Инструкция Арифам 1,5 мг/10 мг таблетки с модифицированным высвобождением 1,5 мг + 10 мг блистер №30

действующие вещества: индапамид, амлодипин;

1 таблетка содержит 1,5 мг индапамида и 6,935 мг амлодипина бесилата, что соответствует 5 мг амлодипина, или 13,87 мг амлодипина бесилата, что соответствует 10 мг амлодипина;

вспомогательные вещества: гипромеллоза 4000 (E 464), лактозы моногидрат, магния стеарат (E 572), повидон (E 1201), кремния диоксид коллоидный безводный, кальция гидрофосфат, целлюлоза микрокристаллическая (E 460), натрия кроскармеллоза (E 468), крахмал кукурузный прежелатинизированный; пленочная оболочка: глицерин (Е 422), гипромеллоза (E 464), макрогол 6000, магния стеарат (E 572), титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172) (Арифам® 1,5 мг/10 мг).

Таблетки с модифицированным высвобождением.

Основные физико-химические свойства:

Арифам® 1,5 мг/5 мг: таблетка, покрытая пленочной оболочкой белого цвета, круглой формы, с тиснением «» с одной стороны.

Арифам® 1,5 мг/10 мг: таблетка, покрытая пленочной оболочкой розового цвета, круглой формы, с тиснением «» с одной стороны.

Блокаторы кальциевых каналов и диуретики. Амлодипин и диуретики. Код АТХ C08G A02.

Фармакодинамика

Механизм действия

Индапамид - это производная сульфонамидов с индоловым кольцом, фармакологически родственная с тиазидными диуретиками, действует путем ингибирования реабсорбции натрия в кортикальном сегменте почек. Это повышает экскрецию натрия и хлоридов с мочой и в меньшей степени - калия и магния, повышая таким образом мочеотделение и обеспечивая антигипертензивное действие.

Амлодипин - ингибитор поступления ионов кальция группы дигидропиридинов (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция), препятствующий трансмембранному поступлению ионов кальция к гладким мышцам миокарда и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина заключается в его способности расслаблять гладкие мышцы сосудов.

Фармакодинамические эффекты

Клинические исследования II и III фазы продемонстрировали, что при применении индапамида в монотерапии антигипертензивный эффект длится 24 часа. Этот эффект проявляется в дозах, в которых диуретические свойства являются минимальными. Антигипертензивное действие индапамида связано с улучшением эластичности артерий, снижением резистентности артериол и общего периферического сопротивления сосудов. Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.

При превышении рекомендуемой дозы терапевтический эффект тиазидных и тиазидоподобных диуретиков не увеличивается, тогда как количество побочных явлений возрастает. В случае отсутствия эффекта от лечения увеличивать дозу не следует.

Также в ходе кратко-, средне- и долговременных исследований с участием пациентов с артериальной гипертензией было продемонстрировано, что индапамид:

не влияет на метаболизм липидов (триглицеридов, липопротеидов низкой и высокой плотности);

не влияет на метаболизм углеводов, даже у больных сахарным диабетом с артериальной гипертензией.

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз в сутки обеспечивает клинически достоверное снижение артериального давления в течение 24 часов в положении как лежа, так и стоя. Из-за медленного начала действия амлодипина его применение не приводит к острой гипотензии. Прием амлодипина не был связан с возникновением каких-либо метаболических побочных реакций или изменений уровня липидов в плазме крови, поэтому его можно применять пациентам с астмой, подагрой и больным сахарным диабетом.

Фармакокинетика

Одновременный прием индапамида и амлодипина не изменяет их фармакокинетических свойств по сравнению с их отдельным применением.

Индапамид

Индапамид 1,5 мг представлен в дозированной форме с пролонгированным высвобождением, что обеспечивается благодаря матриксной системе, в которой распределено действующее вещество и которая делает возможным равномерное пролонгированное высвобождение индапамида.

Абсорбция. Индапамид, высвобождающийся из таблетки, быстро и полностью всасывается в гастроинтестинальном тракте. Прием пищи несколько повышает скорость всасывания, но не влияет на количество абсорбированного действующего вещества. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 12 часов после перорального приема однократной дозы, повторное применение уменьшает колебания уровня индапамида в плазме крови между двумя приемами препарата. Существует интраиндивидуальная вариабельность.

Распределение. Связывание индапамида с протеинами плазмы крови - 79%. Период полувыведения составляет от 14 до 24 часов (в среднем - 18 часов). Уровень стабильной концентрации достигается через 7 дней. Повторный прием не приводит к кумуляции.

