Инструкция Адажио таблетки покрытые оболочкой 5 мг №30

действующее вещество: оланзапин;

1 таблетка содержит оланзапина 5 мг или 10 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; гидроксипропилцеллюлоза; кросповидон; целлюлоза микрокристаллическая; магния стеарат;

пленочная оболочка: гипромеллоза, Опадрай Белый 13B28444 (гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол, полисорбат 80), воск карнаубский: пчелиный (60:40).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.

Антипсихотические средства. Код АТХ N05A H03.

Фармакодинамика.

Оланзапин является антипсихотическим, антиманиакальным лекарственным средством, которое стабилизирует настроение, демонстрирует широкий фармакологический профиль в отношении нескольких рецепторных систем. В доклинических исследованиях оланзапин обнаружил аффинность к ряду рецепторов (Ki; < 100 nM) серотонина 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; допамина D1, D2, D3, D4, D5; холинергических мускариновых рецепторов M1-M5; α1-адренергических; гистаминовых H1-рецепторов. Исследования поведения животных обнаружили 5HT, допаминовый и холинергический антагонизм, что согласуется с профилем связывания оланзапина с соответствующими рецепторами. Оланзапин продемонстрировал in vitro большую аффинность к рецепторам серотонина 5HT2, чем допамина D2, и большую 5HT2 активность, чем D2 in vivo. Электрофизиологические исследования показали, что оланзапин селективно уменьшает возбудимость мезолимбических (А10) допаминергических нейронов, проявляя при этом незначительное влияние на стриарные (А9) пути, связанные с моторной функцией. Оланзапин тормозит условный рефлекс избегания, что свидетельствует о его антипсихотическую активность при приеме в дозах, меньших, чем дозы, вызывающие каталепсию, которая является признаком побочных моторных эффектов. В отличие от некоторых других антипсихотических лекарственных средств, оланзапин усиливает реакции на раздражители при проведении анксиолитического теста.

При однократном приеме пероральной дозы 10 мг оланзапина в ходе позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с участием здоровых добровольцев выяснено, что оланзапин имел больший уровень связывания с рецепторами 5 НТ2А, чем с допаминовыми рецепторами D2. Кроме того, в результате анализа изображений, полученных во время исследований пациентов, больных шизофренией, методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), выяснилось, что у пациентов, чувствительных к оланзапину, меньший уровень связывания со стриарными D2-рецепторами, чем у других чувствительных к антипсихотикам и рисперидона пациентов, который сопоставим с таковым у пациентов, чувствительных к клозапину.

Клиническая эффективность.

В двух из двух плацебоконтролируемых и двух из трех сравнительно-контролируемых исследований с участием более 2900 больных шизофренией с положительными и отрицательными симптомами оланзапин показал статистически достоверное улучшение состояния пациентов.

В ходе международных вдвойне слепых сравнительных исследований с участием 1484 пациентов с шизофренией, шизоафективностью и с вызванными этими болезнями расстройствами различной степени, связанные с депрессивными симптомами (16, 6 пункта по шкале оценки депрессии Монтгомери - Асберга), проспективный вторичный анализ от начала до конца оценки изменений настроения установил статистически значимое улучшение (р = 0,001) после лечения оланзапином (-6,0) по сравнению с таковым при лечении галоперидолом (-3,1).

У пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами при биполярном расстройстве оланзапин продемонстрировал высокую эффективность в снижении маниакальных симптомов в течение 3 недель по сравнению с плацебо и дивалпроексом. Эффективность оланзапина была сопоставима с эффективностью галоперидола в пересчете на долю пациентов с симптоматической стадией ремиссии, начиная с мании и депрессии на 6 и 12 неделях лечения. В ходе исследования во время сопутствующего лечения литием или вальпроатом в течение 2 недель с добавлением оланзапина в дозе 10 мг установлено значительное снижение симптомов мании по сравнению с таковым при монотерапии литием или вальпроатом после 6 недель.

В ходе 12-месячного исследования профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, которые достигли ремиссии с помощью оланзапина и далее были рандомизированы в группы приема оланзапина или плацебо, оланзапин продемонстрировал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо в конечной точке критерия оценки рецидива биполярного расстройства. Оланзапин также показал статистически значимые преимущества над плацебо по предупреждению рецидивов мании и депрессии.

В ходе следующего 12-месячного исследования предупреждения рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии в результате сопутствующего лечения оланзапином и литием и были рандомизированы в группы приема оланзапина или лития отдельно, оланзапин статистически не уступал литию в конечной точке критерия оценки рецидива биполярного расстройства (оланзапин 30%, литий 38,3%; р = 0,055).

