

Лечение нерезектабельного распространенного, метастатического или рецидивирующего немелкоклеточного рака легких, за исключением преимущественно неплоскоклеточного рака легких:

первая линия лечения в комбинации с химиотерапией на основе производных платины.

Лечение распространенного нерезектабельного, метастатического или рецидивирующего неплоскоклеточного немелкоклеточного немелкоклеточного рака легких с EGFR-активирующими мутациями (EGFR - рецептор эпидермального фактора роста) у взрослых пациентов:

первая линия лечения в комбинации с эрлотинибом.

Лечение распространенного и/или метастатического почечноклеточного рака у взрослых пациентов:

первая линия терапии в комбинации с интерфероном альфа-2а.

Лечение распространенного (стадии III В, III С и IV по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии (FIGO) эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины у взрослых пациентов:

первая линия терапии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом.

Лечение первого рецидива эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины, чувствительного к лечению препаратами платины:

в комбинации с карбоплатином и гемцитабином или в комбинации с карбоплатином и паклитакселом у взрослых пациентов, которые не получали предварительную терапию бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF или средствами, действие которых направлено на рецептор VEGF.

Лечение рецидивирующего эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины, резистентного к лечению препаратами платины:

в комбинации с паклитакселом, топотеканом или пегилированным липосомальным доксорубицином у взрослых пациентов, которые получили не более двух предыдущих режимов химиотерапии и которые не получали предварительной терапии бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF или препаратами, действие которых направлено на рецептор VEGF.

Лечение персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки:

в комбинации с паклитакселом и цисплатином или, альтернативно, паклитакселом и топотеканом у взрослых пациентов, которые не могут получать терапию препаратами платины.

Лечение рецидивирующей глиобластомы (степени IV по ВОЗ):

как монотерапия после предыдущей терапии темозоломидом.

Повышенная чувствительность к бевацизумабу или к любому другому компоненту лекарственного средства, препаратов на основе клеток яичников китайского хомяка или к другим рекомбинантным человеческим или гуманизированным антителам. Беременность.

Влияние антинеопластических препаратов на фармакокинетику бевацизумаба

По результатам популяционного фармакокинетического анализа, не наблюдалось клинически значимого взаимодействия при одновременном применении химиотерапии и влияния на фармакокинетику бевацизумаба. Не наблюдалось статистически значимой или клинически значимой разницы в клиренсе бевацизумабу у пациентов, получавших лекарственное средство Авастин® как монотерапию, по сравнению с пациентами, которые получали Авастин® в комбинации с интерфероном альфа-2а, ерлотинібом или другими химиопрепаратами (иринотекан, 5-фторурацил, лейковорин; 5-фторурацил/лейковорин; карбоплатин/паклитаксел; капецитабин; доксорубицин или цисплатин/гемцитабин).

Влияние бевацизумаба на фармакокинетику других антинеопластических препаратов

Не наблюдалось клинически значительного влияния бевацизумабу на фармакокинетику одновременно применяемых интерферона альфа-2a, ерлотинібу (и его активного метаболита OSI-420) или химиотерапевтического препарата іринотекану (и его активного метаболита SN38), капецитабіну, оксалиплатина (определение проводилось по свободным и общим уровнем платины) и цисплатина. Невозможно сделать выводы о влиянии бевацизумаба на фармакокинетику гемцитабина.

Комбинация бевацизумаба и сунитиниба малата

В двух клинических исследованиях метастатической почечноклеточной карциномы сообщалось о микроангиопатической гемолитической анемии у 7 из 19 пациентов, получавших лечение бевацизумабом (10 мг/кг каждые 2 недели) в комбинации с сунитинибом малатом (50 мг в день).

Микроангиопатическая гемолитическая анемия-гемолитическое нарушение, проявляющееся фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. Кроме того, у некоторых из этих пациентов наблюдалась гипертензия (в том числе гипертензивные кризы), повышение уровня креатинина и неврологические симптомы. Все эти симптомы были обратимыми после прекращения лечения бевацизумабом и сунитиниба малатом (см. раздел «особенности применения»).

Комбинация с терапией на основе платины или таксанов (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»)

Увеличение частоты тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении и инфекций с тяжелой нейтропенией или без (в том числе летальные случаи) в основном наблюдалось у пациентов, получавших терапию на основе платины или таксанов при лечении немелкоклеточного рака легких и метастатического рака молочной железы.

Лучевая терапия

Безопасность и эффективность одновременного применения лучевой терапии и лекарственного средства Авастин® не установлены.

Моноклональные антитела к рецепторам EGFR в комбинации с химиотерапией, в состав которой входит бевацизумаб

Исследования взаимодействия не проводились. Моноклональные антитела к рецепторам EGFR не следует назначать для лечения метастатического колоректального рака в комбинации с химиотерапией, в состав которой входит бевацизумаб. Результаты рандомизированных исследований III фазы PACCE и CAIRO-2 свидетельствуют, что у пациентов с метастатическим колоректальным раком применение моноклональных антител к рецепторам EGFR панітумумабу и цетуксимабу соответственно в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией ассоциируется со снижением выживаемости без прогрессирования и/или общей выживаемости, а также с увеличением токсичности по сравнению с таковыми при применении бевацизумабу с химиотерапией отдельно.

Для обеспечения улучшения отслеживания медицинских биологических препаратов название и номер

серии введенного лекарственного средства должны быть четко задокументированы.

Перфорации желудочно-кишечного тракта и свищи (см. раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получающих Авастин®, существует повышенный риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта и желчного пузыря. Внутрибрюшной воспалительный процесс является фактором риска перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов с метастатическим колоректальным раком, поэтому необходимо проявлять осторожность при лечении таких пациентов.

Предварительное облучение является фактором риска перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов, получающих лечение препаратом Авастин® по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки; все пациенты с перфорацией желудочно-кишечного тракта имели облучение в анамнезе. Лечение следует полностью прекратить пациентам, у которых развилась перфорация желудочно-кишечного тракта.

Гастроинтестинально-вагинальные свищи в исследовании GOG-0240

Пациенты, получающие лечение препаратом Авастин® по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, имеют повышенный риск развития свищей между влагалищем и любым отделом желудочно-кишечного тракта (гастроинтестинально-вагинальные свищи). Предварительное облучение является основным фактором риска развития гастроинтестинально-вагинальных свищей; все пациенты с гастроинтестинально-вагинальными свищами имели облучение в анамнезе. Рецидив рака в области, где проводилось предыдущее облучение, является дополнительным важным фактором риска развития гастроинтестинально-вагинальных свищей.

Свищи, не связанные с желудочно-кишечным трактом (см. раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получающих лечение препаратом Авастин®, повышенный риск возникновения свищей.

Лечение препаратом Авастин® следует отменить пациентам с трахеоэзофагеальным свищом или свищом любой локализации 4 степени.

Информация о продолжении применения лекарственного средства Авастин® пациентам с другими свищами ограничена.

При появлении внутреннего свища, который не проникает в желудочно-кишечный тракт, следует рассмотреть вопрос об отмене лекарственного средства Авастин®.

Осложнения процесса заживления ран (см. раздел «Побочные реакции»)

Авастин® может негативно влиять на заживление ран. Сообщалось о серьезных осложнениях процесса заживления ран, включая свищ анастомоза, с летальным исходом. Лечение бевацизумабом не следует начинать менее чем через 28 дней после большого хирургического вмешательства или до полного заживления хирургической раны. При возникновении во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, лечение препаратом Авастин® необходимо временно отменить до полного заживления раны. Лечение необходимо прекратить в случае проведения планового хирургического вмешательства.