Выведение. Выведение главным образом происходит с мочой (70% дозы) и фекалиями (22%) в виде неактивных метаболитов.

Пациенты высокого риска. У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические параметры не изменяются.

Амлодипин

Амлодипин представлен в дозированной форме с немедленным высвобождением.

Абсорбция, распределение, связывание с протеинами плазмы крови. После перорального применения в терапевтических дозах амлодипин хорошо абсорбируется, максимальная концентрация в крови достигается через 6-12 часов после приема. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Исследования in vitro продемонстрировали, что примерно 97,5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Биотрансформация/выведение. Период полувыведения амлодипина из плазмы крови составляет приблизительно 35-50 часов, что соответствует однократной суточной дозе. Амлодипин экстенсивно метаболизируется печенью до неактивных метаболитов, выводится с мочой в неизмененном виде (10%) и в форме метаболитов (60%).

Применение пациентам с нарушением функции печени. Количество клинических данных по применению амлодипина пациентам с нарушением функции печени ограничено. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается, что приводит к увеличению периода полувыведения и показателя AUC примерно на 40-60%.

Применение пациентам пожилого возраста. Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови у лиц пожилого возраста и у младших пациентов является одинаковым. У больных пожилого возраста отмечается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и периода полувыведения. У лиц с застойной сердечной недостаточностью увеличение AUC и периода полувыведения было ожидаемым для исследуемой возрастной группы пациентов.

Лечение эссенциальной гипертензии у пациентов, которым необходимо лечение индапамидом и амлодипином в дозах, имеющихся в фиксированных комбинациях.

Гиперчувствительность к действующим веществам, другим сульфонамидам, производным дигидропиридина или любым вспомогательным веществам препарата;

почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина 30 мл/мин);

печеночная энцефалопатия или тяжелое нарушение функции печени;

гипокалиемия;

тяжелая гипотензия;

шок (включая кардиогенный);

обструкция выхода из левого желудочка (например стеноз аорты тяжелой степени);

сердечная недостаточность с нестабильной гемодинамикой после острого инфаркта миокарда.

Взаимодействия, связанные с индапамидом

Нерекомендованные комбинации

Литий. Возможно повышение концентрации лития в плазме крови с возникновением симптомов передозировки, подобных симптомам при бессолевой диете (уменьшается выведение лития с мочой). Однако если применение диуретиков действительно необходимо, следует тщательно контролировать уровень лития в плазме крови и откорректировать дозу диуретика.

Комбинации, которые требуют оговорок при применении

Препараты, которые могут вызвать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт», такие как, но не ограничиваясь:

антиаритмические препараты класса ИА (например хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

антиаритмические препараты класса III (например амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид, бретилий);

некоторые антипсихотики:

фенотиазины (например хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин);

бензамиды (например амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд);

бутирофеноны (например дроперидол, галоперидол);

другие антипсихотики (например пимозид);

другие лекарственные средства (например бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин внутривенный, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, винкамин внутривенный, метадон, астемизол, терфенадин).

Повышается риск возникновения желудочковых аритмий, в частности пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (гипокалиемия является фактором риска). Перед назначением такой комбинации проверяют наличие гипокалиемии и при необходимости корректируют уровень калия. Следует контролировать клиническое состояние пациента, уровень электролитов в плазме крови и делать ЭКГ-мониторинг. При наличии гипокалиемии следует применять препараты, которые не вызывают возникновения пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС) (системного применения), в том числе селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 и ацетилсалициловая кислота в больших дозах (≥ 3 г/сут). При одновременном применении возможно ослабление антигипертензивного эффекта индапамида. У обезвоженных пациентов повышается риск возникновения острой почечной недостаточности (снижение гломерулярной фильтрации). Перед началом лечения следует восстановить водный баланс и проверить функцию почек.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). При наличии дефицита натрия лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента может вызвать возникновение внезапной артериальной гипотензии и/или острой почечной недостаточности (особенно у пациентов со стенозом почечной артерии).

Для пациентов с артериальной гипертензией, у которых предыдущая терапия диуретиком привела к дефициту натрия, необходимо:

за 3 суток до начала лечения ингибиторами АПФ прекратить применение диуретиков и затем, если необходимо, возобновить прием диуретика

или начинать применение ингибитора АПФ с низкой начальной дозы с постепенным ее повышением.