В ходе 18-месячного исследования во время сопутствующего лечения маниакальных или смешанных эпизодов состояние пациентов стабилизировали с помощью оланзапина, как стабилизатор настроения применяли литий или вальпроат. Не было установлено статистически значимого преимущества над монотерапией литием или вальпроатом по отсрочке рецидивов биполярных расстройств, определенных в соответствии с синдромным (диагностическим) критерием.

Дети.

Опыт применения подросткам (в возрасте от 13 до 17 лет) ограничен. Есть данные исследований по эффективности кратковременного лечения шизофрении (6 недель) и мании, связанной с биполярными расстройствами (3 недели), с участием менее 200 подростков. Начальная доза оланзапина составляла 2,5 мг и достигала 20 мг/сут. Во время лечения оланзапином масса тела у подростков значительно увеличилась по сравнению со взрослыми. У подростков наблюдалось повышение уровней общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и пролактина по сравнению со взрослыми. Данные относительно поддержания эффекта лечения и относительно длительного применения ограничены.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Препарат хорошо всасывается после перорального приема, Cmax его в плазме крови достигается через 5-8 часов. На всасывание оланзапина прием пищи не влияет. Абсолютная биодоступность оланзапина при пероральном применении по сравнению с внутривенным не установлена.

Распределение.

Уровень связывания оланзапина с протеинами плазмы крови составлял примерно 93% при концентрации в пределах от 7 нг/мл до 1000 нг/мл. Оланзапин связывается преимущественно с альбумином и α1-кислотным гликопротеином.

Биотрансформация.

Оланзапин метаболизируется в печени путем конъюгации и окисления. Основным метаболитом, который циркулирует, является 10-N-глюкуронид, который не проходит сквозь гематоэнцефалический барьер. Цитохромы P450-CYP1A2 и P450-CYP2D6 способствуют формированию метаболитов N-дезметила и 2-гидроксиметила, которые проявляли значительно меньшую фармакологическую активность in vivo, чем оланзапин, в ходе исследований на животных. Основная фармакологическая активность обусловлена первичным оланзапином.

Выведение.

После перорального применения средний период полувыведения оланзапина у добровольцев колебался в зависимости от возраста и пола.

У здоровых добровольцев пожилого возраста (от 65 лет) по сравнению с младшими по возрасту добровольцами средний период полувыведения был более длительным (51,8 против 33,8 часа), клиренс в плазме был снижен (17,5 против 18,2 л/ч). Фармакокинетические колебания, наблюдавшиеся у добровольцев пожилого возраста, находятся в пределах диапазона младших добровольцев. У 44 больных шизофренией в возрасте > 65 лет дозировка от 5 до 20 мг/сут не была связана ни с одним характерным профилем нежелательных явлений.

У женщин по сравнению с мужчинами средний период полувыведения был более длительный (36,7 против 32,3 часа), а клиренс в плазме был снижен (18,9 против 27,3 л/ч). Однако профиль безопасности оланзапина (5-20 мг) был сопоставим у женщин (N = 467) и у мужчин (N = 869).

Пациенты с почечной недостаточностью.

У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 10 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами не было существенной разницы в показателях среднего периода полувыведения (37,7 против 32,4 часа) или клиренса в плазме крови (21,2 против 25,0 л/ч). Исследования показали, что примерно 57% оланзапина с радиоактивной меткой присутствуют в моче, главным образом в виде метаболитов.

Пациенты с нарушением функции печени.

Небольшое исследование влияния нарушенной функции печени с участием 6 пациентов с клинически значимым циррозом (класс А (n = 5) и В (n = 1) по классификации Чайлда - Пью) выявило незначительное влияние на фармакокинетику перорально введенного оланзапина (в дозах 2,5-7,5 мг). У пациентов с легкой и умеренной дисфункцией печени несколько увеличен системный клиренс и короткий период полувыведения по сравнению с пациентами без нарушения функции печени (n = 3). В группе пациентов с циррозом печени было больше курильщиков (4/6; 67 %), чем в группе пациентов, которые не имели нарушения функции печени (0/3; 0 %).

Пациенты, которые курят.

У некурящих по сравнению с курильщиками (мужчины и женщины) средний период полувыведения был более длительным (38,6 против 30,4 часа), а клиренс в плазме крови был снижен (18,6 против 27,7 л/ч).

Клиренс оланзапина в плазме ниже у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми, у женщин по сравнению с мужчинами и у некурящих по сравнению с курильщиками. И все же такие факторы, как возраст, пол и курение, мало могут влиять на клиренс оланзапина в плазме крови и период полувыведения по сравнению с различием этих показателей у разных лиц.