Редко сообщалось о возникновении некротизирующего фасциита, в том числе с летальным исходом, у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин®. Это состояние обычно является вторичным к осложнению заживления ран, желудочно-кишечной перфорации или образования свища. Таким образом, Авастин® следует отменить пациентам, у которых развился некротизирующий фасциит, и безотлагательно назначить им соответствующее лечение.

Артериальная гипертензия (см. раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получавших Авастин®, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии. Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев артериальной гипертензии зависит от дозы бевацизумаба. Авастин® можно назначать только больным с предварительно компенсированной артериальной гипертензией. Нет данных о влиянии лекарственного средства Авастин® у пациентов с неконтролируемой гипертензией на время начала лечения. Во время терапии лекарственным средством Авастин® рекомендуется проводить мониторинг артериального давления.

В большинстве случаев нормализация артериального давления достигается при применении стандартного антигипертензивного лечения в зависимости от конкретной клинической ситуации. Не рекомендуется назначать диуретики пациентам, получающим химиотерапию на основе цисплатина. Авастин® следует отменить, если артериальная гипертензия, выраженная с медицинской точки зрения, соответствующим образом не контролируется с помощью антигипертензивной терапии или в случае развития гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (см. раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получавших Авастин®, редко наблюдали симптомы, свидетельствующие о синдроме обратимой задней энцефалопатии. Синдром обратимой задней энцефалопатии является неврологической патологией, которая редко встречается и проявляется, в частности, такими симптомами: судороги, головная боль, нарушение психического состояния, нарушение зрения, корковая слепота с гипертензией или без. Подтвердить диагноз синдрома обратимой задней энцефалопатии можно с помощью методов визуализации головного мозга, при этом предпочтение отдается магнитно-резонансной томографии.

При развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии следует проводить лечение специфических симптомов, включая контроль артериальной гипертензии, и прекратить терапию лекарственным средством Авастин®. Безопасность повторного курса терапии лекарственным средством Авастин® для таких пациентов не установлена.

Протеинурия (см. раздел «Побочные реакции»)

Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Имеющиеся данные свидетельствуют, что протеинурия всех степеней (общие критерии нежелательных явлений Национального института рака США, версия 3.0) может быть связана с дозой. До начала и во время терапии лекарственным средством Авастин® рекомендуется мониторинг протеинурии. Протеинурию 4 степени (нефротический синдром) наблюдали почти у 1,4% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин®. При развитии нефротического синдрома Авастин® необходимо отменить.

Артериальная тромбоэмболия (см. раздел «Побочные реакции»)

В клинических исследованиях частота развития артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда, была выше у пациентов, получавших Авастин® в комбинации с химиотерапией, чем у пациентов, получавших только химиотерапию.

Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст более 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения препаратом Авастин®. При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность.

При развитии артериальной тромбоэмболии Авастин® необходимо отменить.

Венозная тромбоэмболия (см. раздел «Побочные реакции»)

Во время лечения препаратом Авастин® наблюдается повышенный риск венозной тромбоэмболии, в том числе легочной эмболии.

Пациенты, получающие лечение препаратом Авастин® в комбинации с паклитакселом и цисплатином по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, имеют повышенный риск развития венозных тромбоэмболических явлений.

Лечение препаратом Авастин® необходимо прекратить при возникновении тромбоэмболии, угрожающей жизни (4 степени), в том числе легочной тромбоэмболии (общие критерии нежелательных явлений Национального института рака США, версия 3.0). В случае тромбоэмболии степени ≤ 3 следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента (общие критерии нежелательных явлений Национального института рака США, версия 3. ).

Кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получающих Авастин®, существует повышенный риск возникновения кровотечений, особенно связанных с опухолью. При возникновении кровотечения 3 или 4 степени Авастин® следует отменить.

Пациентов с признаками и симптомами нелеченных метастазов в центральной нервной системе (ЦНС) не включали в клинические исследования лекарственного средства Авастин® на основе результатов исследований визуализации. Поэтому риск кровотечения в ЦНС у таких пациентов не изучался проспективно в рандомизированных клинических исследованиях. Рекомендуется мониторинг пациентов относительно возникновения симптомов кровотечения в ЦНС. При появлении внутричерепного кровотечения лечение препаратом Авастин® следует прекратить.

Нет информации относительно профиля безопасности применения лекарственного средства Авастин® пациентам с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией и пациентам, которые получают полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии до начала лечения препаратом Авастин®, поскольку такие пациенты были исключены из клинических исследований. Таким образом, следует соблюдать осторожность в случае назначения лекарственного средства Авастин® таким пациентам. Однако у пациентов с венозным тромбозом, которые получали Авастин® и варфарин одновременно в полной дозе в связи с возникновением венозного тромбоза, не наблюдалось повышения частоты развития кровотечения 3 степени тяжести и выше.

Легочное кровотечение/кровохарканье

Пациенты с немелкоклеточным раком легких, получавших Авастин®, имеют повышенный риск серьезных, а в некоторых случаях летальных легочных кровотечений/кровохарканья. Пациентам, которые имели недавно кровотечения/кровохарканье (более 2,5 мл крови), не следует назначать Авастин®.

Расслоение артерий и аневризмы

Применение ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов пациентам с артериальной гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризм и/или расслоению артерий. Перед началом лечения препаратом Авастин® этот риск следует тщательно взвесить у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе.

Застойная сердечная недостаточность (см. раздел «Побочные реакции»)

В клинических исследованиях сообщалось о застойной сердечной недостаточности. Наблюдались как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и застойная сердечная недостаточность, которая нуждалась в терапии или госпитализации. Необходимо с осторожностью назначать Авастин® пациентам с клинически значительным сердечно-сосудистым заболеванием, таким как ишемическая болезнь сердца или застойная сердечная недостаточность, в анамнезе.

В большинстве случаев застойная сердечная недостаточность возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, которые предварительно получали лечение антрациклинами, лучевую терапию на левую сторону грудной клетки, а также с другими факторами риска развития застойной сердечной недостаточности.

В исследовании AVF3694g у пациентов, получавших антрациклины, и у пациентов, которые ранее не получали антрациклины, не наблюдалось повышения частоты возникновения застойной сердечной недостаточности всех степеней тяжести в группе лечения по схеме антрациклин + бевацизумаб по сравнению с монотерапией антрациклинами. Застойная сердечная недостаточность

3 степени или выше несколько чаще наблюдалась у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с таковой у пациентов, получавших только химиотерапию. Такие же результаты отмечались в других исследованиях метастатического рака молочной железы у пациентов, которые не получали сопутствующее лечение антрациклинами.

Нейтропения и инфекции (см. раздел «Побочные реакции»)

При терапии лекарственным средством Авастин® в комбинации с некоторыми миелотоксическими режимами химиотерапии по сравнению только с химиотерапией наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией или без (включая случаи с летальным исходом). Указанные явления в основном наблюдались при применении лекарственного средства Авастин® в комбинации с химиотерапией на основе платины или таксанов для лечения немелкоклеточного рака легких, метастатического рака молочной железы и в комбинации с паклитакселом и топотеканом для лечения персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки.

Реакции гиперчувствительности (в том числе анафилактический шок)/инфузионные реакции (см. раздел «Побочные реакции»)

При терапии лекарственным средством Авастин® наблюдается повышенный риск развития инфузионных реакций и реакций повышенной чувствительности (в том числе анафилактического шока). Как и при применении любых гуманизированных моноклональных антител, во время лечения препаратом Авастин® рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента. При возникновении реакций инфузию следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Применение системной премедикации является необоснованным.

Остеонекроз челюстных костей (см. раздел «Побочные реакции»)

Случаи остеонекроза челюстных костей зарегистрированы у пациентов с раком, получавших лечение препаратом Авастин®. Большинство случаев возникали у пациентов, которые предварительно или одновременно с лекарственным средством Авастин® получали бисфосфонаты внутривенно, для которых установлен риск развития остеонекроза челюстных костей. Необходимо с осторожностью назначать Авастин® при одновременном применении с бисфосфонатами внутривенно или при последовательном применении лекарственного средства Авастин® и бисфосфонатов.

