Зоресан капсулы 100 мг №30

действующее вещество: зонисамид;

1 капсула твердая содержит зонисамида 25 мг или 50 мг, или 100 мг;

вспомогательные вещества:

целлюлоза микрокристаллическая, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, масло касторовое гидрогенизированное;

оболочка капсулы:

для капсулы твердой по 25 мг или 50 мг: желатин, вода очищенная, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид черный (Е 172), титана диоксид (Е 171), натрия лаурилсульфат;

для капсулы твердой по 100 мг: желатин, вода очищенная, железа оксид красный (Е 172), титана диоксид (Е 171), натрия лаурилсульфат.

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы твердые по 25 мг: твердая желатиновая капсула размером № 4 с непрозрачной крышечкой серого цвета и непрозрачным корпусом белого цвета, содержащая порошок от белого до почти белого цвета;

капсулы твердые по 50 мг: твердая желатиновая капсула размером № 3 с непрозрачной крышечкой серого цвета и непрозрачным корпусом белого цвета, содержащая порошок от белого до почти белого цвета;

капсулы твердые по 100 мг: твердая желатиновая капсула размером № 1 с непрозрачной крышечкой красного цвета и непрозрачным корпусом белого цвета, содержащая порошок от белого до почти белого цвета.

Противоэпилептические средства. Другие противоэпилептические средства. Зонисамид. Код ATX N03 АХ15.

Фармакодинамика.

Зонисамид является противоэпилептическим средством, производным бензизоксазола. In vitro слабо подавляет карбоангидразу и химически не связан с другими противоэпилептическими лекарственными средствами.

Механизм действия.

Механизм действия зонисамида полностью не изучен, предположительно, он блокирует потенциалчувствительные натриевые и кальциевые каналы, тем самым нарушает синхронизированное нейронное возбуждение, тормозит развитие приступов и предотвращает дальнейшее распространение эпилептической активности. Зонисамид также обладает модулирующим эффектом на ГАМК-опосредованное ингибирование нейронов.

Фармакодинамические эффекты.

Противосудорожная активность зонисамида была оценена на различных моделях эпилепсии, в основном в группах с индуцированными или врожденными приступами, при этом зонисамид проявил себя как противоэпилептическое средство широкого спектра действия. Зонисамид препятствует развитию судорог, вызванных максимальным электрошоком, ограничивает распространение судорог, включая распространение очага возбуждения от коры головного мозга до подкорковых структур, а также подавляет активность эпилептогенного фокуса. В отличие от фенитоина и карбамазепина, зонисамид имеет избирательное действие в отношении приступов, очаги которых возникают в коре головного мозга.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Зонисамид почти полностью абсорбируется после перорального приема, Cmax в сыворотке или плазме крови достигается в течение 2-5 часов после приема. Считается, что пресистемный метаболизм является незначительным. Абсолютная биодоступность оценивается примерно в 100 %. Биодоступность зонисамида при пероральном приеме не зависит от приема пищи, хотя при этом может замедляться время достижения Cmax в плазме или сыворотке крови.

Величины AUC и Cmax зонисамида возрастали почти линейно после приема однократной дозы (в диапазоне доз 100-800 мг) и после многократного приема (в диапазоне доз 100-400 мг 1 раз в сутки). Увеличение этих значений при достижении равновесного состояния несколько превышает предполагаемое, исходя из принятой дозы, возможно, в связи с насыщаемым связыванием зонисамида с эритроцитами. Равновесное состояние достигалось в течение 13 суток. Происходит несколько большая кумуляция, чем это ожидалось, по сравнению с однократным приемом препарата.

Распределение.

Зонисамид связывается с белками плазмы крови на 40-50 %. Результаты исследований in vitro показали, что присутствие различных противоэпилептических лекарственных средств (например, фенитоина, фенобарбитала, карбамазепина и натрия вальпроата) не оказывает влияния на степень связывания зонисамида с белками плазмы крови. Мнимый объем распределения у взрослых составляет около 1,1-1,7 л/кг, что указывает на значительное распределение зонисамида в тканях. Соотношение эритроциты/плазма составляет около 15 при низких концентрациях и около 3 при более высоких концентрациях.

Биотрансформация.

Зонисамид метаболизируется с участием изофермента CYP3A4, основной путь метаболизма - расщепление бензизоксазольного кольца с образованием 2-сульфамоил ацетилфенола (SMAP), а также N-ацетилирование. Зонисамид и SMAP могут связываться с глюкуроновой кислотой. Метаболиты, которые не определяются в плазме крови, лишены противосудорожной активности. Данные о том, что зонисамид способен индуцировать собственный метаболизм, отсутствуют.

Выведение.