В ходе исследований с участием пациентов-европейцев, пациентов японской и китайской национальностей различий в фармакокинетике оланзапина не выявлено.

Дети.

Фармакокинетика оланзапина у подростков и взрослых подобна. В ходе клинических исследований среднее влияние оланзапина было примерно на 27% выше у подростков. Демографические различия между подростками и взрослыми включают более низкую среднюю массу тела и меньшее количество курильщиков среди пациентов подросткового возраста. Такие факторы, вероятно, способствуют более высокому среднему эффекту оланзапина, наблюдавшемуся у подростков.

Оланзапин показан для лечения шизофрении.

Оланзапин эффективен для поддержания достигнутого клинического эффекта во время длительной терапии у пациентов, у которых наблюдался ответ на начальную терапию.

Оланзапин показан для лечения маниакальных эпизодов умеренной и тяжелой степени.

Оланзапин показан для профилактики повторных приступов у пациентов с биполярными расстройствами, у которых был получен положительный ответ при лечении оланзапином мании.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. Известный риск закрытоугольной глаукомы.

Исследование взаимодействия с другими лекарственными средствами проводили только с участием взрослых.

Вещества, потенциально влияющие на оланзапин.

Поскольку оланзапин метаболизируется изоферментом CYP1A2, вещества, которые специфически индуцируются или ингибируются этим изоферментом, могут влиять на фармакокинетику оланзапина.

Индукторы CYP1A2.

Метаболизм оланзапина может быть индуцирован курением и применением карбамазепина, что может привести к снижению концентрации оланзапина. Отмечался лишь легкий или умеренный рост клиренса оланзапина. Его клинические последствия, вероятно, ограничены, но рекомендуется проводить клинический мониторинг и при необходимости увеличивать дозу оланзапина.

Ингибиторы CYP1A2.

Флуоксамин, специфический ингибитор CYP1A2, существенно снижает метаболизм оланзапина. Это приводит к среднему росту Смах после приема флуоксамина на 54 % у женщин, которые не курят, и на 77 % у мужчин, которые курят. Средний рост AUC оланзапина составляет 52% и 108% соответственно. Для пациентов, которые применяют флуоксамин или любые другие ингибиторы CYP1A2, например ципрофлоксацин, необходимо назначать более низкую начальную дозу оланзапина. Следует рассмотреть возможность снижения дозы оланзапина, если предполагается лечение ингибитором CYP1A2.

Уменьшение биодоступности.

Активированный уголь снижал пероральную биодоступность оланзапина на 50-60 %, его следует применять минимум за 2 часа до приема или через 2 часа после приема оланзапина.

Флуоксетин (ингибитор CYP2D6), однократный прием антацидов (алюминия, магния) или циметидина, существенно не влияли на фармакокинетику оланзапина.

Возможно влияние оланзапина на действие других лекарственных средств.

Оланзапин может проявлять антагонизм к эффектам прямых и непрямых агонистов допамина.

Оланзапин не подавлял большинство изоферментов CYP450 (например, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) in vitro. Таким образом, не ожидается никаких особых взаимодействий, что подтверждено в исследованиях in vivo, где не отмечалось ингибирования метаболизма оланзапина при применении таких активных веществ: трициклических антидепрессантов (главным образом представлены изоферментом CYP2D6), варфарина (CYP2C9), теофиллина (CYP 1A2) или диазепама (CYP ЗА4 и 2С19).

Не было отмечено взаимодействия оланзапина при назначении с литием или бипериденом.

Терапевтический мониторинг уровней вальпроата в плазме крови не выявил необходимости коррекции дозы вальпроата при сопутствующем назначении с оланзапином.

Общая активность в отношении центральной нервной системы.

Пациентам, которые употребляют алкоголь или получают препараты, которые могут вызвать депрессию центральной нервной системы, следует соблюдать осторожность.

Сопутствующее применение оланзапина с антипаркинсоническими препаратами пациентам с болезнью Паркинсона и деменцией не рекомендуется.

Интервал QTс.

Следует с осторожностью назначать оланзапин с другими препаратами, которые могут удлинять интервал QTс.

Во время лечения антипсихотическими средствами улучшение клинического состояния пациента может занять от нескольких дней до нескольких недель. В течение этого периода необходим тщательный мониторинг состояния пациентов.