Инвазивные стоматологические вмешательства являются известным фактором риска возникновения остеонекроза челюстных костей. До начала лечения препаратом Авастин® пациентам нужно провести стоматологическое обследование ротовой полости и при необходимости провести профилактическое стоматологическое вмешательство. Если пациент ранее получал или получает бисфосфонаты внутривенно, следует избегать проведения инвазивных стоматологических вмешательств.

Интравитреальное применение

Авастин® не показан для интравитреального применения.

Нарушения со стороны органов зрения

О серьезных нарушениях со стороны органов зрения сообщалось при введении лекарственного средства Авастин® для внутривенного применения в стекловидное тело при незарегистрированном показании для применения у пациентов со злокачественными опухолями: инфекционный эндофтальмит; внутриглазное воспаление, в частности стерильный эндофтальмит, увеит, воспаление стекловидного тела; отслойка сетчатки; разрыв пигментного эпителия сетчатки; повышение внутриглазного давления; внутриглазное кровоизлияние, в частности кровоизлияние в стекловидное тело, кровоизлияние в сетчатку; кровоизлияние в конъюнктиву. Некоторые из нарушений со стороны органов зрения были серьезными побочными реакциями различной степени тяжести потери зрения, включая постоянную слепоту.

Системные эффекты после введения лекарственного средства Авастин® в стекловидное тело

Снижение концентрации циркулирующего фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) было продемонстрировано после введения ингибиторов VEGF в стекловидное тело. После инъекции ингибиторов VEGF в стекловидное тело сообщалось о системных реакциях, в том числе о кровотечениях не из органа зрения и артериальные тромбоэмболии.

Угасание функции яичников/фертильность

Авастин® может нарушать фертильность у женщин (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью», «Побочные реакции»). Поэтому перед началом лечения препаратом Авастин® необходимо обсудить с пациентками репродуктивного возраста стратегии сохранения фертильности.

Содержание натрия

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/флакон натрия, то есть практически свободно от натрия.

Иммуногенность

Пациенты в двух исследованиях III фазы по изучению адъювантного лечения рака ободочной кишки обследовались методом иммунологического анализа на предмет антител к лекарственному средству Авастин®. Из этих 2233 пациентов положительный результат был обнаружен у 14 пациентов (0,6%), в трех из которых были обнаружены нейтрализующие антитела.

Клиническое значение такой иммунной реакции на Авастин® неизвестно. Однако ни одно нежелательное явление у любого пациента, у которого развились антитела к лекарственному средству Авастин®, не было связано с реакцией гиперчувствительности I типа или иммунокомплексной реакцией III типа.

Данные по иммуногенности значительно зависят от чувствительности и специфичности применяемого анализа и также могут зависеть от таких факторов, как обработка образцов, время отбора образцов, взаимодействие с другими лекарственными средствами, сопутствующее лечение и основное заболевание. По этой причине сравнение частоты возникновения антител к лекарственному средству Авастин® при различных показаниях или с частотой возникновения антител к другим терапевтическим белкам может привести к ошибочным выводам.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста во время лечения и в течение 6 месяцев после завершения лечения следует применять надежные методы контрацепции.

Беременность

Нет данных клинических исследований по применению лекарственного средства Авастин® беременным женщинам. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, в том числе возможность возникновения врожденных пороков. Известно, что IgG проникают через плацентарный барьер, и Авастин® может подавлять ангиогенез плода. В связи с этим есть подозрения, что Авастин® вызывает серьезные пороки развития плода при применении беременным. В послерегистрационный период применения препарата наблюдались случаи аномалий плода у женщин, получавших лечение бевацизумабом как монотерапию или в комбинации с химиотерапевтическими препаратами с известным эмбриотоксическим действием (см. раздел «Побочные реакции»). Авастин® противопоказан при беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли бевацизумаб (экскретируется) в грудное молоко. Поскольку IgG матери экскретируются с грудным молоком, а Авастин® может нарушать рост и развитие младенца, женщинам следует рекомендовать прекратить кормление грудью в течение терапии лекарственным средством Авастин® и как минимум в течение 6 месяцев после получения последней дозы лекарственного средства Авастин®.

Фертильность

Исследования токсичности на животных показали, что при применении повторных доз бевацизумаб может вредно влиять на фертильность у самок. В исследовании III фазы адъювантного лечения пациентов с раком ободочной кишки у женщин в пременопаузном периоде наблюдалось увеличение частоты возникновения новых случаев угасания функции яичников в группе бевацизумаба по сравнению с контрольной группой. После отмены лечения бевацизумабом функция яичников восстановилась у большинства пациентов. Долговременное влияние лечения бевацизумабом на фертильность неизвестно.

Авастин® не влияет или имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Такие симптомы, как сонливость и синкопе, наблюдались при применении лекарственного средства Авастин® (см. раздел «Побочные реакции»). Если пациенты испытывают симптомы, влияющие на их зрение, концентрацию или способность реагировать, не следует управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами, пока симптомы не пройдут.

Лечение препаратом Авастин® можно проводить только под наблюдением врача, который имеет опыт применения противоопухолевой терапии.

Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба из-за побочных реакций. При необходимости лечение препаратом Авастин® нужно полностью или временно прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Стандартный режим дозирования

Метастатический колоректальный рак

5 мг/кг или 10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели или 7,5 мг/кг или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение препаратом Авастин® рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Метастатический рак молочной железы

10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение препаратом Авастин® рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Немелкоклеточный рак легких

Первая линия лечения неплоскоклеточного немелкоклеточного немелкоклеточного рака легких в комбинации с химиотерапией на основе производных платины

В комбинации с химиотерапией на основе производных платины в течение до 6 курсов лечения с последующим применением лекарственного средства Авастин® как монотерапии до появления признаков прогрессирования основного заболевания.

7,5 мг/кг или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Клиническая польза у пациентов с немелкоклеточным раком легких продемонстрирована при применении обеих доз - 7,5 мг/кг и 15 мг/кг.

Лечение препаратом Авастин® рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Первая линия лечения неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легких с EGFR-активирующими мутациями в комбинации с эрлотинибом

Исследования по мутации EGFR следует проводить до начала комбинированного лечения препаратом Авастин® и эрлотинибом. Важно применять валидированный и надежный метод во избежание ложных результатов.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Авастин® при применении в комбинации с эрлотинибом составляет 15 мг/кг массы тела один раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Рекомендуется продолжать комбинированное лечение препаратом Авастин® и эрлотинибом до прогрессирования заболевания.

За информацией о дозировке и способе применения эрлотиниба обращайтесь к инструкции по медицинскому применению эрлотиниба.

Распространенный и / или метастатический почечноклеточный рак

10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение препаратом Авастин® рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Эпителиальный рак яичников, фаллопиевой трубы и первичный рак брюшины

Первая линия лечения: в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в течение до 6 курсов лечения с последующим применением лекарственного средства Авастин® как монотерапии до прогрессирования основного заболевания или в течение максимально 15 месяцев, или до развития неприемлемой токсичности, в зависимости от того, что наступит раньше.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Авастин® составляет 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение рецидива заболевания: Авастин® назначают в комбинации с карбоплатином и гемцитабином в течение от 6 до 10 курсов лечения или в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в течение от 6 до 8 курсов лечения с последующим применением лекарственного средства Авастин® долгосрочно как монотерапии до прогрессирования заболевания. Рекомендуемая доза лекарственного средства Авастин® составляет 15 мг/кг массы тела 1 раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение резистентного к действию препаратов платины рецидивирующего заболевания: Авастин® применяют в сочетании с одним из следующих препаратов: паклитаксел, топотекан (при применении еженедельно) или пегилированный липосомальный доксорубицин. Рекомендуемая доза лекарственного средства Авастин® в таких случаях составляет 10 мг/кг массы тела один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии. Когда Авастин® назначают в комбинации с топотеканом (в дни 1-5 каждые 3 недели), рекомендуемая доза препарата составляет 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии. Рекомендуемая продолжительность лечения - до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности.