Для пациентов с застойной сердечной недостаточностью следует начинать применение ингибитора АПФ с минимальной дозы, возможно, после снижения дозы сопутствующего диуретика, выводящего калий.

Во всех случаях необходимо проводить мониторинг функции почек (уровень креатинина в плазме крови) в течение первых недель лечения ингибиторами АПФ.

Другие соединения, которые могут вызвать возникновение гипокалиемии: амфотерицин В внутривенно, глюко- и минералокортикоиды (системного применения), тетракозактид, слабительные средства, стимулирующие перистальтику. Повышается риск возникновения гипокалиемии (аддитивный эффект). Следует контролировать уровень калия в плазме крови и корректировать его при необходимости. Это особенно нужно помнить при одновременном лечении сердечными гликозидами. Рекомендуется применять слабительные средства, которые не стимулируют перистальтику.

Препараты наперстянки. Гипокалиемия и/или гипомагниемия способствует токсическому действию наперстянки. Рекомендуется проводить мониторинг уровня калия, магния в плазме крови и ЭКГ-контроль, а в случае необходимости - корректировку лечения.

Баклофен. Повышается антигипертензивный эффект. В начале лечения следует восстановить водный баланс пациента и контролировать функцию почек.

Аллопуринол. Одновременное применение с индапамидом может привести к повышению частоты возникновения реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Комбинации, требующие внимания

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен). Несмотря на рациональность назначения этой комбинации некоторым пациентам, возможно возникновение гипокалиемии или гиперкалиемии (особенно у пациентов с почечной недостаточностью или больных сахарным диабетом). Следует контролировать уровень калия в плазме крови, проводить ЭКГ-мониторинг и в случае необходимости пересмотреть терапию.

Метформин. Повышается риск возникновения молочнокислого ацидоза, вызванного метформином, из-за возможного развития функциональной почечной недостаточности, связанной с применением диуретиков, особенно петлевых. Не следует назначать метформин, если уровень креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодоконтрастные средства. При наличии дегидратации, вызванной применением диуретиков, увеличивается риск развития острой почечной недостаточности, особенно при приеме больших доз йодоконтрастных средств. Следует восстановить водный баланс до применения йодоконтрастных средств.

Имипраминоподобные антидепрессанты, нейролептические средства. Повышается антигипертензивный эффект и риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Кальций (соли). Возможно возникновение гиперкальциемии в связи со снижением элиминации кальция с мочой.

Циклоспорин, такролимус. Возможно повышение уровня креатинина в плазме крови без изменения уровня циркулирующего циклоспорина, даже при отсутствии дефицита воды и натрия.

Кортикостероиды, тетракозактид (системного действия). Вероятно уменьшение антигипертензивного эффекта (задержка воды и ионов натрия под влиянием кортикостероидов).

Взаимодействия, связанные с амлодипином

Дантролен (инфузия). В исследованиях на животных после применения верапамила и дантролена внутривенно наблюдались фибрилляция желудочков сердца с летальным исходом и кардиоваскулярный коллапс в сочетании с гиперкалиемией. В случае склонности пациента к возникновению злокачественной гипертермии и при ее лечении рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, из-за риска возникновения гиперкалиемии.

Не рекомендуется применять амлодипин вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может увеличиваться, что приведет к усилению гипотензивного эффекта.

Ингибиторы CYP3A4. Одновременное применение амлодипина с высокоактивными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, азольные противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному повышению концентрации амлодипина. Эти фармакокинетические изменения клинически более выражены у пациентов пожилого возраста. Поэтому может потребоваться проведение клинического мониторинга и корректировка дозы. Существует повышенный риск возникновения гипотензии у пациентов, принимающих кларитромицин в комбинации с амлодипином. Таким пациентам рекомендовано тщательное наблюдение.

Индукторы CYP3A4.

При одновременном применении с известными индукторами CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Поэтому следует контролировать артериальное давление и проводить коррекцию дозы во время и после одновременного применения с индукторами CYP3A4, в частности с индукторами сильного действия CYP3A4 (например рифампицин, зверобой (hypericum perforatum)).

Влияние амлодипина на другие лекарственные средства. Гипотензивные эффекты амлодипина потенцируют гипотензивное действие других лекарственных средств с антигипертензивными свойствами (аддитивный эффект). Клинические исследования взаимодействия показали, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Такролимус. Существует риск повышения уровней такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином. Во избежание токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином необходимо контролировать его уровень в крови и в случае необходимости корректировать его дозу.