Психоз, связанный с деменцией и/или расстройствами поведения. Оланзапин не предназначен для лечения психозов, связанных с деменцией и/или нарушением поведения, а также не рекомендуется для применения данным пациентам в связи с повышением летальности и риска цереброваскулярных случаев. В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований (продолжительностью 6 - 12 недель) с участием пациентов пожилого возраста (средний возраст 78 лет), страдающих психозами, связанные с деменцией и / или нарушением поведения, количество летальных случаев было в 2 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (3,5% против 1,5% соответственно). Высокая летальность не была связана с величиной применяемых доз оланзапина (средняя суточная доза составляла 4,4 мг) или с продолжительностью лечения. Факторы риска повышения летальности включают возраст от 65 лет, дисфагию, седацию, недоедание и обезвоживание, наличие патологии легких (например, пневмонии с аспирацией или без нее), сопутствующее применение бензодиазепинов. Однако летальность была выше при терапии оланзапином, чем при приеме плацебо, независимо от факторов риска.

В ходе клинических исследований наблюдались случаи цереброваскулярных побочных реакций (инсульт, транзиторные ишемические атаки), в том числе с летальным исходом. Количество цереброваскулярных побочных реакций было в 3 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (1,3% против 0,4%, соответственно). Все пациенты, принимавшие оланзапин или плацебо и у которых наблюдались цереброваскулярные побочные реакции, имели факторы риска. Возраст от 75 лет и сосудистый/смешанный тип деменции были идентифицированы как факторы риска цереброваскулярных побочных реакций при терапии оланзапином. Эффективность оланзапина не была установлена в ходе данных исследований.

Болезнь Паркинсона. Не рекомендовано применение оланзапина в терапии психозов, ассоциированных с агонистами допамина. Не рекомендовано сопутствующее применение оланзапина и противопаркинсонических лекарственных средств пациентам с болезнью Паркинсона и деменцией. В ходе клинических исследований очень часто наблюдалось ухудшение симптоматики болезни Паркинсона и галлюцинаций, чаще, чем при приеме плацебо; при лечении психотических симптомов терапия оланзапином не была более эффективной по сравнению с применением плацебо. С самого начала этих исследований от пациентов требовалось постоянное применение наименьшей эффективной дозы антипаркинсонических лекарственных средств (агонистов допамина), а также применение тех же антипаркинсонических лекарственных средств и доз в течение всего исследования. Терапия оланзапином была начата с дозы 2,5 мг/сут, которую увеличивали путем титрования до максимального показателя 15 мг/сут.

Нейролептический злокачественный синдром. Нейролептический злокачественный синдром (НЗС) - это потенциально летальный симптомокомплекс, связанный с антипсихотическими препаратами. Редко сообщалось о случаях НЗС, связанных с применением оланзапина. Клиническими проявлениями НЗС являются гиперпирексия, мышечная ригидность, потеря сознания и симптомы сердечной нестабильности (нерегулярный пульс или изменение артериального давления, тахикардия, повышенное потоотделение и сердечная аритмия). Дополнительные признаки могут включать повышенный уровень креатининфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клиническое проявление НЗС или наличие гипертермии без клинического проявления НЗС требует немедленной отмены всех антипсихотических средств, включая оланзапин.

Гипергликемия и сахарный диабет. Нечасто сообщалось о гипергликемии и/или развитие сахарного диабета или ухудшение течения уже имеющегося сахарного диабета, ассоциированного с кетоацидозом или диабетической комой, а также о летальных случаях. Иногда сообщалось о предыдущем увеличении массы тела, что могло быть фактором риска.

Рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета, в частности измерять уровень глюкозы в крови в начале лечения, через 12 недель, а также ежегодно в дальнейшем. Пациенты, получающие лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, должны быть под наблюдением для выявления симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). У пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития диабета необходимо регулярно проверять уровень глюкозы. Следует регулярно контролировать массу тела, например в начале лечения, через 4 недели, через 8 недель и через 12 недель, а также 1 раз в квартал в дальнейшем.

Антихолинергическая активность. В то время как оланзапин продемонстрировал антихолинергическую активность in vitro, опыт клинических исследований выявил низкую частоту антихолинергических явлений. Однако из-за ограничения клинического опыта по применению оланзапина пациентам с сопутствующими заболеваниями следует быть осторожными при назначении препарата пациентам с гипертрофией предстательной железы, паралитической кишечной непроходимостью или состояниями, связанными с этими заболеваниями.

Функция печени. При применении оланзапина часто наблюдалось транзиторное асимптоматическое повышение уровня печеночных аминотрансфераз, аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ), особенно в начале лечения. Пациентам с повышенным уровнем АлАТ и/или АсАТ, симптомами нарушения деятельности печени, состояниями, связанными с печеночной недостаточностью, а также пациентам, которые принимают потенциально гепатотоксические препараты, оланзапин назначают с осторожностью. В случае диагностированного гепатита (включая гепатоцеллюлярные, холестатические или смешанные повреждения печени) лечение оланзапином следует прекратить.