Рак шейки матки

Авастин® применяют в комбинации с одним из следующих режимов химиотерапии: паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Авастин® составляет 15 мг/кг массы тела, которую вводят один раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Рецидивирующая глиобластома

Рекомендуемая доза лекарственного средства Авастин® составляет 10 мг/кг массы тела каждые 2 недели в виде внутривенной инфузии. Рекомендуется продолжать лечение препаратом Авастин® до прогрессирования заболевания. Применение дозы 15 мг/кг каждые 3 недели не поддерживается имеющимися данными.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста: больным пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек: безопасность и эффективность применения пациентам бевацизумаба с нарушением функции почек не изучались.

Нарушение функции печени: безопасность и эффективность применения бевацизумаба пациентам с нарушением функции печени не изучались.

Дети

Безопасность и эффективность применения бевацизумаба детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Имеющиеся данные приведены в разделах «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства», однако они не дают возможности каких-либо рекомендаций по дозировке.

Соответствующие данные по применению бевацизумаба детям для лечения колоректального рака, рака молочной железы, рака легких, рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины, шейки матки и почек, отсутствуют.

Способ введения

Начальную дозу препарата вводят в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии. Если первая инфузия хорошо переносится, то второе введение можно проводить в течение 60 минут. Если инфузия в течение 60 минут хорошо переносится, то все последующие введения можно проводить в течение 30 минут.

Вводить лекарственное средство Авастин® внутривенно струйно или болюсно нельзя!

Уменьшение дозы в связи с нежелательными реакциями не рекомендуется. При наличии показаний терапию следует окончательно отменить или временно приостановить (см. раздел «Побочные реакции»).

Предостережения по применению и введению лекарственного средства Авастин®

Авастин® должны готовить к применению медицинские специалисты в асептических условиях для обеспечения стерильности приготовленного раствора. Для приготовления лекарственного средства Авастин® к введению применяют стерильные иглу и шприц.

Авастин® в виде инфузий нельзя вводить или разводить с растворами глюкозы. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций.

Необходимое количество бевацизумаба следует отобрать и развести до необходимого для введения объема 9 мг/мл (0,9%) раствором натрия хлорида для инъекций. Концентрация бевацизумаба в приготовленном растворе должна быть в пределах 1,4-16,5 мг/мл. В большинстве случаев необходимое количество лекарственного средства Авастин® можно развести 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций до общего объема 100 мл.

Перед применением раствор необходимо осматривать на предмет наличия механических включений и изменения цвета.

Авастин® предназначен только для одноразового применения, поскольку лекарственное средство не содержит консерванта. Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать согласно местным требованиям.

Не наблюдалось несовместимости лекарственного средства Авастин® с пакетами из поливинилхлорида или полиолефина, а также с системами для инфузии.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора сохраняется в течение 48 часов при температуре от 2 до 30 °С в 9 мг/мл (0,9 %) растворе натрия хлорида для инъекций. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать сразу. Если препарат не использован сразу, то за время и условия хранения приготовленного раствора отвечает пользователь. Хранить готовый раствор можно в течение не более 24 часов при температуре от 2 до 8 °С, если разведение проводят в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Безопасность применения лекарственного средства Авастин® детям и подросткам не установлена.

При назначении препарата в максимальной дозе 20 мг/кг массы тела внутривенно каждые 2 недели у нескольких пациентов была зарегистрирована мигрень тяжелой степени. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое.

Общий профиль безопасности лекарственного средства Авастин® базируется на данных применения более чем 5400 пациентам с различными злокачественными опухолями, которые, в клинических исследованиях, получали лечение преимущественно лекарственным средством Авастин® в комбинации с химиотерапией.

Наиболее серьезными побочными реакциями были: перфорации желудочно-кишечного тракта, кровоизлияние, включая легочные кровотечения/кровохарканье, что чаще наблюдались у пациентов с немелкоклеточным раком легких, артериальная тромбоэмболия (см. раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях у пациентов, получавших Авастин®, наиболее часто наблюдались повышение артериального давления, слабость или астения, диарея и боль в животе.

Анализ данных по клинической безопасности свидетельствует, что повышение артериального давления и развитие протеинурии при терапии лекарственным средством Авастин®, вероятно, имеют дозозависимый характер.

Побочные реакции, перечисленные в этом разделе, делятся по частоте на следующие категории: очень распространенные (≥1/10); распространенные (от ≥ 1/100 до < 1/10); нераспространенные (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко распространенные (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко распространенные (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе по частоте нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Некоторые из нежелательных реакций являются такими, которые обычно наблюдают в связи с химиотерапией; однако Авастин® может усилить эти реакции при применении в комбинации с химиотерапевтическими препаратами. Примеры нежелательных реакций включают в себя синдром ладонно-подошвенной еритродизестезії в случае применения с пегилированным липосомальным доксорубицином или капецитабином, периферическую сенсорную нейропатию в случае применения с паклитакселом или оксалиплатином, нарушения со стороны ногтей или алопецию в случае применения с паклитакселом и паронихій при применении с ерлотинібом.

Ниже приведены побочные реакции, которые ассоциируются с применением лекарственного средства Авастин® в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях для применения.

Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период наблюдения, включены в соответствующие группы. Подробная информация о реакциях, задокументированных в послерегистрационный период наблюдения, приведена ниже в соответствующем подразделе.

Побочные реакции по частоте

Ниже перечислены все нежелательные реакции по их частоте, которые были определены как имеющие причинно-следственную связь с применением лекарственного средства Авастин®, который был установлен:

при сравнении частоты нежелательных реакций, которые отмечали в клинических исследованиях, в группах лечения (разница не менее 10 % по сравнению с контрольной группой для реакций степени 1-5 по NCI-CTCAE (общие критерии нежелательных явлений Национального института рака США) или не менее 2 % по сравнению с контрольной группой для реакций степени 3-5 по NCI-CTCAE;

в послерегистрационных исследованиях безопасности;

из спонтанных сообщений;

в эпидемиологических исследованиях/неинтервенционных или обсервационных исследованиях;

через оценку отдельных клинических случаев.

Инфекции и инвазии: распространенные: сепсис, флегмона, абсцессЬ,d, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, инфекции мочевыводящих путей; редко распространенные: некротизирующий фасциитс.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень распространены: фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропенияЬ, тромбоцитопения; распространены: анемия, лимфопения.

Со стороны иммунной системы: распространенные: гиперчувствительность, инфузионные реакцииа,b,d; редко распространенные: анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ и питания: очень распространены: анорексия, гипомагниемия, гипонатриемия; распространены: обезвоживание.

Со стороны нервной системы: очень распространены: периферическая сенсорная нейропатияЬ, дизартрия, головная боль, дисгевзия; распространены: нарушение мозгового кровообращения, обморок, сонливость; редко распространены: синдром обратимой задней энцефалопатииа,b,d; очень редко распространены: гипертензивная энцефалопатияа.

Со стороны органов зрения: очень распространены: расстройства со стороны глаз, повышенное слезотечение.

Со стороны сердца: распространены: застойная сердечная недостаточностьЬ,d, наджелудочковая тахикардия.