Ингибиторы механистической мишени рапамицина (mTOR). Такие ингибиторы mTOR, как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин относится к ингибиторам CYP3A слабого действия. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может усиливать влияние последних.

Циклоспорин. Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина с участием здоровых добровольцев или других популяций, за исключением пациентов после трансплантации почки, у которых отмечалось увеличение колебания минимальной концентрации циклоспорина (в среднем от 0 до 40 %), не проводились. У пациентов после трансплантации почки, которые применяют амлодипин, следует контролировать уровень циклоспорина в крови и в случае необходимости снизить его дозу.

Симвастатин. Применение амлодипина в дозе, кратной 10 мг, в комбинации с 80 мг симвастатина привело к 77%-му увеличению концентрации симвастатина по сравнению с его приемом в качестве монотерапии. Пациентам, принимающим амлодипин, следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг в сутки.

Особые предостережения

Печеночная энцефалопатия. У пациентов с нарушением функции печени применение тиазидоподобных диуретиков, особенно в случае дисбаланса электролитов, может вызвать возникновение печеночной энцефалопатии, которая может прогрессировать до печеночной комы. В таком случае применение Арифама следует немедленно прекратить из-за наличия индапамида в его составе.

Фоточувствительность. При применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков сообщалось о возникновении реакций фоточувствительности (см. раздел «Побочные реакции»). В случае появления реакции фоточувствительности во время лечения прием препарата рекомендуется прекратить. Если же есть потребность в восстановлении его применения, рекомендуется защитить уязвимые участки от солнца или источников искусственного ультрафиолета.

Меры предосторожности при применении

Гипертонический криз. Целевые исследования по безопасности и эффективности амлодипина в состоянии гипертонического криза не проводились.

Баланс воды и электролитов

Уровень натрия в плазме крови. Перед началом лечения и в дальнейшем через регулярные промежутки времени следует определять уровень натрия в плазме крови. Снижение уровня натрия в плазме крови сначала может быть бессимптомным, поэтому необходим мониторинг. У пациентов пожилого возраста и тех, кто страдает циррозом печени, мониторинг следует проводить чаще (см. разделы «Побочные реакции» и «Передозировка»). Любое лечение диуретиками может вызвать гипонатриемию, иногда с очень серьезными последствиями. Гипонатриемия в сочетании с гиповолемией может привести к дегидратации и ортостатической артериальной гипотензии. Сопутствующая потеря ионов хлора может привести к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу; частота и выраженность этого эффекта незначительны.

Уровень калия в плазме крови. Снижение уровня калия в плазме крови с возникновением гипокалиемии является основным риском при применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Гипокалиемия может быть причиной мышечных расстройств. Поступала информация о возникновении рабдомиолиза, преимущественно с тяжелой гипокалиемией. Следует предотвращать возникновение гипокалиемии (< 3,4 ммоль/л) у больных с высоким риском, таких как пациенты пожилого возраста, пациенты, которые недостаточно питаются и/или принимают много медикаментов, пациенты с циррозом печени, сопровождающимся отеками и асцитом, пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС) и сердечной недостаточностью. В таких случаях гипокалиемия повышает кардиотоксичность сердечных гликозидов и риск возникновения аритмий. Больные, имеющие удлиненный QT-интервал врожденного или ятрогенного генеза, также относятся к группе риска. У таких пациентов гипокалиемия и брадикардия могут способствовать развитию аритмий тяжелой степени, в том числе пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт», которая может быть летальной. Во всех вышеупомянутых случаях необходим более частый контроль уровня калия в плазме крови. Первое определение уровня калия в плазме крови следует выполнить в течение первой недели лечения. При выявлении гипокалиемии следует откорректировать уровень калия в плазме крови. Гипокалиемия, выявленная в связи с низкой концентрацией магния в сыворотке крови, может быть рефрактерной к лечению, если не проводится коррекция уровня магния в сыворотке крови.

Магний в плазме крови

Было показано, что тиазиды и связанные с ними диуретики, включая индапамид, увеличивают экскрецию магния с мочой, что может вызвать гипомагниемию (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Уровень кальция в плазме крови. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать экскрецию кальция с мочой и приводить к незначительному и временному повышению уровня кальция в плазме крови. Возникновение гиперкальциемии может быть связано с недиагностированным гиперпаратиреоидизмом. В таких случаях следует прекратить лечение и обследовать функцию паращитовидных желез.

Уровень глюкозы в крови. Из-за наличия индапамида в составе препарата контроль уровня глюкозы в крови является важным для больных сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии.