Нейтропения. Оланзапин необходимо назначать с осторожностью при низком уровне лейкоцитов и/или нейтрофилов по любой причине пациентам, которые получают лечение препаратами, которые могут вызывать нейтропению, пациентам, которые имеют в анамнезе медикаментозное угнетение/токсическое поражение костного мозга, пациентам с угнетением костного мозга, вызванным сопутствующими заболеваниями, облучением или химиотерапией, пациентам с гиперэозинофилией или с миелопролиферативным заболеванием. При совместном применении оланзапина и вальпроата часто сообщалось о нейтропении.

Прекращение терапии. При резком прекращении терапии редко (≥ 0,01% и < 0,1%) сообщалось об острых симптомах, в частности о чрезмерном потоотделении, бессоннице, треморе, раздражительности, тошноте или рвоте.

QT-интервал. В исследованиях с привлечением пациентов, получавших оланзапин, нечасто (0,1-1%) отмечалась клинически значимая пролонгация интервала QTc (коррекция QT по Фридеричиа [QTcF] ≥ 500 мс в любое время после изолинии у пациентов с изолинией QTcF < 500 мс), но не наблюдалось значительной разницы связанных сердечных реакций по сравнению с плацебо. Однако, как и в случаях с другими антипсихотическими средствами, следует соблюдать осторожность при назначении оланзапина с препаратами, удлиняющими интервал QTc, особенно пациентам пожилого возраста, пациентам с врожденным синдромом удлинения QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией.

Тромбоэмболия. При лечении оланзапином нечасто сообщалось о случаях развития венозной тромбоэмболии (≥ 0,1% - < 1%). Причинно-следственной связи между лечением оланзапином и развитием венозной тромбоэмболии не установлено. Однако, принимая во внимание то, что у пациентов с шизофренией часто развивается склонность к тромбоэмболии, нужно учитывать все возможные факторы риска, например иммобилизацию пациента, и принимать все необходимые меры предосторожности.

Общее действие на центральную нервную систему (ЦНС). Учитывая первичное действие оланзапина на ЦНС, следует соблюдать осторожность при его приеме в комбинации с другими препаратами центрального действия и алкоголем. Оланзапин in vitro проявляет антагонизм к допамину и может противодействовать эффектам прямых и непрямых агонистов допамина.

Эпилептические приступы. Оланзапин необходимо с осторожностью применять, если в анамнезе пациента есть эпилептические припадки, или при наличии факторов, снижающих порог судорожной готовности. Нечасто сообщалось о случаях эпилептических припадков при лечении оланзапином. В большинстве этих случаев пациенты имели в анамнезе эпилептические припадки или риск их возникновения был повышен.

Поздняя дискинезия. В ходе клинических исследований продолжительностью 1 год или менее при приеме оланзапина наблюдалось статистически значимое снижение частоты возникновения дискинезии, вызванной лечением. Из-за возрастающего риска развития поздней дискинезии при длительном приеме антипсихотических препаратов необходимо соответствующее снижение дозы или полная отмена препарата при появлении у пациента симптомов поздней дискинезии. Со временем эти симптомы могут ухудшаться или даже появляться после прекращения лечения.

Ортостатическая гипотензия. Нечасто сообщалось о случаях ортостатической гипотензии у пациентов пожилого возраста в ходе клинических исследований. Рекомендуется периодическое измерение артериального давления пациентам в возрасте от 65 лет.

Внезапная сердечная смерть. В постмаркетинговых исследованиях оланзапина сообщалось о случаях внезапной остановки сердца. По результатам ретроспективного обсервационного когортного исследования, риск внезапной остановки сердца у пациентов, получавших оланзапин, был примерно вдвое выше, чем у пациентов, которые не принимали антипсихотические средства. В этом исследовании риск применения оланзапина был сопоставим с риском применения атипичных антипсихотических средств, включенных в сводный анализ.

Изменения уровня липидов. Нежелательные изменения уровня липидов могут наблюдаться у пациентов, которые лечатся оланзапином. Изменения уровня липидов следует лечить должным образом у пациентов с дислипидемией и у пациентов с факторами риска развития нарушений обмена липидов. У пациентов, получающих лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, необходимо регулярно контролировать уровни липидов в крови, например: в начале лечения, через 12 недель, а также каждые 5 лет в дальнейшем.