Клиренс зонисамида, наблюдаемый в равновесном состоянии после перорального приема, составляет около 0,7 л/ч, конечный период полувыведения - около 60 часов (при условии отсутствия одновременного приема индукторов активности изофермента CYP3A4). Период полувыведения не зависит от дозы и повторного введения. Колебания концентрации зонисамида в сыворотке или плазме крови в течение интервала дозирования низкие (<30 %). Основным путем выведения метаболитов и неизмененного зонисамида является моча. Почечный клиренс неизмененного зонисамида сравнительно низкий (около 3,5 мл/мин); около 15-30% принятой дозы выводится в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность.

Экспозиция зонисамида растет со временем вплоть до достижения равновесного состояния, что наступает примерно через 8 недель. У пациентов с большей массой тела равновесные концентрации зонисамида в сыворотке крови более низкие, но эти различия незначительны. Возраст (≥ 12 лет) и пол не имеют явного влияния на концентрацию зонисамида у пациентов с эпилепсией в течение периода равновесного состояния. Необходимость корректировки дозы зонисамида при применении с другими противоэпилептическими средствами, в т.ч. индукторами изофермента CYP3A4, отсутствует.

Соотношение фармакодинамики и фармакокинетики.

Зонисамид снижает среднюю частоту приступов за 28-дневный период, и это снижение пропорционально (log - линейная зависимость) средней концентрации зонисамида.

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность.

У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс разовых доз зонисамида положительно коррелировал с клиренсом креатинина. AUC зонисамида в плазме крови была увеличена на 35 % у пациентов с клиренсом креатинина <20 мл/мин.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Фармакокинетика зонисамида у пациентов с нарушениями функции печени недостаточно изучена.

Пациенты пожилого возраста.

Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике зонисамида у молодых (21-40 лет) и пожилых (65-75 лет) пациентов.

Дети (5-18 лет).

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика зонисамида у детей подобна той, что наблюдается у взрослых.

Зоресан® показан как:

монотерапия у взрослых пациентов с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без, с впервые диагностированной эпилепсией;

дополнительная терапия у взрослых и детей в возрасте от 6 лет с парциальными эпилептическими приступами со вторичной генерализацией или без.

Повышенная чувствительность к действующему веществу, к любому из вспомогательных веществ или сульфонамидам.

Влияние зонисамида на ферменты системы цитохрома Р450

Изучение влияния зонисамида in vitro на микросомальное окисление в гепатоцитах человека показало отсутствие значимого влияния (<25 %) препарата на активность изоферментов цитохрома P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 при его концентрациях в плазме крови, в 2 раза и более превышающих терапевтические уровни. Поэтому не ожидается влияния зонисамида на фармакокинетику других лекарственных средств через механизмы, связанные с цитохромом P450, что было продемонстрировано in vivo для карбамазепина, фенитоина, этинилэстрадиола и дезипрамина.

Потенциальное влияние зонисамида на другие лекарственные средства.

Противоэпилептические препараты.

У пациентов с эпилепсией длительный прием зонисамида в терапевтических дозировках не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику карбамазепина, ламотриджина, фенитоина и вальпроата натрия.

Пероральные контрацептивы.

В клинических исследованиях с привлечением здоровых добровольцев прием зонисамида в терапевтических дозировках не влиял на концентрацию в сыворотке крови этинилэстрадиола или норэтистерона, входивших в состав комбинированных пероральных контрацептивов.

Ингибиторы карбоангидразы.

Зонисамид у взрослых пациентов следует применять с осторожностью совместно с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид, поскольку недостаточно данных для исключения фармакодинамического взаимодействия между ними (см. раздел «особенности применения»). Зонисамид не следует назначать детям одновременно с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид, поскольку недостаточно данных для исключения возможного фармакодинамического взаимодействия между ними (см. раздел «Особенности применения»).

Субстраты P-gp.

Результаты исследований in vitro показывают, что зонисамид является слабым ингибитором белка P-gp (MDR1) с IC50, что составляет 267 мкМоль/л, из-за чего существует теоретическая возможность влияния зонисамида на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами P-gp. Рекомендуется с осторожностью начинать или заканчивать лечение зонисамидом или изменять его дозу у пациентов, которые также принимают лекарственные средства, являющиеся субстратами P-gp (например дигоксин, хинидин).

Потенциально возможно влияние других лекарственных средств на действие зонисамида.

В клинических исследованиях было установлено, что одновременное применение ламотриджина с зонисамидом не имеет значимого влияния на фармакокинетику последнего. Совместное применение зонисамида с лекарственными средствами, которые могут вызвать уролитиаз, способствует росту риска образования камней в почках, в связи с чем следует избегать их одновременного применения.

Зонисамид метаболизируется с участием цитохрома CYP3A4 (восстанавливающее расщепление) и N-ацетил-трансфераз, а также через конъюгацию с глюкуроновой кислотой. Следовательно, вещества, которые индуцируют или ингибируют эти ферменты, могут влиять на фармакокинетику зонисамида.