Сердечная недостаточность. Пациентам с сердечной недостаточностью Арифам следует назначать с осторожностью. В длительном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (III и IV класс по функциональной классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов) частота случаев возникновения отека легких была выше при применении амлодипина, чем плацебо. Пациентам с застойной сердечной недостаточностью назначать антагонисты кальция, в том числе амлодипин, следует с осторожностью, поскольку они повышают риск возникновения сердечно-сосудистых событий и смерти.

Функция почек. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики наиболее эффективны, когда функция почек не нарушена или нарушения незначительны (уровень креатинина в плазме крови < 25 мг/л, то есть 220 мкмоль/л у взрослых). У пациентов пожилого возраста уровень креатинина плазмы крови корректируется с учетом возраста, массы тела и пола. Гиповолемия, вызванная потерей воды и натрия вследствие приема диуретиков в начале лечения, ассоциируется со снижением гломерулярной фильтрации. Это может привести к повышению уровня мочевины и креатинина плазмы крови. Эта транзиторная функциональная почечная недостаточность не имеет последствий у пациентов с нормальной функцией почек, но может усилить имеющуюся почечную недостаточность.

Пациентам с почечной недостаточностью амлодипин можно применять в обычных дозах. Колебания концентрации амлодипина в плазме крови не зависит от степени тяжести почечной недостаточности. Амлодипин не поддается диализу. Исследования по изучению эффективности комбинированного препарата Арифам с участием пациентов с дисфункцией почек не проводились. Для лиц с нарушением функции почек дозу препарата следует подбирать в соответствии с дозировкой каждого отдельного компонента при применении в качестве монотерапии.

Уровень мочевой кислоты в крови. У пациентов с подагрой в анамнезе существует вероятность увеличения количества приступов подагры вследствие повышения уровня мочевой кислоты в крови из-за наличия индапамида в составе препарата.

Функция печени. У пациентов с нарушением функции печени наблюдаются удлинение периода полувыведения амлодипина и увеличение значения AUC (площадь под кривой на графике зависимости концентрации препарата в крови от времени наблюдения); рекомендации по дозировке отсутствуют. Поэтому лечение амлодипином необходимо начинать с самой низкой дозы. Препарат следует применять с осторожностью в начале лечения и при повышении дозы. Целевые исследования по изучению эффективности комбинированного препарата Арифам с участием пациентов с дисфункцией печени не проводились. Из-за свойств индапамида и амлодипина Арифам противопоказан пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени. Пациентам с нарушением функции печени легкой и умеренной степени препарат следует применять с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста Арифам следует применять с учетом функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Хориоидальный выпот, острая миопия (близорукость) и вторичная закрытоугольная глаукома. Препараты, содержащие сульфонамид или производные сульфонамида могут вызвать идиосинкратическую реакцию, что вызывает хориоидальный выпот с дефектом зрительного поля, транзиторной миопией и острую закрытоугольную глаукому. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазу и, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель с начала применения препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Основное лечение - это как можно быстрее прекратить применение лекарственных средств. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно, необходимо применить оперативные медикаментозные или хирургические методы лечения. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы может быть аллергия на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Спортсмены.

Спортсмены должны принять во внимание, что препарат содержит действующее вещество, которое может стать причиной положительной реакции на допинг-контроль.

Вспомогательные вещества. Лекарственное средство содержит лактозу. Арифам не следует назначать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы и галактозы.

Уровень натрия. Арифам содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть почти «свободный от натрия».

Учитывая влияние компонентов комбинированного препарата Арифам на течение беременности и кормления грудью:

применение препарата во время беременности не рекомендовано;

препарат не рекомендован во время кормления грудью.

Беременность

Предостережения, связанные с индапамидом. Данные по применению индапамида беременным женщинам отсутствуют или ограничены (менее 300 случаев). Следствием длительного применения тиазидного диуретика во время III триместра беременности может быть снижение объема циркулирующей крови (ОЦК) беременной женщины и маточно-плацентарного кровенаполнения, что может вызвать фетоплацентарную ишемию и задержку развития плода. Кроме того, в редких случаях у новорожденного ребенка наблюдались гипогликемия и тромбоцитопения. Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного токсического влияния на репродуктивную функцию.

Предостережения, связанные с амлодипином. Исследования по безопасности применения амлодипина беременным женщинам не проводились. В исследованиях на животных при применении высоких доз наблюдалось токсическое влияние на репродуктивную функцию.