Лекарственное средство содержит лактозу. Если у Вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Беременность

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования действия оланзапина на беременных. Пациентки во время лечения оланзапином должны сообщить своему врачу о беременности или намерении забеременеть. Поскольку опыт лечения беременных оланзапином ограничен, оланзапин в период беременности необходимо применять только тогда, когда ожидаемые результаты оправдывают возможный риск для плода.

У новорожденных, матери которых принимали антипсихотики (включая оланзапин) в течение III триместра беременности, существует риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные нарушения и/или синдром отмены, симптомы которых могут после рождения меняться по силе и продолжительности. Сообщали об ажитации, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или расстройстве питания. Поэтому необходимо тщательно контролировать состояние новорожденных.

Кормление грудью

При исследовании здоровых женщин, которые кормили грудью, оланзапин было обнаружено в грудном молоке. Средняя концентрация у ребенка (мг/кг) в равновесном состоянии составляла примерно 1,8% от дозы оланзапина, полученной матерью (мг/кг).

Пациенткам следует посоветовать не кормить ребенка грудью, если они принимают оланзапин.

Фертильность

Влияние на фертильность неизвестно.

Исследований по влиянию оланзапина на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводили. Поскольку оланзапин может вызвать сонливость и головокружение, пациентов следует предупредить об опасности, связанной с эксплуатацией механизмов, в т. ч. автотранспортных средств.

Взрослые.

Шизофрения. Рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Маниакальные эпизоды. Начальная доза составляет 15 мг в виде однократной суточной дозы при монотерапии или 10 мг в сутки при комбинированной терапии.

Предупреждение рецидивов при биполярных расстройствах. Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг в сутки. Пациентам, которые уже получают оланзапин для лечения маниакальных приступов, рекомендовано продолжать терапию в той же дозе для предупреждения рецидивов. При появлении новых маниакальных, смешанных или депрессивных приступов лечение оланзапином следует продолжать (при необходимости корректируя дозу) с назначением дополнительного лечения для коррекции изменений настроения по клиническим показаниям.

В течение лечения шизофрении, маниакальных приступов и предупреждения рецидивов биполярных расстройств суточную дозу можно корректировать в соответствии с клиническим состоянием пациента в пределах 5-20 мг/сут. Увеличение дозы сверх рекомендованной начальной дозы показано только после соответствующей повторной клинической оценки и вообще не должно происходить в интервале менее 24 часов.

Оланзапин применять независимо от приема пищи, поскольку употребление пищи не влияет на абсорбцию препарата. При отмене оланзапина следует применить постепенное уменьшение дозы.

Пациенты пожилого возраста. При наличии соответствующих клинических факторов у пациентов в возрасте от 65 лет следует рассмотреть необходимость назначения более низкой начальной дозы (5 мг/сут).

Нарушение функции почек и/или печени. Таким пациентам целесообразно назначить более низкую начальную дозу (5 мг). В случаях печеночной недостаточности средней тяжести (цирроз класса A или B по Чайлду - Пью), начальная доза должна составлять 5 мг. Увеличивать дозу нужно с осторожностью.

Курильщики. Коррекция дозы в зависимости от наличия/отсутствия привычки к курению не требуется.

Курение может усиливать метаболизм оланзапина. Рекомендовано проводить клинический мониторинг и рассмотреть необходимость повышения дозы оланзапина.

Меньшую начальную дозу можно назначать пациентам при наличии комбинации факторов (женский пол, пожилой возраст, отсутствие привычки к курению), которые способствуют снижению метаболизма оланзапина. Повышение дозы таким пациентам, если это показано, нужно осуществлять постепенно, с осторожностью.

Дети.

Оланзапин не рекомендован для лечения детей и подростков, поскольку данных о его безопасности и эффективности недостаточно. В кратковременных исследованиях у подростков наблюдался более значительный рост массы тела и изменения уровней липидов и пролактина, чем в исследованиях у взрослых пациентов.

Симптомы. Очень часто симптомы передозировки (частота > 10 %) включали тахикардию, возбуждение/агрессивность, дизартрию, различные экстрапирамидные симптомы и снижение степени сознания от седации до комы.

Другие клинически значимые последствия передозировки включали делирий, конвульсии, кому, злокачественный нейролептический синдром, угнетение дыхания, аспирацию, артериальную гипертензию или гипотензию, сердечную аритмию (в < 2 % случаев передозировки) и кардіопульмональний шок. Сообщалось о летальных исходах после острой передозировки 450 мг, однако поступали сообщения о тех, которые выжили после острой передозировки примерно 2 г оланзапина перорально.

Лечение. Специфического антидота оланзапина нет. Не рекомендуется вызывать рвоту. Показаны стандартные процедуры для лечения передозировки (включая промывание желудка, применение активированного угля). Одновременное применение активированного угля снижало биодоступность перорального оланзапина на 50-60 %.