Индукторы ферментов. Влияние зонисамида снижается при его одновременном приеме с лекарственными средствами, повышающими активность цитохрома CYP3A4, таких как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, у пациентов, получающих противоэпилептическую терапию. Эти эффекты не являются клинически значимыми в случаях, когда зонисамид добавляется к уже начатой терапии, однако клинически значимые изменения концентрации препарата возможны при отмене, изменении режима дозирования или дополнительном назначении других препаратов, индуцирующих CYP3A4. При таких ситуациях может потребоваться коррекция дозы зонисамида. Рифампицин является мощным индуктором CYP3A4. Если требуется его совместное назначение с зонисамидом, следует тщательно контролировать состояние пациента, при необходимости корректируя дозу зонисамида и других препаратов, являющихся субстратами CYP3A4.

Ингибиторы ферментов CYP3A4. Данные клинических исследований не показали значимого влияния специфических и неспецифических ингибиторов CYP3A4 на фармакокинетические параметры зонисамида. Применение кетоконазола (400 мг/сут) или циметидина (1200 мг/сут) не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику зонисамида, который был принят однократно здоровыми добровольцами. Таким образом, коррекция дозировки зонисамида при его одновременном приеме с ингибиторами CYP3A4 не требуется.

Дети.

Исследование медикаментозного взаимодействия у детей не проводили.

Высыпания невыясненного происхождения.

При применении зонисамида случались серьезные высыпания, включая случаи синдрома Стивенса-Джонсона.

Рекомендуется отмена зонисамида в случае появления у пациентов высыпаний, которые невозможно объяснить другими причинами. Все пациенты, у которых возникают высыпания во время приема зонисамида, должны находиться под пристальным наблюдением, особенно в случае одновременного применения других противоэпилептических средств, которые способны вызвать высыпания.

Судороги вследствие отмены терапии.

Согласно существующей клинической практике, отмена зонисамида у пациентов с эпилепсией должна осуществляться путем постепенного снижения дозы с целью уменьшения вероятности возникновения судорог. Недостаточно данных в пользу отмены сопутствующих противоэпилептических препаратов в случае достижения контроля над приступами при применении зонисамида в рамках вспомогательной терапии с целью перехода к монотерапии зонисамидом. Поэтому отмену сопутствующих противоэпилептических препаратов следует проводить с осторожностью.

Реакции, связанные с наличием сульфонамидной группы.

Зонисамид является производным бензизоксазола, который содержит сульфонамидную группу. Серьезные побочные реакции со стороны иммунной системы, связанные с приемом лекарственных средств, содержащих сульфонамидную группу, включают кожные высыпания, аллергические реакции и выраженные гематологические нарушения, в т.ч. апластическую анемию, которая в очень редких случаях приводит к летальному исходу.

Сообщалось о случаях агранулоцитоза, тромбоцитопении, лейкопении, апластической анемии, панцитопении и лейкоцитоза. Недостаточно информации для оценки возможной взаимосвязи этих явлений с величиной дозы и продолжительностью лечения зонисамидом.

Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома.

Сообщали о синдроме, состоящем из острой миопии, связанной с вторичной закрытоугольной глаукомой, у взрослых пациентов и детей, получавших зонисамид. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения и/или боль в глазах. В результате офтальмологического обследования могут быть обнаружены миопия, уменьшение глубины передней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глаза и повышение внутриглазного давления. Этот синдром может быть связан с супрацилиарным выпотом, что приводит к смещению вперед хрусталика и радужной оболочки, со вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы могут возникать в течение нескольких часов или недель после начала терапии. Лечение включает скорейшее прекращение приема зонизамида в соответствии с рекомендациями врача и соответствующие меры для снижения внутриглазного давления. Повышенное внутриглазное давление любой этиологии, если его не лечить, может приводить к серьезным последствиям, включая постоянную потерю зрения. Следует соблюдать осторожность при лечении зонизамидом пациентов, имеющих заболевания глаз в анамнезе.

Суицидальное мышление и поведение.

Сообщали о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, которые применяли противоэпилептические лекарственные средства по некоторым показаниям. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических лекарственных средств также показал повышенный риск возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможности повышенного риска на фоне приема зонисамида. Поэтому необходимо наблюдать за пациентами на предмет появления у них суицидальных мыслей и поведения, а также следует рассмотреть соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, ухаживающим за ними) рекомендовано обратиться к врачу при появлении суицидальных мыслей и поведения.

Нефролитиаз.