Кормление грудью

Предостережения, связанные с индапамидом. Данные по проникновению индапамида/метаболитов в грудное молоко недостаточны. Могут развиться гиперчувствительность к производным сульфонамидов и гипокалиемия. Риск для новорожденных/младенцев исключать нельзя. Индапамид относится к тиазидоподобным диуретикам, применение которых во время кормления грудью связывают с уменьшением или даже угнетением лактации.

Предостережения, связанные с амлодипином.

Амлодипин проникает в грудное молоко. Доля исходной дозы, принятой матерью, которую получает младенец, оценивалась как межквартильный размах 3-7% с максимумом 15%. Влияние амлодипина на младенцев неизвестно.

Фертильность

Предостережения, связанные с индапамидом. Исследования репродуктивной токсичности показали отсутствие влияния на фертильность самцов и самок крыс. Влияния на фертильность человека не предвидится.

Предостережения, связанные с амлодипином. У некоторых пациентов при применении блокаторов кальциевых каналов наблюдались обратимые биохимические изменения в головке сперматозоида. Клинических данных относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность недостаточно. В одном исследовании на животных были выявлены побочные реакции, влияющие на фертильность самцов.

Арифам имеет незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами:

Индапамид не влияет на бдительность, но в отдельных случаях могут возникать различные реакции, связанные со снижением артериального давления, особенно в начале лечения или при одновременном применении с другими антигипертензивными препаратами.

Как следствие, способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами может ухудшиться.

Амлодипин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Если у пациентов, принимающих амлодипин, возникли такие побочные реакции, как головокружение, головная боль, усталость или тошнота, их реакция может быть снижена. Рекомендуется быть осторожными, особенно в начале лечения.

Для перорального применения.

Одна таблетка в сутки однократно, желательно утром перед едой. Таблетку глотают целиком, не разжевывая, запивая водой. Максимальная суточная доза - 1 таблетка (1,5 мг/10 мг).

Применение фиксированной комбинации не предусмотрено для инициации терапии.

При необходимости изменения дозировки следует провести индивидуальное титрование каждого из компонентов комбинации.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). При нарушении функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин) лечение препаратом противопоказано. Для пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести корректировка рекомендуемой дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациентам пожилого возраста Арифам следует применять с учетом функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). При тяжелых нарушениях функции печени лечение препаратом противопоказано. Для пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени тяжести рекомендации по дозировке амлодипина не установлены, поэтому дозу следует подбирать с осторожностью и начинать лечение с самой низкой дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Арифам детям не изучались. Данные отсутствуют.

Информации о передозировке препаратом Арифам у человека нет.

Передозировка при применении индапамида

Симптомы. При применении индапамида в дозах до 40 мг, что в 27 раз превышает терапевтическую дозу, токсического воздействия не выявлено. Симптомы острого отравления в основном проявляются в виде нарушений водно-электролитного баланса (гипонатриемия, гипокалиемия). Клинически возможно возникновение тошноты, рвоты, артериальной гипотензии, судорог, вертиго, сонливости, спутанности сознания, полиурии или олигурии, что может привести к анурии (вследствие гиповолемии).

Лечение. Меры первой помощи включают быстрое выведение принятого вещества путем промывания желудка и/или применения активированного угля с последующей нормализацией водно-электролитного баланса в условиях стационара.

Передозировка при применении амлодипина

Данные о сознательной передозировке человека ограничены.

Симптомы. Из имеющихся данных можно предположить, что прием очень больших доз может ассоциироваться с чрезмерной периферической вазодилатацией и вероятным возникновением рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной, возможно, длительной системной гипотензии, что приводило к шоку с летальным исходом.

Редко сообщалось о некардиогенный отек легких как следствие передозировки амлодипина, который может проявляться с отсроченным началом (через 24-48 часов после применения) и нуждаться в искусственной вентиляции легких. Ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса могут быть провоцирующими факторами.

Лечение. Клинически значимая гипотензия, вызванная передозировкой амлодипином, требует активной кардиоваскулярной помощи, включая частый мониторинг функции сердца и респираторной функции, предоставление пациенту горизонтального положения с поднятием нижних конечностей, а также контроль ОЦК и мочевыделения. Назначение вазоконстриктора может быть полезным для восстановления тонуса сосудов и артериального давления в случае отсутствия противопоказаний к применению. Внутривенное введение кальция глюконата, вероятно, поможет в устранении последствий блокады кальциевых каналов. В некоторых случаях может быть полезным промывание желудка. Прием активированного угля в течение 2 часов после применения амлодипина в дозе 10 мг снижает скорость абсорбции последнего. Поскольку амлодипин имеет высокий уровень связывания с белками, проведение гемодиализа, вероятно, не даст результата.