Со стороны сосудов: очень распространены: артериальная гипертензияЬ,d, тромбоэмболия (венозная)b,d; распространенные: тромбоэмболия (артериальная)b,d, кровотечениеЬ,d, тромбоз глубоких вен; частота неизвестна: почечная тромботическая микроангиопатияа,b, расслоение артерий и аневризмы.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень распространены: одышка, ринит, носовое кровотечение, кашель; распространенные: легочное кровотечение / кровохарканьеЬ,d, тромбоэмболия легочной артерии, гипоксия, дисфонияа; частота неизвестна: легочная гипертензияа, перфорация носовой перегородкиа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень распространены: ректальное кровотечение, стоматит, запор, диарея, тошнота, рвота, боль в животе; распространены: перфорация желудочно-кишечного трактаЬ,d, перфорация кишечника, илеус, непроходимость кишечника, ректовагинальный свищԁ,e, желудочно-кишечные расстройства, прокталгия; частота неизвестна: желудочно-кишечные язвыа.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна: перфорация желчного пузыряа,b.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень распространенные: осложнения заживления раныЬ,d, эксфолиативный дерматит, сухость кожи, нарушение окраски кожи; распространенные: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей: очень распространенные: артралгия, миалгия; распространенные: свищЬ,d, мышечная слабость, боль в спине; частота неизвестна: остеонекроз челюстиа,b, остеонекроз с локализацией вне нижней челюстиа,f.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто: протеинурияЬ,d.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень распространены: недостаточность яичниковЬ,c,d; распространены: боль в области таза.

Врожденные, семейные и генетические расстройства: частота неизвестна: аномалии плодаа,b.

Обследование: очень распространены: снижение массы тела.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень распространены: астения, слабость, гипертермия, боль, воспаление слизистой оболочки; распространены: заторможенность.

Когда в течение клинических исследований фиксировали побочные реакции всех степеней, включая степень 3-5, также фиксировалась самая высокая частота возникновения побочных реакций. Данные не скорректированы относительно разного времени лечения.

аДив. также подраздел «Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период» ниже.

ЬТерміни отражают группу явлений, которые описывают медицинское понятие, а не один только состояние или термин преимущественного использования по MedDRA (Медицинский словарь для регуляторной деятельности). Эта группа медицинских терминов может иметь одинаковую базовую патофизиологию (например артериальные тромбоэмболические реакции, в том числе нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака и другие артериальные тромбоэмболические реакции).

на основе подопытного исследования, которое проводили в рамках NSABP C-08 (Национальной программы по адъювантной терапии рака молочной железы и толстой кишки) с участием 295 пациентов.

см. также подраздел «отдельные серьезные побочные реакции».

еРектовагинальные свищи являются наиболее распространенными в категории «гастроинтестинально-вагинальные свищи».

fНаблюдали только у детей.

Тяжелые побочные реакции по частоте

Тяжелые реакции определяют как нежелательные явления с разницей в частоте не менее 2% по сравнению с контрольной группой в клинических исследованиях и с тяжестью степени 3-5 по классификации общих критериев нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE). Сюда также включены нежелательные реакции, которые рассматриваются владельцем регистрационного удостоверения как такие, которые являются клинически значимыми или тяжелыми. Эти клинически значимые нежелательные реакции были зарегистрированы в клинических исследованиях, но частота реакций степени 3-5 не достигали разницы 2 % по сравнению с контрольной группой. Приведенные ниже данные также включают в себя клинически значимые нежелательные реакции, которые наблюдали только в период послерегистрационного применения препарата, поэтому частота и степени реакций по NCI-CTCAE неизвестны. Следовательно, эти клинически значимые реакции были включены в группу «частота неизвестна».

Инфекции и инвазии: распространенные: сепсис, воспаление подкожной клетчатки, абсцессa,b, инфекции, инфекции мочевыводящих путей; частота неизвестна: некротизирующий фасциитс.

Со стороны крови и лимфатической системы очень распространены: фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; распространенные: анемия, лимфопения.

Со стороны иммунной системы: распространенные: частота неизвестна: повышенная чувствительность, инфузионные реакцииа,b,c; редко распространенные: анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ и питания: распространенные: обезвоживание, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: очень распространены: периферическая сенсорная нейропатияа; распространенные: нарушение мозгового кровообращения, обморок, сонливость, головная боль; частота неизвестна: синдром обратимой задней энцефалопатииа,b,c, гипертензивная энцефалопатияс.

Со стороны сердца: распространенные: застойная сердечная недостаточностьа,b, наджелудочковая тахикардия.

Со стороны сосудов: очень распространенные: гипертензия a,b; распространенные: тромбоэмболия (артериальная)a,b, кровотечение a,b, тромбоэмболия (венозная)a,b, тромбоз глубоких вен; частота неизвестна: почечная тромботическая микроангиопатия b,c, расслоение артерий и аневризмы.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: распространенные: легочное кровотечение/кровохарканьеа,b, тромбоэмболия легочной артерии, кровотечение из носа, одышка, гипоксия; частота неизвестна: легочная гипертензияс, перфорация носовой перегородкис.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень распространены: диарея, тошнота, рвота, боль в животе; распространены: перфорация кишечника, илеус, непроходимость кишечника, ректовагинальный свищ c,d, желудочно-кишечные расстройства, стоматит, прокталгия; частота неизвестна: перфорация желудочно-кишечного тракта a,b, желудочно-кишечные язвы c, ректальные кровотечения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна: перфорация желчного пузыряЬ,c.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: распространенные: осложнения заживления раныа,b, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей: распространенные: свищ a,b, миалгия, артралгия, мышечная слабость, боль в спине; частота неизвестна: остеонекроз челюсти b,c.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: распространенные: протеинурияа,b.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: распространенные: боль в области таза; частота неизвестна: недостаточность яичникова,b.

Врожденные, семейные и генетические расстройства: частота неизвестна: аномалии плодаа,с.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: очень распространены: астения, слабость; распространенные: боль, заторможенность, воспаление слизистой оболочки.

аТерміни отражают группу явлений, которые описывают медицинское понятие, а не один только состояние или срок преимущественного использования по MedDRA (Медицинский словарь для регуляторной деятельности). Эта группа медицинских терминов может иметь одинаковую базовую патофизиологию (например артериальные тромбоэмболические реакции, включающие в себя нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные тромбоэмболические реакции).

ЬДив. также подраздел «Отдельные серьезные побочные реакции».

см. также подраздел «Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период».

d Ректовагинальные свищи являются наиболее распространенными свищами в категории «гастроинтестинально-вагинальные свищи».

Отдельные серьезные побочные реакции

Свищи желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»)

Лечение препаратом Авастин® ассоциировалось с тяжелыми случаями перфорации желудочно-кишечного тракта.

В клинических исследованиях перфорации желудочно-кишечного тракта наблюдались менее чем у 1% пациентов с неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легких, примерно у 1,3% пациентов с метастатическим раком молочной железы, примерно в 2, 0% пациентов с метастатическим почечноклеточным раком или пациентов с раком яичников, получавших лечение первой линии, и примерно в 2,7% пациентов с метастатическим колоректальным раком (включая гастроинтестинальный свищ и абсцесс). В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи перфораций желудочно-кишечного тракта (всех степеней) были зарегистрированы у 3,2% пациентов, то есть у всех пациентов, которые имели в анамнезе предварительное облучение в области таза.

Возникновение этих явлений варьировало от признаков свободного газа при рентгенографии брюшной полости, который исчезал без лечения, до перфорации кишечника с летальным абсцессом брюшной полости. В некоторых случаях наблюдалось внутрибрюшное воспаление, которое возникало в результате язвенной болезни желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, ассоциированного с химиотерапией.

Летальными были примерно треть серьезных перфораций желудочно-кишечного тракта, то есть в 0,2-1% всех пациентов, получавших Авастин®.