У некоторых пациентов, особенно склонных к нефролитиазу, возможно увеличение риска образования камней в почках и возникновения связанных с ними признаков и симптомов, таких как почечная колика, боль в почках или боль в боку. Нефролитиаз может приводить к хроническому поражению почек. К факторам риска нефролитиаза относятся предыдущее образование камней в почках, отягощенная наследственность по нефролитиазу и гиперкальциурия. Ни один из этих факторов риска не является достоверным признаком, позволяющим спрогнозировать образование камней в почках при лечении зонисамидом.

Увеличение потребления жидкости и усиление диуреза могут помочь уменьшить риск образования камней в почках, особенно у лиц с факторами риска. На усмотрение врача может проводиться УЗИ почек. В случае обнаружения камней в почках зонисамид следует отменить.

Метаболический ацидоз.

Гиперхлоремический метаболический ацидоз без анионного разрыва (то есть снижение уровня бикарбонатов ниже уровня референтного диапазона при отсутствии хронического газового алкалоза) связывают с терапией зонисамидом. Развитие метаболического ацидоза обусловлено потерей бикарбонатов в почках вследствие ингибирующего действия зонисамида на карбоангидразу. Как правило, метаболический ацидоз, вызванный зонисамидом, возникает на ранних этапах лечения, но возможен на любой стадии лечения. Снижение уровня бикарбонатов выражено обычно незначительно (среднее значение составляет примерно 3,5 мэкв/л при суточной дозе 300 мг у взрослых); в редких случаях у пациентов может наблюдаться более значительное снижение. Состояния или методы лечения, приводящие к развитию ацидоза (например заболевания почек, тяжелые респираторные расстройства, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кето-диета или лекарственные средства), могут привести к усилению угнетающего влияния зонисамида на уровень бикарбонатов.

У молодых пациентов риск метаболического ацидоза, индуцированного зонисамидом, выше и такое состояние имеет более тяжелое течение. Необходимо проводить соответствующую оценку и мониторинг уровня бикарбонатов в сыворотке крови пациентов, получающих зонизамид и имеющих заболевания, которые могут повысить риск ацидоза; у пациентов, которые имеют повышенный риск возникновения побочных последствий метаболического ацидоза и у пациентов с симптомами, свидетельствующими о метаболический ацидоз. Если метаболический ацидоз, который развился, не проходит, следует рассмотреть возможность снижения дозы или полного прекращения приема зонисамида (с постепенной отменой или уменьшением терапевтической дозы), поскольку возможно развитие остеопении.

Если принято решение продолжить терапию зонисамидом при наличии стойкого ацидоза, следует рассмотреть возможность коррекции кислотно-щелочного баланса.

Зонисамид следует применять с осторожностью взрослым пациентам, которые одновременно получают лечение ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат или ацетазоламид, поскольку недостаточно данных для исключения фармакодинамического взаимодействия.

Тепловой удар.

Случаи пониженного потоотделения и повышенной температуры тела были зафиксированы преимущественно у детей. Следует соблюдать осторожность при назначении зонисамида взрослым одновременно с препаратами, способствующими перегреванию организма, включая ингибиторы карбоангидразы и лекарственные средства с антихолинергической активностью.

Панкреатит.

Пациентам, у которых развиваются клинические признаки панкреатита на фоне приема зонисамида, рекомендуется мониторинг уровней панкреатической липазы и амилазы. В случае подтвержденного панкреатита, при отсутствии других очевидных причин, рекомендуется отменить зонисамид и назначить соответствующее лечение.

Рабдомиолиз.

Пациентам, которые применяют зонисамид, и у которых развивается сильная мышечная боль и/или слабость, при наличии или в отсутствии лихорадки, рекомендуется оценить содержание маркеров повреждения мышц, включая уровни креатинфосфокиназы и альдолазы. При их повышении, в случае отсутствия других очевидных причин, таких как травма или большой эпилептический приступ, рекомендуется отмена зонисамида и назначение соответствующего лечения.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять надежные методы контрацепции во время терапии зонисамидом и в течение 1 месяца после ее прекращения. Врачу следует убедиться в том, что пациентка использует соответствующие средства контрацепции, а также, учитывая индивидуальную клиническую ситуацию, оценить адекватность выбора пероральных контрацептивов. Зонисамид нельзя применять женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективную контрацепцию, если только это не является необходимым и только если потенциальная польза считается оправданной, учитывая риск для плода. Женщин репродуктивного возраста перед началом терапии зонисамидом следует проконсультировать относительно рисков возможного влияния препарата на плод и относительно преимуществ этого лечения. В случае планирования беременности женщинам необходимо проконсультироваться с врачом о необходимости пересмотра терапии зонисамидом, включая рассмотрение других схем терапии.

Масса тела.

Терапия зонисамидом может вызвать снижение массы тела. Во время лечения пациентов с пониженной массой тела или при уменьшении массы тела вследствие лечения зонисамидом необходимо применение пищевых добавок и усиленное питание. При выраженном снижении массы тела следует рассмотреть возможность отмены зонисамида. Уменьшение массы тела у детей может быть более выраженным.