При отдельном применении индапамида и амлодипина, в соответствии с зарегистрированным профилем безопасности, наиболее часто сообщается о таких побочных реакциях как гипокалиемия, сонливость, головокружение, головная боль, нарушение зрения, диплопия, пальпитации, приливы крови, одышка, боль в абдоминальной области, тошнота, диспепсия, изменение ритма дефекации, диарея, запор, реакции гиперчувствительности, преимущественно дерматологические, у лиц со склонностью к аллергическим и астматических реакций и макулопапулезных высыпаний, отек лодыжки, спазмы мышц, отек, усталость и астения.

Во время лечения индапамидом и амлодипином сообщалось о побочных реакциях с такой частотой возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, ≤ 1/100); редко (≥ 1/10000, ≤ 1/1000); очень редко (≤ 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по существующим данным).

Инфекции и инвазии: ринит (нечасто - амлодипин).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения (очень редко - индапамид и амлодипин); тромбоцитопения (очень редко - индапамид и амлодипин); агранулоцитоз (очень редко - индапамид); апластическая анемия (очень редко - индапамид); гемолитическая анемия (очень редко - индапамид); гемолитическая анемия (очень редко - индапамид).

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность (очень редко - амлодипин).

Со стороны обмена веществ и метаболизма: гипокалиемия (см. раздел «Особенности применения») (часто - индапамид); гипергликемия (очень редко - амлодипин); гиперкальциемия (очень редко - индапамид); гипонатриемия с гиповолемией* (нечасто - индапамид); гипохлоремия (редко - индапамид); гипомагниемия (редко - индапамид); гипомагниемия (редко - индапамид).

Со стороны психики: бессонница (нечасто - амлодипин); изменения настроения (в том числе тревога) (нечасто - амлодипин); депрессия (нечасто - амлодипин); спутанность сознания (редко - амлодипин).

Со стороны нервной системы: сонливость (часто (особенно в начале лечения) - амлодипин); головокружение (часто (особенно в начале лечения) - амлодипин); головная боль (редко - индапамид; часто (особенно в начале лечения) - амлодипин); тремор (нечасто - амлодипин); дисгевзия (нечасто - амлодипин); обморок (частота неизвестна - индапамид; нечасто - амлодипин); гипестезия (нечасто - амлодипин); парестезия (редко - индапамид; нечасто - амлодипин); гипертонус (очень редко - амлодипин); периферическая нейропатия (очень редко - амлодипин); экстрапирамидные расстройства (экстрапирамидный синдром) (частота неизвестна - амлодипин); в случае печеночной недостаточности возможно возникновение печеночной энцефалопатии (частота неизвестна - индапамид) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Со стороны органов зрения: нарушение зрения (частота неизвестна - индапамид; часто - амлодипин); диплопия (часто - амлодипин); миопия (частота неизвестна - индапамид); острая закрытоугольная глаукома (частота неизвестна - индапамид); нечеткость зрения (частота неизвестна - индапамид); хориоидальный выпот (частота неизвестна - индапамид).

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: звон в ушах (нечасто - амлодипин); вертиго (редко - индапамид).

Со стороны сердца: пальпитации (часто - амлодипин); инфаркт миокарда (очень редко - амлодипин); аритмия (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий) (очень редко - индапамид; нечасто - амлодипин); пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (потенциально летальная) (частота неизвестна - индапамид) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Со стороны сосудов: приливы крови (часто - амлодипин); артериальная гипотензия (очень редко - индапамид; нечасто - амлодипин); васкулит (очень редко - амлодипин).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка (часто - амлодипин); кашель (нечасто - амлодипин).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в абдоминальной области (часто - амлодипин); тошнота (редко - индапамид; часто - амлодипин); рвота (нечасто - индапамид; нечасто - амлодипин); диспепсия (часто - амлодипин); изменение ритма дефекации (часто - амлодипин); сухость во рту (редко - индапамид; нечасто - амлодипин); панкреатит (очень редко - индапамид и амлодипин); гастрит (очень редко - амлодипин); гиперплазия десен (очень редко - амлодипин); диарея (часто - амлодипин); запор (редко - индапамид; часто - амлодипин).