В клинических исследованиях применения лекарственного средства Авастин® случаи желудочно-кишечного свища (всех степеней) было зарегистрировано с частотой до 2% у пациентов с метастатическим колоректальным раком и раком яичников; с меньшей частотой наблюдалось у пациентов с другими типами рака.

Гастроинтестинально-вагинальные свищи в исследовании GOG-0240

В исследовании с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки частота возникновения гастроинтестинально-вагинальных свищей составляла 8,3% у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин®, и 0,9% у пациентов контрольной группы, то есть у всех пациентов, которые имели в анамнезе предварительное облучение в области таза. Частота возникновения гастроинтестинально-вагинальных свищей в группе, получавшей Авастин® + химиотерапию, была выше у пациентов с рецидивом в области предыдущего облучения (16,7%) по сравнению с пациентами, у которых рецидив наблюдался за пределами участка предыдущего облучения (3,6%). Соответствующие частоты в контрольной группе пациентов, получавших только химиотерапию, составляли 1,1% по сравнению с 0,8%. Пациенты, у которых развились гастроинтестинально-вагинальные свищи, могут также иметь кишечную непроходимость и требуют хирургического вмешательства наряду с выводом стом.

Свищи, не связанные с желудочно-кишечным трактом (см. раздел «Особенности применения»)

Лечение препаратом Авастин® было связано с серьезными случаями образования свищей, включая летальные.

В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки в 1,8% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин®, и в 1,4% пациентов контрольной группы наблюдались свищи влагалища, мочевого пузыря или женских половых путей, не связанные с желудочно-кишечным трактом.

Нечасто (от ≥ 0,1% до < 1%) сообщалось о свищи, при которых в процесс вовлекались другие участки тела (например бронхоплевральные свищи и свищи желчевыводящих путей), при применении при различных показаниях. Об образовании свищей также сообщалось в послерегистрационный период.

О свищи сообщали в разное время в течение лечения: как через 1 неделю, так и через 1 год и позже после начала лечения препаратом Авастин®, большинство реакций возникало в течение первых 6 месяцев терапии.

Заживление ран (см. раздел «Особенности применения»)

Поскольку Авастин® может негативно влиять на заживление ран, пациентов, которым проводилось большое оперативное вмешательство в течение последних 28 дней, было исключено из клинических исследований III фазы.

В клинических исследованиях метастатического колоректального рака не наблюдалось увеличения риска послеоперационных кровотечений или нарушений заживления ран у пациентов, которым проводилось большое оперативное вмешательство в течение последних 28-60 дней до начала лечения препаратом Авастин®. Увеличение частоты послеоперационных кровотечений или осложнения заживления ран в течение 60 дней после большого оперативного вмешательства наблюдалось, если пациенты получали лечение препаратом Авастин® во время хирургического вмешательства. Частота указанных серьезных побочных явлений варьировала между 10 % (4 из 40 пациентов) и 20 % (3 из 15 пациентов).

Сообщалось о серьезных осложнениях заживления ран, включая анастомотические осложнения, некоторые из них имели летальный исход.

В исследованиях местно рецидивирующего и метастатического рака молочной железы осложнения 3-5 степени, связанные с заживлением раны, наблюдались у 1,1% пациентов, получавших Авастин®, по сравнению с 0,9% больных контрольных групп.

В клинических исследованиях рака яичников осложнения 3-5 степени, связанные с заживлением раны, наблюдались у 1,2% пациентов в группе лечения бевацизумабом по сравнению с 0,1% в контрольной группе.

Артериальная гипертензия (см. раздел «Особенности применения»)

В клинических исследованиях, за исключением исследования JO25567, общая частота артериальной гипертензии (всех степеней) достигала 42,1% в группах лечения по схемам, содержащих Авастин®, по сравнению с 14% в контрольных группах. Общая частота артериальной гипертензии 3 и 4 степени NCI-CTC (общие критерии нежелательных явлений Национального института рака США) у пациентов, получавших Авастин®, варьировала от 0,4 до 17,9%. Артериальная гипертензия 4 степени (гипертензивный криз) наблюдалась почти у 1% пациентов, получавших Авастин® и химиотерапию, по сравнению с 0,2% пациентов, получавших только химиотерапию.

В исследовании JO25567 артериальная гипертензия всех степеней наблюдалась у 77,3% пациентов, получавших Авастин® в комбинации с эрлотинибом как первую линию лечения неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легких с EGFR-активирующими мутациями, по сравнению с 14,3% пациентов, получавших только эрлотиниб. Артериальная гипертензия 3 степени наблюдалась у 60% пациентов, получавших Авастин® в комбинации с эрлотинибом, по сравнению с 11,7% пациентов, получавших только эрлотиниб. Артериальная гипертензия 4 или 5 степени не наблюдалась.

В целом артериальная гипертензия адекватно контролировалась с помощью пероральных антигипертензивных средств, таких как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики и блокаторы кальциевых каналов. Артериальная гипертензия редко приводила к отмене лечения препаратом Авастин® или госпитализации.

Очень редко сообщалось о случаях гипертензивной энцефалопатии, некоторые из них были летальными. Риск возникновения артериальной гипертензии, ассоциированной с применением лекарственного средства Авастин®, не коррелировал с начальными характеристиками пациентов, основным заболеванием или сопутствующей терапией.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (см. раздел «Особенности применения»)

У пациентов, получавших Авастин®, редко наблюдались симптомы синдрома обратимой задней энцефалопатии. Синдром обратимой задней энцефалопатии является неврологической патологией, которая редко встречается и проявляется такими симптомами: судороги, головная боль, нарушение психического состояния, нарушение зрения, корковая слепота, которые могут сопровождаться или не сопровождаться гипертензией. Клинические проявления синдрома обратимой задней энцефалопатии часто являются неспецифическими, поэтому подтвердить этот диагноз можно с помощью методов визуализации головного мозга, при этом предпочтение отдается магнитно-резонансной томографии.

В случае развития синдрома обратимой задней энцефалопатии рекомендуется раннее распознавание и быстрое лечение специфических симптомов, включая контроль артериальной гипертензии (при наличии тяжелой неконтролируемой гипертензии), и прекращение терапии лекарственным средством Авастин®. Симптомы обычно исчезают или уменьшаются в течение ближайших дней после прекращения лечения, хотя у некоторых пациентов могут наблюдаться некоторые неврологические последствия. Безопасность повторного назначения лекарственного средства Авастин® пациентам с синдромом обратимой задней энцефалопатии в анамнезе неизвестна.

В клинических исследованиях зарегистрированы 8 случаев синдрома обратимой задней энцефалопатии. В двух из восьми случаев не было получено рентгенологического подтверждения методом магнитно-резонансной томографии.

Протеинурия (см. раздел «Особенности применения»)

В клинических исследованиях протеинурия наблюдалась у 0,7-54,7% пациентов, получавших Авастин®.

По степени тяжести протеинурия варьировала от клинически бессимптомного транзиторного выявления следов белка в моче до нефротического синдрома, при этом в большинстве случаев сообщалось о протеинурии 1 степени. Протеинурия 3 степени наблюдалась у 8,1% пациентов. Протеинурия 4 степени (нефротический синдром) наблюдалась у 1,4% пациентов, получавших лечение. До начала терапии лекарственным средством Авастин® рекомендуется проводить анализ мочи по выявлению протеинурии. В большинстве клинических исследований уровень белка в моче ≥ 2 г / 24 ч требовал отмены терапии лекарственным средством Авастин® до снижения белка в моче до уровня < 2 г / 24 ч.

Кровотечения (см. раздел «Особенности применения»)

В клинических исследованиях общая частота возникновения кровотечений 3-5 степени по классификации общих критериев нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTC) при приеме лекарственного средства Авастин® по всем показаниям составляла 0,4-6,9% по сравнению с 4,5% пациентов в контрольной группе получения химиотерапии.