Дети

Выше указанные меры безопасности также касаются детей.

Ниже указаны меры предосторожности у пациентов детского возраста, на которые следует обратить особое внимание.

Тепловой удар и дегидратация.

Профилактика перегревания и дегидратации у детей.

У детей зонисамид может вызвать снижение потоотделения и перегрев, что при отсутствии соответствующей помощи может привести к поражению головного мозга и летальному исходу. Дети относятся к пациентам высокого риска, особенно в условиях жаркой погоды.

Если ребенок принимает зонисамид, необходимо придерживаться следующих правил:

следует избегать перегревания, особенно в жаркую погоду;

следует избегать значительной физической нагрузки, особенно в жаркую погоду;

следует потреблять большое количество холодной воды;

не следует применять такие препараты: ингибиторы карбоангидразы (такие как топирамат и ацетазоламид) и антихолинергические препараты (такие как кломипрамин, гидроксизин, дифенгидрамин, галоперидол, имипрамин и оксибутинин).

При возникновении любого из указанных ниже симптомов у ребенка следует немедленно обратиться за неотложной медицинской помощью и принять неотложные меры первой помощи.

Симптомы:

кожа на ощупь горячая,

потоотделение незначительное или отсутствует,

спутанность сознания,

мышечные спазмы,

учащенное сердцебиение и/или дыхание.

Неотложные меры первой помощи:

поместить ребенка в прохладное затененное место;

смочить кожу ребенка водой, чтобы охладить ее;

напоить ребенка прохладной водой.

О случаях снижения потоотделения и повышения температуры тела сообщали главным образом у детей. В некоторых случаях диагностировали тепловой удар, который требовал стационарного лечения. В ряде случаев сообщали о тепловом ударе, который требовал госпитализации и приводил к летальному исходу. Большинство случаев наблюдались при теплой погоде. Пациентов и лиц, ухаживающих за ними, следует предупредить о возможной серьезности теплового удара, ситуации, когда он может возникнуть, а также меры, которые нужно принять в случае появления каких-либо признаков или симптомов. Пациентов или лиц, ухаживающих за ними, необходимо предупредить о необходимости употребления достаточного объема жидкости, избегания чрезмерно высокой температуры и напряженных физических нагрузок. Врачи должны обращать внимание детей и их родителей/опекунов на рекомендации по предотвращению теплового удара и перегрева у детей, указанные в инструкции по применению. В случае появления признаков и симптомов дегидратации, олигогидроза или повышения температуры тела следует рассмотреть вопрос об отмене зонисамида.

Зонисамид не следует применять детям, которые одновременно получают другие препараты, провоцирующие появление нарушений теплообмена, такие как ингибиторы карбоангидразы и антихолинергические лекарственные средства.

Масса тела.

Ухудшение общего состояния и прекращение применения противоэпилептических препаратов было связано со снижением массы тела и приводило к летальному исходу. Применение зонисамида не рекомендуется для детей с пониженной массой тела или для детей с плохим аппетитом. Снижение массы тела наблюдается с одинаковой частотой у детей разных возрастных групп. Учитывая потенциальную серьезность последствий снижения массы тела у детей необходим контроль у них массы тела в течение терапии.

При задержке нарастания массы тела у ребенка, в соответствии с картой физического развития, рекомендуется применение пищевых добавок или увеличение объема пищи в его рационе. В противном случае следует прекратить применение зонисамида.

Данные по применению зонисамида у пациентов с массой тела менее 20 кг ограничены. В связи с этим при лечении детей в возрасте от 6 лет с массой тела менее 20 кг следует соблюдать осторожность. Влияние длительного наличия низкой массы тела на рост и развитие ребенка неизвестно.

Метаболический ацидоз.

Риск возникновения метаболического ацидоза вследствие терапии зонисамидом выше у детей. Также клинически метаболический ацидоз у этой возрастной группы носит более тяжелый характер. У этой группы пациентов необходимо осуществлять соответствующее наблюдение и контроль уровней бикарбонатов в сыворотке крови. Долговременное влияние низкого уровня бикарбонатов на рост и развитие неизвестно.

Зонисамид не следует применять детям одновременно с другими ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат или ацетазоламид.

Нефролитиаз.

Образование камней в почках (нефролитиаз) отмечалось у пациентов детского возраста. У некоторых пациентов, особенно тех, которые склонны к нефролитиазу, возможно увеличение риска образования камней в почках и возникновения связанных с ними признаков и симптомов, таких как почечная колика, боль в почках или боль в боку. Нефролитиаз может приводить к хроническому поражению почек. К факторам риска нефролитиаза относятся предыдущее образование камней в почках, отягощенная наследственность к нефролитиазу и гиперкальциурия. Ни один из этих факторов риска не является достоверным признаком, позволяющим спрогнозировать образование камней в почках при лечении зонисамидом.