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит (частота неизвестна - индапамид; очень редко - амлодипин); желтуха (очень редко - амлодипин); нарушение функции печени (очень редко - индапамид).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: макулопапулезная сыпь (часто - индапамид); пурпура (нечасто - индапамид; нечасто - амлодипин); алопеция (нечасто - амлодипин); обесцвечивание кожи (нечасто - амлодипин); гипергидроз (нечасто - амлодипин); зуд (нечасто - амлодипин); сыпь (нечасто - амлодипин); экзантема (нечасто - амлодипин); ангионевротический отек (очень редко - индапамид; очень редко - амлодипин); крапивница (очень редко - индапамид; нечасто - амлодипин); токсический эпидермальный некролиз (очень редко - индапамид; частота неизвестна - амлодипин); синдром Стивенса-Джонсона (очень редко - индапамид; очень редко - амлодипин); мультиформная эритема (очень редко - амлодипин); эксфолиативный дерматит (очень редко - амлодипин); отек Квинке (очень редко - амлодипин); реакции фоточувствительности (сообщалось о случаях реакций фоточувствительности - индапамид; очень редко - амлодипин) (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: отек лодыжки (часто - амлодипин); артралгия (нечасто - амлодипин); миалгия (частота неизвестна - индапамид; нечасто - амлодипин); спазмы мышц (частота неизвестна - индапамид; часто - амлодипин); мышечная слабость (частота неизвестна - индапамид); рабдомиолиз (частота неизвестна - индапамид); боль в спине (нечасто - амлодипин); возможно обострение имеющейся системной красной волчанки (частота неизвестна - индапамид).

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение мочеиспускания (нечасто - амлодипин); никтурия (нечасто - амлодипин); поллакиурия (нечасто - амлодипин); почечная недостаточность (очень редко - индапамид).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция (нечасто - амлодипин; нечасто - индапамид); гинекомастия (нечасто - амлодипин).

Общие расстройства и реакции в месте введения: отек (очень часто - амлодипин); усталость (редко - индапамид; часто - амлодипин); боль в грудной клетке (нечасто - амлодипин); астения (часто - амлодипин); боль (нечасто - амлодипин); недомогание (нечасто - амлодипин).

Результаты лабораторных исследований: увеличение массы тела (нечасто - амлодипин); уменьшение массы тела (нечасто - амлодипин); удлинение интервала QT на ЭКГ (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») (частота неизвестна - индапамид); повышение уровня глюкозы в крови (частота неизвестна - индапамид) (целесообразность назначения этих диуретиков должна быть тщательно взвешена перед назначением пациентам с подагрой или сахарным диабетом); повышение уровня мочевой кислоты в крови (частота неизвестна - индапамид) (целесообразность назначения этих диуретиков должна быть тщательно взвешена перед назначением пациентам с подагрой или сахарным диабетом); повышение уровня печеночных ферментов (частота неизвестна - индапамид; очень редко** - амлодипин).

* Может привести к дегидратации и возникновению ортостатической гипотензии. Сопутствующая потеря ионов хлора может привести к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу; частота и выраженность этого эффекта незначительны.

** В основном вследствие холестаза.

Описание отдельных побочных реакций

Во время исследований II и III фаз сравнения доз 1,5 и 2,5 мг индапамида анализ уровня калия в плазме показал дозозависимый эффект:

Индапамид в дозе 1,5 мг: калий в плазме крови < 3,4 ммоль/л наблюдался у 10% пациентов и < 3,2 ммоль/л у 4% пациентов после 4-6 недель лечения. Через 12 недель лечения среднее снижение уровня калия в плазме крови составило 0,23 ммоль/л.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в послерегистрационный период лекарственного средства является важным. Это позволяет вести непрерывный мониторинг соотношения пользы/риска применения препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему сообщений о любых случаях подозреваемых побочных реакций.

2 года.

Хранить при температуре до 30 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

По 15 таблеток в блистере из алюминиевой фольги и ПВХ-пленки. По 2 или 6 блистеров в коробке из картона упаковочного.

По рецепту.

Сервье (Ирландия) Индастрис Лтд/Servier (Ireland) Industries Ltd.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Манилендз, Горей Роуд, Арклоу, Ко. Виклоу, Ирландия/Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Ireland.

Заявитель

Ле Лаборатуар Сервье/Les Laboratoires Servier.

Местонахождение заявителя.

50, рю Карно, 92284 Сюрен седекс, Франция/50, rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, France.

Для получения любой информации относительно лекарственного средства просим обращаться в ООО «Сервье Украина» по тел.: (044) 490 3441, факс: (044) 490 3440.