В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи кровотечения 3-5 степени были зарегистрированы у 8,3% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин® в комбинации с паклитакселом и топотеканом, по сравнению с 4,6% пациентов, получавших лечение паклитакселом и топотеканом.

Чаще всего кровотечения, которые наблюдались в клинических исследованиях, были связаны с опухолью или были небольшими слизисто-кожными (например носовое кровотечение).

Кровотечения, ассоциированные с опухолью (см. раздел «Особенности применения»)

Значительные или массивные легочные кровотечения / кровохарканье в исследованиях наблюдались преимущественно у пациентов с немелкоклеточным раком легких. Возможными факторами риска легочных кровотечений / кровохарканья являются плоскоклеточная гистология клеток, лечение противоревматическими/противовоспалительными препаратами, антикоагулянтами, предыдущая лучевая терапия, терапия лекарственным средством Авастин®, атеросклероз в анамнезе, центральное расположение опухоли, образование каверны опухолей до или во время лечения. При этом статистически достоверная связь с кровотечением при применении лекарственного средства Авастин® доказана только при плоскоклеточной гистологии клеток. Пациенты с немелкоклеточным раком легкого с известной преимущественной плоскоклеточной гистологической картиной или смешанным клеточным типом с преимущественно плоскоклеточной гистологической картиной были исключены из следующих исследований III фазы, тогда как пациенты с неизвестной гистологической картиной опухоли были включены в исследование.

У пациентов с немелкоклеточным раком легких, за исключением преимущественно плоскоклеточной гистологической картины, явления всех степеней тяжести наблюдались с частотой до 9,3% при лечении препаратом Авастин® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 5% больных, получавших только химиотерапию. Явления 3-5 степени наблюдались у 2,3% больных, получавших лекарственное средство Авастин® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с < 1% больных, получавших только химиотерапию. Значительные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье могут возникать внезапно, и до двух третей серьезных легочных кровотечений были летальными.

У пациентов с колоректальным раком регистрировались кровотечения желудочно-кишечного тракта, связанные с опухолью, в том числе ректальные кровотечения и мелена.

Ассоциированные с опухолью кровотечения редко наблюдались при других типах опухолей и их локализации и включали кровотечения в ЦНС у пациентов с метастазами в ЦНС (см. раздел «Особенности применения»).

Частота кровотечений в ЦНС у пациентов с нелеченными метастазами в ЦНС, получавших бевацизумаб, проспективно не изучалась в рандомизированных клинических исследованиях. В исследовательском ретроспективном анализе данных 13 завершенных рандомизированных исследований с участием пациентов с различными типами опухолей у 3 из 91 (3,3%) больного с метастазами в головной мозг развились кровотечения в ЦНС (все 4 степени) при лечении бевацизумабом по сравнению с 1 случаем (5 степени) среди 96 пациентов (1%), которые не получали бевацизумаб. В двух последующих исследованиях с участием пациентов с леченными метастазами в головной мозг (примерно 800 пациентов) был один случай кровотечения в ЦНС 2 степени тяжести среди 83 человек, получавших бевацизумаб (1,2%), по данным промежуточного анализа безопасности.

Во всех клинических исследованиях лекарственного средства Авастин® кровотечения слизистых оболочек и кожи наблюдались у почти 50% больных, получавших Авастин®. Чаще наблюдались носовые кровотечения 1 степени по NCI-CTC продолжительностью менее 5 мин, которые прекращались без медицинского вмешательства и не требовали изменения режима лечения препаратом Авастин®. Данные по клинической безопасности свидетельствуют, что частота незначительных кровотечений слизистых оболочек и кожи (например носовых кровотечений) может зависеть от дозы.

Также менее частыми были незначительные кровотечения кожи и слизистых оболочек другой локализации, такие как кровотечения десен или вагинальные кровотечения.

Тромбоэмболия (см. раздел «Особенности применения»)

Артериальная тромбоэмболия. Увеличение частоты возникновения артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку, инфаркт миокарда и т. п., наблюдалось у пациентов, получавших Авастин® при различных показаниях.

В клинических исследованиях общая частота артериальных тромбоэмболических реакций варьировала от 3,8% в группах лечения, включало Авастин®, до 2,1% в контрольных группах химиотерапии. Летальные исходы наблюдались у 0,8% пациентов, получавших Авастин® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,5% больных, получавших только химиотерапию. Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку) был зарегистрирован у 2,7% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин®, по сравнению с 0,5% больных, получавших только химиотерапию, инфаркт миокарда наблюдался у 1,4% пациентов, получавших Авастин® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,7% пациентов, получавших только химиотерапию.

В одно клиническое исследование оценки лекарственного средства Авастин® в комбинации с 5-фторурацилом / фолиевой кислотой (AVF2192g) были включены пациенты с метастатическим колоректальным раком, которые не были кандидатами для лечения иринотеканом. В этом исследовании артериальная тромбоэмболия наблюдалась у 11% (в 11 из 100) пациентов по сравнению с 5,8% (в 6 из 104) пациентов в контрольной группе химиотерапии.

Венозная тромбоэмболия. Частота венозной тромбоэмболии в клинических исследованиях была сопоставимой у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин® в комбинации с химиотерапией, и пациентов контрольной группы, получавших только химиотерапию. Венозная тромбоэмболия включает легочную эмболию, тромбоз глубоких вен и тромбофлебит.

В клинических исследованиях различных показаний для применения общая частота венозных тромбоэмболий варьировала от 2,8 до 17,3% в группе лечения, включавшей Авастин®, по сравнению с 3,2-15,6% в контрольных группах.

Венозные тромбоэмболии 3-5 степени были зарегистрированы у 7,8% пациентов, получавших химиотерапию + бевацизумаб, по сравнению с 4,9% больных, получавших только химиотерапию (по всем показаниям, за исключением персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки).

В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки явления венозной тромбоэмболии 3-5 степени были зарегистрированы у почти 15,6% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин® в комбинации с паклитакселом и цисплатином, по сравнению с 7,0% пациентов, получавших лечение паклитакселом и цисплатином.

У пациентов, у которых возникали венозные тромбоэмболии, существует повышенный риск рецидива при лечении препаратом Авастин® и химиотерапией по сравнению с таковыми при применении только химиотерапии.

Застойная сердечная недостаточность

До сих пор в клинических исследованиях застойная сердечная недостаточность возникала при применении лекарственного средства Авастин® по всем показаниям при раке, но в основном при метастатическом раке молочной железы. В четырех исследованиях III фазы (AVF2119g, E2100, B017708 и AVF3694g) у пациентов с метастатическим раком молочной железы застойная сердечная недостаточность 3 степени или выше наблюдалась у 3,5% пациентов, получавших Авастин® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,9% в контрольных группах. У пациентов - участников исследования AVF3694g, получавших антрациклины одновременно с бевацизумабом, частота возникновения застойной сердечной недостаточности 3 степени или выше в группах получения бевацизумаба и контрольных группах была сопоставимой с таковой в других исследованиях метастатического рака молочной железы: 2,9% в группе антрациклин + бевацизумаб и 0% пациентов в группе антрациклин + плацебо. Кроме того, в исследовании AVF3694g частота возникновения застойной сердечной недостаточности всех степеней тяжести была сходной в группах лечения по схеме антрациклин + Авастин® (6,2%) и антрациклин + плацебо (6,0%).

У большинства пациентов, у которых развилась застойная сердечная недостаточность в ходе исследования метастатического рака молочной железы, наблюдалось улучшение симптомов и/или функции левого желудочка после соответствующего медикаментозного лечения.

Из большинства клинических исследований лекарственного средства Авастин® пациенты с существующей застойной сердечной недостаточностью II-IV класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации были исключены. Таким образом, нет информации о риске застойной сердечной недостаточности у этих пациентов.