Увеличение потребления жидкости и выведение мочи могут помочь уменьшить риск образования камней в почках, особенно у лиц с факторами риска. На усмотрение врача можно проводить УЗИ почек. В случае обнаружения камней в почках зонисамид следует отменить.

Нарушение функции печени.

На фоне терапии зонисамидом у пациентов детского возраста наблюдалось повышение некоторых показателей функции печени, таких как аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатамино-трансфераза (АСТ), гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ) и билирубин. При подозрении на возникновение нежелательных явлений со стороны печени следует оценить ее функцию и принять решение об отмене зонисамида.

Когнитивные функции.

Нарушение когнитивных функций у пациентов с эпилепсией связывают с основным заболеванием и/или с применением противоэпилептических препаратов. В плацебо-контролируемом исследовании с применением зонисамида у детей и подростков доля пациентов с нарушением когнитивных функций была количественно выше в группе зонисамида по сравнению с группой плацебо.

Вспомогательные вещества.

Препарат Зоресан® содержит масло касторовое гидрогенизированное, которое может вызвать расстройство желудка и диарею.

Беременность.

Существуют ограниченные данные по применению зонисамида беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для людей неизвестен.

Сообщали об увеличении доли младенцев с низкой массой тела при рождении, преждевременно рожденных или младенцев с недостаточной массой тела для их гестационного возраста.

Зонисамид не следует применять в период беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза, по мнению врача, превышает возможный риск для плода. В случае назначения зонисамида беременным женщинам они должны быть полностью проинформированы о потенциальном вреде такого лечения для плода. В случае необходимости терапии зонисамидом в период беременности рекомендуется применять минимальную эффективную дозу препарата и проводить тщательный мониторинг за состоянием пациенток.

Как и в случае терапии другими противоэпилептическими препаратами, следует избегать резкой отмены зонисамида для беременных женщин из-за риска развития эпилептического приступа, который может привести к серьезным последствиям как для матери, так и для плода. Риск возникновения врожденных пороков развития у детей, чьи матери принимают противоэпилептические препараты, возрастает в 2-3 раза. Чаще всего выявляются такие пороки развития, как расщепление верхней губы, аномалии развития сердечно-сосудистой системы и дефекты нервной трубки. Комбинированная терапия противосудорожными препаратами сопровождается повышением риска развития врожденных пороков по сравнению с монотерапией.

Период кормления грудью.

Зонисамид проникает в грудное молоко в концентрациях, подобных его содержанию в плазме крови. В период кормления грудью препарат можно применять только в случаях, если, по мнению врача, польза от приема зонисамида для матери преобладает потенциальный риск прекращения грудного кормления для ребенка. Во время приема препарата кормление грудью следует прекратить. Вследствие длительного периода полувыведения зонисамида грудное кормление может быть восстановлено не ранее чем через 1 месяц после его отмены.

Фертильность.

Нет доступных клинических данных о влиянии зонизамида на фертильность человека. Исследования на животных продемонстрировали изменения в показателях фертильности.

Исследований влияния зонисамида на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводили. Однако, учитывая то, что некоторые пациенты могут испытывать сонливость или трудности с концентрацией внимания, особенно в начале терапии или после увеличения дозы, необходимо воздерживаться от деятельности, требующей повышенной концентрации внимания, как например, управление автотранспортом или работа с другими механизмами.

Препарат Зоресан® применять перорально независимо от приема пищи.

Взрослые.

Повышение дозы и величина поддерживающей дозы.

Зонисамид можно применять в виде монотерапии или как дополнительную терапию. Доза препарата должна титроваться с учетом клинического эффекта. Рекомендуемый режим титрования дозы и величина поддерживающих доз приведены в таблице 1. Для некоторых пациентов, в частности для тех, которые не применяют препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4, возможно получить клинический ответ при применении более низких доз.

Таблица 1.

Рекомендуемый режим повышения дозы и величина поддерживающих доз у взрослых

Отмена препарата.

В случае необходимости прекращения терапии зонисамидом препарат следует отменять постепенно. Уменьшение дозы на 100 мг еженедельно необходимо проводить с одновременной корректировкой доз других противоэпилептических препаратов (в случае необходимости).

Дети (в возрасте от 6 лет).

Повышение дозы и величина поддерживающих доз.

Детям в возрасте от 6 лет зонисамид необходимо добавлять к ранее назначенной терапии. Доза препарата должна титроваться с учетом клинического эффекта. Рекомендуемый режим титрования дозы и величина поддерживающих доз приведены в таблице 2. У некоторых пациентов, в частности у тех, которые не применяют препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4, возможно получить клинический ответ при применении более низких доз.