Рекомендуется симптоматическое лечение и мониторинг функций жизненно важных органов в соответствии с клиническими проявлениями, включая лечение гипотензии, сосудистого коллапса и поддержание дыхательной функции. Не следует применять эпинефрин, допамин или другие симпатомиметические средства бета-агонистического действия, поскольку бета-стимуляция может ухудшить течение гипотензии.

Необходим кардиоваскулярный мониторинг для выявления возможных аритмий. Тщательное медицинское наблюдение и мониторинг должны продолжаться до выздоровления пациента.

Наиболее частыми побочными реакциями (наблюдались у ≥ 1% пациентов), связанными с применением оланзапина в ходе клинических исследований, были следующие: сонливость, увеличение массы тела, эозинофилия, повышение уровней пролактина, холестерина, глюкозы и триглицеридов в крови, глюкозурия, повышение аппетита, головокружение, акатизия, паркинсонизм, лейкопения, нейтропения, дискинезия, ортостатическая гипотензия, антихолинергические эффекты, транзиторное асимптоматическое повышение печеночных трансаминаз, сыпь, астения, утомляемость, гипертермия, артралгия, повышение уровня щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, мочевой кислоты, креатинфосфокиназы и отеки.

В таблице 1 суммированы основные побочные реакции и их частота, определенные в ходе клинических исследований и/или на основе постмаркетингового опыта. В пределах каждой группы по частоте побочные реакции подаются в порядке уменьшения их серьезности.

Частота классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частоту нельзя установить на основе имеющихся данных).

Таблица 1.

1 Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у всех категорий пациентов по ИМТ (индекс массы тела). После кратковременного лечения (средняя продолжительность составляла 47 дней) увеличение массы тела на ≥ 7% наблюдалось очень часто (22,2% случаев), ≥ 15% наблюдалось часто (4,2% случаев), ≥ 25% наблюдалось нечасто (0,8% случаев). У пациентов, получавших длительную терапию (по крайней мере в течение 48 недель), увеличение массы тела на ≥ 7%, ≥ 15%, ≥ 25% наблюдалось очень часто (в 64,4%, 31,7%, 12,3% случаев соответственно).

2 Среднее повышение уровня липидов натощак (общий холестерин, ЛПНП и триглицериды) были более значительны у пациентов, у которых сначала не наблюдалось липидной дисрегуляции.

3 Наблюдалось у пациентов с нормальным начальным уровнем натощак (5,17 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 6,2 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня общего холестерина натощак с начального уровня (≥ 5,17 - 6,2 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 6,2 ммоль/л).

4 Наблюдалось у пациентов с нормальным начальным уровнем натощак (5,56 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 7 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня глюкозы натощак с начального уровня (≥ 5,56 - < 7 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 7 ммоль/л).

5 Наблюдалось у пациентов с нормальным начальным уровнем натощак (1,69 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 2,26 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня триглицеридов натощак с начального уровня (≥ 1,69 - 2,26 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 2,26 ммоль/л).

6 Во время клинических исследований частота возникновения паркинсонизма и дистонии у пациентов, получавших лечение оланзапином, была количественно выше, но статистически значимо от плацебо не отличалась. Частота возникновения паркинсонизма, акатизии и дистонии у пациентов, получавших лечение оланзапином, была ниже, чем при применении титрованных доз галоперидола. Из-за отсутствия информации о наличии в анамнезе острых или поздних экстрапирамидальных двигательных нарушений нельзя установить, что оланзапин реже вызывает позднюю дискинезию и/или другие поздние экстрапирамидальные синдромы.

7 в случае резкого прекращения терапии оланзапином сообщалось об острых симптомах: повышенное потоотделение, бессонница, тремор, тревожность, тошнота и рвота.

8 в ходе клинических исследований (до 12 недель) определено, что концентрация пролактина в плазме крови превышала верхнюю границу нормы у 30% пациентов, которые применяли оланзапин. У большинства пациентов такое повышение было умеренным и оставалось в пределах значений, в два раза ниже верхней границы нормы.

9 побочные реакции, которые были обнаружены в клинических исследованиях, согласно интегрированной базе данных по оланзапину.

10 оценка определенных в клинических исследованиях значений согласно интегрированной базе данных по оланзапину.

11 частота побочных реакций, о которых сообщалось в спонтанных постмаркетинговых отчетах, установлена на основе интегрированной базы данных по оланзапину.

12 Частота побочных реакций, о которых сообщалось в спонтанных постмаркетинговых отчетах, оценена с использованием доверительного интервала в верхней границе нормы (95%) на основе интегрированной базы данных по оланзапину.