Предварительная терапия антрациклинами и/или предварительная лучевая терапия на участок грудной клетки являются факторами риска развития застойной сердечной недостаточности.

Повышение частоты возникновения застойной сердечной недостаточности наблюдалось в клинических исследованиях пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, получавших бевацизумаб с кумулятивной дозой доксорубицина, которая превышала 300 мг/м2. В этом клиническом исследовании III фазы сравнивался ритуксимаб / циклофосфамид / доксорубицин /

винкристин / преднизолон (R-CHOP) + бевацизумаб и R-CHOP без бевацизумаба. Частота возникновения застойной сердечной недостаточности в обеих группах была выше, чем ранее наблюдалась при терапии доксорубицином, при этом частота возникновения застойной сердечной недостаточности была выше в группе R-CHOP + бевацизумаб. Эти результаты свидетельствуют, что за пациентами, которые получают кумулятивную дозу доксорубицина более 300 мг/м2 в комбинации с бевацизумабом, следует тщательно наблюдать и проводить соответствующее обследование сердца.

Реакции гиперчувствительности (в том числе анафилактический шок)/инфузионные реакции (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период»)

В некоторых клинических исследованиях возникновения анафилактических реакций и реакций анафилактического типа наблюдалось чаще у пациентов, получавших Авастин® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, которые получали только химиотерапию. По частоте возникновения эти реакции являются распространенными (до 5% пациентов, получавших бевацизумаб).

Инфекции

В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи инфекций 3-5 степени были зарегистрированы у 24 % пациентов, получавших лечение препаратом Авастин® в комбинации с паклитакселом и топотеканом, по сравнению с 13 % пациентов, получавших лечение паклитакселом и топотеканом.

Угасание функции яичников / фертильность (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»)

В исследовании III фазы NSABP C-08 применения лекарственного средства Авастин® в адъювантном лечении пациентов с раком ободочной кишки частота возникновения новых случаев угасания функции яичников, которые определялись как аменорея в течение 3 месяцев или более, уровень фолликулостимулирующего гормона ≥ 30 мМЕ/мл и отрицательные результаты теста на беременность с помощью определения β-человеческого хорионического гонадотропина, изучалась у 295 женщин в пременопаузе. Новые случаи угасания функции яичников зафиксировано у 2,6% пациентов в группе mFOLFOX-6 по сравнению с 39% пациентов в группе mFOLFOX-6 + бевацизумаб. После отмены лечения бевацизумабом функция яичников восстановилась у 86,2% женщин. Долговременное влияние лечения бевацизумабом на фертильность неизвестно.

Нарушения со стороны лабораторных показателей

Уменьшение количества нейтрофилов, лейкоцитов и наличие белка в моче может ассоциироваться с лечением препаратом Авастин®.

В клинических исследованиях нижеприведенные отклонения лабораторных показателей 3 и 4 степени (NCI-CTCAE v.3) наблюдалось с разницей не менее 2% у больных, получавших лечение препаратом Авастин®, по сравнению с больными контрольных групп: гипергликемия, снижение уровня гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия, снижение числа лейкоцитов, увеличение международного нормализованного соотношения (МЧС).

Клинические исследования продемонстрировали связанное с применением лекарственного средства Авастин® транзиторное повышение уровня креатинина в сыворотке крови (в 1,5-1,9 раза выше начального уровня), как с протеинурией, так и без. Такое повышение не ассоциировалось с высокой частотой клинических проявлений нарушения функции почек у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин®.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В рандомизированных клинических исследованиях возраст пациента старше 65 лет ассоциировался с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии, включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда. У пациентов старше 65 лет также с более высокой частотой наблюдались лейкопения 3-4 степени и тромбоцитопения, а также нейтропения (всех степеней тяжести), диарея, тошнота, головная боль и слабость по сравнению с пациентами в возрасте < 65 лет, которые получали лечение препаратом Авастин® (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В одном клиническом исследовании частота возникновения артериальной гипертензии ≥ 3 степени тяжести была вдвое выше у пациентов старше 65 лет, чем у пациентов в возрасте <65 лет. В исследовании с участием пациентов с рецидивирующим раком яичников, резистентным к действию препаратов платины, также были зарегистрированы случаи алопеции, воспаления слизистых оболочек, периферической сенсорной нейропатии, протеинурии и артериальной гипертензии, которые наблюдались с частотой, по крайней мере на 5% выше в группе лечения бевацизумабом с химиотерапией пациентов в возрасте ≥ 65 лет, получавших бевацизумаб, по сравнению с пациентами в возрасте < 65 лет, получавших бевацизумаб.

Частота развития других побочных реакций, в том числе перфорации желудочно-кишечного тракта, осложнения заживления ран, протеинурии, застойной сердечной недостаточности и кровотечения, у пациентов пожилого возраста (более 65 лет), которые получали Авастин®, была сопоставимой с таковой у пациентов в возрасте ≤65 лет.

Дети

Безопасность применения лекарственного средства Авастин® детям и подросткам не установлена. Авастин® не одобрен для применения пациентам в возрасте до 18 лет. Опубликованы данные о том, что у пациентов в возрасте до 18 лет, получавших лечение препаратом Авастин®, наблюдали случаи остеонекроза с локализацией вне нижней челюсти.

Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период

Инфекции и инвазии: редко распространенные - некротизирующий фасциит, обычно вторичный к осложнению заживления ран, желудочно-кишечной перфорации и образования свища (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны иммунной системы: распространенные: реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции (частота неизвестна) с возможными сопутствующими проявлениями: одышка / затрудненное дыхание, приливы / покраснение / сыпь, артериальная гипотензия или артериальная гипертензия, десатурация кислорода, боль в грудной клетке, озноб, тошнота/рвота (см. раздел «Особенности применения»).

Редко распространенные: анафилактический шок (см. раздел «Особенности применения»).

Неврологические расстройства: очень редко распространены - гипертензивная энцефалопатия (см. раздел «Особенности применения»); редко распространены - синдром обратимой задней энцефалопатии (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны сосудов: почечная тромботическая микроангиопатия, которая может клинически проявляться протеинурией (частота возникновения неизвестна), при сопутствующем применении сунитиниба или без такового (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: распространенные - дисфония; частота неизвестна - перфорация носовой перегородки, легочная гипертензия.

Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна-перфорация желчного пузыря.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: частота неизвестна-язва желудочно-кишечного тракта.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: случаи остеонекроза челюстных костей наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин®. Большинство таких случаев зарегистрировано у пациентов с известными факторами риска возникновения остеонекрозу челюстных костей, в частности у пациентов, которые получали бисфосфонаты и/или имели патологию десен в анамнезе и нуждались в инвазивном стоматологическом вмешательстве (см. раздел «Особенности применения»). Случаи остеонекрозу с локализацией вне нижней челюстью наблюдали у детей, получавших лечение препаратом Авастин®.

Врожденные, наследственные и генетические расстройства: наблюдались случаи патологий плода у женщин, получавших лечение бевацизумабом как монотерапию или в комбинации с химиотерапевтическими препаратами с известным эмбриотоксическим действием (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

3 года.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость

Лекарственное средство нельзя смешивать с другими препаратами, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. При разведении бевацизумаба 5% раствором глюкозы наблюдался процесс деградации лекарственного средства Авастин®, зависимый от концентрации.

Не наблюдалось несовместимости лекарственного средства Авастин® с пакетами из поливинилхлорида или полиолефина, а также с системами для инфузии.

По 100 мг/4 мл или 400 мг/16 мл во флаконе. 1 флакон в картонной коробке.

По рецепту.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Рош Диагностикс ГмбХ

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария

Сандхоферштрассе 116, 68305 Маннхайм, Германия