Следует обращать внимание детей, их родителей или лиц, которые за ними присматривают, на особые указания для пациента относительно мер предотвращения теплового удара (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 2.

Рекомендуемый режим повышения дозы и величина поддерживающих доз у детей в возрасте от 6 лет.

*Для обеспечения поддержания терапевтической дозы следует контролировать массу тела ребенка и в случае ее изменения пересматривать дозу (до достижения массы тела 55 кг). Дозовый режим составляет 6-8 мг/кг/сут до максимальной дозы 500 мг/сут.

Безопасность и эффективность зонисамида у детей в возрасте до 6 лет или детей с массой тела менее 20 кг не установлены. Существуют ограниченные данные по применению зонисамида у пациентов с массой тела менее 20 кг. Поэтому детей в возрасте от 6 лет и массой тела менее 20 кг следует лечить с осторожностью.

Не всегда возможно точно достичь рассчитанной дозы с помощью дозировки препарата Зоресан®. В таких случаях рекомендуется округлять рассчитанную дозу вверх или вниз до ближайшей доступной дозы препарата Зоресан® (25, 50 и 100 мг).

Отмена препарата.

В случае необходимости прекращения терапии зонисамидом препарат следует отменять постепенно путем снижения дозы на 2 мг/кг раз в неделю (таблица 3).

Таблица 3.

Рекомендуемая схема снижения дозы зонисамида у детей в возрасте от 6 лет.

*Все дозы дня однократного приема.

Пациенты пожилого возраста.

Следует проявлять осторожность при назначении зонисамида пациентам пожилого возраста из-за недостаточности данных по его применению у этой группы пациентов. Необходимо также учитывать профиль безопасности зонисамида (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с почечной недостаточностью.

Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью, поскольку данные по применению зонисамида этой категорией пациентов ограничены. Может потребоваться более медленный подбор дозы зонисамида. Поскольку зонисамид и его метаболиты выводятся почками, препарат следует отменить у пациентов, у которых развивается острая почечная недостаточность или наблюдается клинически значимое стойкое повышение креатинина сыворотки крови.

У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс однократных доз зонисамида положительно коррелирует с клиренсом креатинина. Плазменная AUC зонисамида повышалась на 35 % у лиц с клиренсом креатинина < 20 мл/мин.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Применение зонисамида для пациентов с печеночной недостаточностью не изучали. Поэтому применение препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью, может потребоваться более медленное титрование дозировки.

Дети.

Препарат следует применять детям в возрасте от 6 лет и с массой тела более 20 кг.

Симптомы.

Сообщали о случаях случайной и преднамеренной передозировки у взрослых и детей. В некоторых случаях передозировка была бессимптомной, особенно при немедленном промывании желудка и искусственно вызванной рвоте.

В других случаях передозировка сопровождалась следующими симптомами: сонливость, тошнота, гастрит, нистагм, миоклонус, кома, брадикардия, нарушение функции почек, артериальная гипотензия и угнетение функции дыхания.

Очень высокая концентрация зонисамида в плазме (100,1 мкг/мл) отмечалась примерно через 31 час после передозировки зонисамидом и клоназепамом. У пациента с передозировкой этими препаратами развились кома и угнетение дыхания. Однако через 5 дней он пришел в сознание, и у него не отмечалось никаких осложнений.

Лечение.

Специфический антидот для лечения передозировки зонисамидом отсутствует. В случае установленного факта передозировки или подозрения относительно него применять промывание желудка или искусственное вызывание рвоты на фоне обычных мероприятий, направленных на поддержание проходимости дыхательных путей. Также следует проводить поддерживающую терапию, включая регулярный мониторинг показателей жизненно важных функций организма и тщательное наблюдение за состоянием пациента. Поскольку зонисамид имеет длительный период полувыведения, симптомы его передозировки могут иметь стойкий характер. Поскольку гемодиализ снижает концентрацию зонисамида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью, его можно рассматривать как средство лечения передозировки препаратом.

Резюме профиля безопасности

В ходе клинических исследований зонисамид применяли более 1200 пациентов, более 400 из которых получали препарат в течение не менее 1 года. Кроме того, в Японии с 1989 года и в США с 2000 года был накоплен большой постмаркетинговый опыт применения зонисамида.

Следует отметить, что зонисамид является производным бензизоксазола, который содержит сульфонамидную группу. Серьезные побочные реакции со стороны иммунной системы, связанные с приемом лекарственных средств, содержащих сульфонамидную группу, включают кожные высыпания, аллергические реакции и выраженные гематологические нарушения, в т.ч. апластическую анемию, которая в очень редких случаях приводит к летальному исходу (см. раздел «Особенности применения»).