Влияние при длительном применении (не менее 48 недель). Процент пациентов, у которых отмечались побочные реакции в виде клинически существенного увеличения массы тела, изменения уровня глюкозы, общего холестерина/ЛПНП/ЛПВП или триглицеридов, постоянно увеличивался. У взрослых пациентов, которые закончили 9-12 месячный курс терапии, темп повышения уровня глюкозы в крови натощак замедлился примерно после 6 месяцев лечения.

Побочные реакции в отдельных популяциях. В ходе клинических исследований у пациентов пожилого возраста с деменцией терапия оланзапином была связана с повышенной частотой летальных случаев и цереброваскулярных побочных реакций по сравнению с группой плацебо. Очень распространенными нежелательными эффектами, связанными с применением оланзапина, у этой группы пациентов были нарушения походки и падения. Часто наблюдались пневмония, повышение температуры тела, вялость, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи.

В ходе клинических исследований среди пациентов с медикаментозно индуцированным (агонист допамина) психозом, связанным с болезнью Паркинсона, ухудшение паркинсоновской симптоматики и галлюцинаций отмечалось очень часто, чаще, чем в группе плацебо.

В ходе одного клинического исследования у пациентов с биполярной манией в результате применения оланзапина в комбинации с вальпроатом наблюдалась нейтропения 4,1%; причиной может быть повышение уровня вальпроата в плазме крови.

В результате применения оланзапина с литием или вальпроатом наблюдались (≥ 10 %) тремор, сухость во рту, увеличение массы тела, повышение аппетита. Также сообщалось о нарушении речи. Во время терапии оланзапином в комбинации с литием или дивалпроексом, в пределах непродолжительного курса лечения (до 6 недель), у 17,4% пациентов наблюдалось увеличение массы тела ≥ 7% по сравнению с исходной. Длительная терапия оланзапином (до 12 недель) с целью предупреждения рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами приводила к увеличению массы тела ≥ 7% по сравнению с исходной у 39,9% пациентов.

Дети.

Оланзапин не показан для лечения детей и подростков. Хотя клинические исследования, которые бы сравнивали применение оланзапина у подростков и взрослых, не проводились, данные, полученные в ходе исследований у подростков, были сопоставимы с результаты исследований у взрослых.

Ниже представлены побочные реакции, которые встречались чаще у подростков (в возрасте от 13-17 лет), чем у взрослых, и побочные реакции, которые были обнаружены только во время кратковременных клинических исследований у подростков. Клинически значимое увеличение массы тела (≥ 7 %) чаще наблюдалось у подростков по сравнению со взрослыми. Во время длительного лечения (не менее 24 недель) клинически значимое увеличение массы тела было выше, чем во время кратковременного лечения.

В пределах каждой группы по частоте побочные реакции подаются в порядке уменьшения их серьезности. Частоту побочных реакций, указанных ниже, определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10).

Нарушения со стороны обмена веществ и расстройства пищеварения.

Очень часто: увеличение массы тела13, повышение уровня триглицеридов14, повышение аппетита.

Часто: повышение уровня холестерина15.

Нарушения со стороны нервной системы.

Очень часто: седация (в том числе гиперсомния, вялость, сонливость).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: сухость во рту.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы.

Очень часто: повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ).

Исследование.

Очень часто: снижение уровня общего билирубина, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня пролактина в плазме крови16.

13 После кратковременного лечения (средняя продолжительность составляла 22 дня) увеличение массы тела на ≥ 7% наблюдалось очень часто (40,6% случаев), ≥ 15% наблюдалось часто (7,1% случаев) и ≥ 25% (2,5% случаев). Во время длительного лечения (не менее 24 недель) у 89,4% пациентов наблюдалось увеличение массы тела на ≥ 7%, в 55,3% - на ≥ 15% и в 29,1% - на ≥ 25%.

14 Наблюдалось у пациентов с нормальным начальным уровнем натощак (< 1,016 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 1,467 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня триглицеридов натощак с начального уровня (≥ 1,016 - < 1,467 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 1,467 ммоль/л).

15 Наблюдалось у пациентов с нормальным начальным уровнем холестерина натощак с начального уровня (4,39 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 5,17 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня общего холестерина натощак с начального уровня (≥ 4,39 - 5,17 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 5,17 ммоль/л).

16 У 47,4 % подростков наблюдалось повышение уровня пролактина в плазме крови.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства играют важную роль. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением пользы и риска применения лекарственного средства. Работники здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

2 года.

Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Не требует особых условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в пачке.

По рецепту.

АО «Фармак».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.