Наиболее частыми побочными реакциями в контролируемых исследованиях комплексной терапии были сонливость, головокружение и анорексия. Наиболее частыми нежелательными реакциями в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии зонисамидом по сравнению с карбамазепином пролонгированного действия в группе пациентов, получавших зонисамид, были снижение уровня бикарбонатов, потеря аппетита и снижение массы тела. Частота значительного снижения уровня бикарбонатов в сыворотке (снижение до уровня менее 17 мэкв/л и более 5 мэкв/л) составляла 3.8%. Частота значительного снижения массы тела на 20% и более составляла 0.7%.

Побочные реакции, связанные с применением зонисамида, полученные в результате клинических исследований и постмаркетингового надзора, приведены ниже. Частота классифицирована по следующей схеме:

Очень часто ≥1/10

Часто от ≥1/100 до <1/10

Нечасто от ≥1/1000 до <1/100

Редко от ≥1/10000 до <1/1000

Очень редко <1/10000

Неизвестно Невозможно оценить по имеющимся данным

Таблица 4.

Побочные реакции, связанные с зонисамидом, полученные в ходе клинических исследований комплексной терапии и постмаркетингового наблюдения.

Кроме того, были отдельные случаи внезапной неожиданной смерти у пациентов с эпилепсией, получавших зонисамид.

Таблица 5.

Побочные реакции в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии, в котором сравнивали зонисамид с карбамазепином пролонгированного действия.

Дополнительная информация о специальных группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

Сводный анализ данных по безопасности у 95 пациентов пожилого возраста показал относительно высокую частоту развития периферического отека и зуда по сравнению с младшими пациентами.

Обзор постмаркетинговых данных у пациентов старше 65 лет свидетельствует о большей частоте, чем в общей популяции, следующих явлений: синдром Стивенса-Джонсона и синдром гиперчувствительности, вызванной лекарственными средствами, внезапная неожиданная смерть у пациентов с эпилепсией.

Пациенты детского возраста

Профиль безопасности зонисамида у детей, участвовавших в плацебо-контролируемых клинических исследованиях (в возрасте от 6 до 17 лет), соответствует профилю безопасности препарата у взрослых. Из 465 пациентов, включенных в базу данных по безопасности у детей (в том числе 67 пациентов, продолжавших участие в открытой фазе продленного контролируемого клинического исследования), смерть наступила у 7 детей (1,5%; 14,6/1000 пациенто-лет): в 2 случаях - в результате эпилептического статуса, из которых один был связан со значительным снижением массы тела (на 10% в течение 3 месяцев) у пациента с низкой массой тела с последующим отказом от приема препарата; в 1 случае - в результате черепно-мозговой травмы/гематомы и в 4 случаях - смерть произошла у пациентов с предыдущим функциональным неврологическим дефицитом различного генеза (2 случая сепсиса, связанного с пневмонией/полиорганной недостаточностью, 1 случай внезапной неожиданной смерти у пациентов с эпилепсией и 1 случай черепно-мозговой травмы). В целом из 70,4% пациентов, которые в контролируемом исследовании или в открытой фазе продолжения этого исследования получали зонисамид, во время терапии по меньшей мере однократно определялся уровень бикарбонатов менее 22 ммоль/л. Низкий уровень бикарбонатов сохранялся в течение длительного времени (медиана 188 дней).

В сводном анализе данных по безопасности, полученных у 420 детей (183 - от 6 до 11 лет и 237 - от 12 до 16 лет, у которых средняя продолжительность приема препарата составляла примерно 12 месяцев), было установлено относительно более частое поступление сообщений о возникновении пневмонии, дегидратации, снижение потоотделения, нарушение биохимических показателей функции печени, среднего отита, фарингита, синусита и инфекций верхних дыхательных путей, кашля, носового кровотечения и ринита, боли в животе, рвоты, сыпи и экземы, а также лихорадки (особенно у лиц младше 12 лет) по сравнению с данными о взрослых пациентов. С более низкой частотой поступали сообщения о возникновении амнезии, повышение уровней креатинина, лимфаденопатии и тромбоцитопении. Частота снижения массы тела на 10% и более составляла 10,7% (см. раздел «Особенности применения»). В некоторых случаях снижения массы тела наблюдалась задержка при переходе к следующей стадии Таннера и созревания костной ткани.

Сообщения о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 капсул в блистере; по 3 или 6 блистеров в картонной упаковке.

По рецепту.

Кусум Хелтхкер Пвт Лтд/Kusum Healthcare Pvt Ltd.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

СП-289 (А), РИИКО Индастриал ареа, Чопанки, Бхивади, Дист. Алвар (Раджастан), Индия/SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.

Адрес

СП-289 (А), РИИКО Индастриал ареа, Чопанки, Бхивади, Дист. Алвар (Раджастан), Индия/SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.