Инструкция Золендровиста концентрат для раствора для инфузий 4 мг/5 мл флакон 5 мл

действующее вещество: золедроновая кислота;

5 мл концентрата содержат 4 мг кислоты золедроновой безводной, что соответствует 4,264 мг кислоты золедроновой моногидрата;

1 мл концентрата содержит 0,8 мг кислоты золедроновой безводной (в форме золедроновой кислоты моногидрата);

вспомогательные вещества: маннит (E 421), натрия цитрата дигидрат, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Код АТХ М05В А08.

Фармакодинамика

Золедроновая кислота относится к новому классу бисфосфонатов, специфическим образом действующих на костную ткань. Она является одним из самых мощных среди известных на сегодня ингибиторов остеокластической костной резорбции.

Селективное действие бисфосфонатов на кости базируется на их высоком сродстве с минерализованной костной тканью, однако молекулярный механизм, приводящий к ингибиции остеокластической активности, до сих пор не выяснен. Исследования на животных установили, что золедроновая кислота ингибирует костную резорбцию без негативного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства костей.

Кроме ингибиции остеокластической костной резорбции, золедроновая кислота оказывает прямое противоопухолевое действие на культивируемые клетки миеломы и рака молочной железы человека благодаря ингибиции пролиферации клеток и индукции апоптоза. Это указывает на то, что золедроновая кислота может иметь антиметастатические свойства. В доклинических исследованиях были продемонстрированы такие свойства:

In vivo - ингибиция остеокластной костной резорбции, которая действует на структуру микрокристаллического матрикса кости, что уменьшает рост опухоли, антиангиогенное действие (действие на сосуды, что приводит к уменьшению кровоснабжения опухоли), противоболевое действие. In vitro - ингибиция остеобластной пролиферации, цитостатическое действие, проапоптостатическое действие на опухолевые клетки, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми лекарственными средствами, антиадгезивное и антиинвазивное действие.

Фармакокинетика

Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после однократной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2 мг, 4 мг, 8 мг и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы лекарственного средства.

После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации лекарственного средства быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, далее происходит быстрое уменьшение концентрации на 10 % от пикового значения после 4 часов и на < 1 % от пикового значения - после 24 часов с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, не превышающих 0,1 % от пика, до второй инфузии на 28-й день. Золедроновая кислота, введенная внутривенно, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение лекарственного средства из системной циркуляции с периодом полувыведения t½α = 0,24 часа и t½β = 1,87 часа и длительная фаза с конечным периодом полувыведения t½γ = 146 часов. Не отмечено кумуляции лекарственного средства в плазме крови при повторных введениях каждые 28 дней. Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 часов в моче обнаруживается 39 ± 16 % введенной дозы. Остальное лекарственное средство в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий клиренс лекарственного средства в организме составляет 5,04 ± 2,5 л/ч и не зависит от дозы лекарственного средства, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на кривую зависимости концентрации от времени в плазме крови (AUC). Вариабельность фармакокинетических параметров золедроновой кислоты у разных пациентов была высокой, как и у других бисфосфонатов.

Данные по фармакокинетике золедроновой кислоты у пациентов с гиперкальциемией и печеночной недостаточностью отсутствуют. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует фермент Р450 человека и не подвергается биотрансформации; по данным экспериментальных исследований, проведенных на животных, с калом выводится менее 3 % введенной дозы, что дает возможность предположить, что состояние функции печени не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс составляет 75 ± 33 % клиренса креатинина, который достигал в среднем 84 ± 29 мл/мин (диапазон 22-143 мл/мин) у 64 онкологических пациентов, включенных в исследование. Анализ группы пациентов показал, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин (острая почечная недостаточность) и 50 мл/мин (средняя почечная недостаточность) относительный клиренс золедроновой кислоты - 37 % и 72 % соответственно. Однако данные по фармакокинетике у больных с острой почечной недостаточностью (< 30 мл/мин) ограничены.

Выявлено низкое сродство золедроновой кислоты с клеточными компонентами крови. Связывание с белками плазмы крови является низким, несвязанная фракция - от 60 % при 2 нг/мл до 77 % - при 2000 нг/мл золедроновой кислоты.

Особые популяции.

Дети.

Ограниченные фармакокинетические данные относительно детей с тяжелой формой нарушения остеогенеза дают возможность предположить, что фармакокинетика золедроновой кислоты у детей в возрасте от 3 до 17 лет аналогична таковой у взрослых при применении в эквивалентных дозах (мг/кг). Возраст, масса, пол и клиренс креатинина, как оказалось, не влияют на системную экспозицию золедроновой кислоты.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани (патологические переломы, компрессия позвоночного ствола, осложнения после хирургических вмешательств и лучевой терапии или гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью), у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Гиперчувствительность к действующему веществу (золедроновой кислоте), другим бисфосфонатам или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Беременность или период кормления грудью.

Во время клинических исследований одновременно с золедроновой кислотой часто назначали другие лекарственные средства - противоопухолевые лекарственные средства, диуретики, антибиотики, анальгетики. Каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечалось.

По данным, полученным в процессе исследований in vitro, золедроновая кислота существенно не связывается с белками плазмы крови и не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450. Однако специальные клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия не проводились. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку они могут оказывать аддитивное влияние, вследствие чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться сниженным дольше, чем нужно. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и петлевых диуретиков, поскольку они могут проявлять аддитивное влияние, вследствие чего может возникнуть гипокальциемия. Следует быть осторожными при назначении данного лекарственного средства и других потенциально нефротоксических лекарственных средств. Необходимо учитывать возможность развития гипомагниемии в течение лечения. У пациентов с множественной миеломой при внутривенном введении бисфосфонатов в комбинации с талидомидом увеличивается риск развития почечной недостаточности. Сообщалось об остеонекрозе челюсти у пациентов, которые применяли одновременно золедроновую кислоту и антиангиогенные (уменьшают кровоснабжение опухоли) лекарственные средства.

Общие

Перед введением лекарственного средства ЗолендроВиста следует убедиться в достаточной гидратации всех пациентов, включая пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек. Необходимо избегать гипергидратации у пациентов с риском развития сердечной недостаточности. Стандартные метаболические показатели, связанные с гиперкальциемией, такие как уровень кальция, фосфатов и магния, нужно тщательно проверить после начала применения лекарственного средства. Если возникает гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, может быть необходима кратковременная корректирующая терапия.

Нелеченные пациенты с гиперкальциемией обычно имеют некоторые нарушения функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг показателей функции почек.

Пациенты, получающие терапию ЗолендроВістою, не должны одновременно применять другие лекарственные средства, содержащие золедроновую кислоту, а также не должны применять любые другие бисфосфонаты.

Нарушение функции почек

При решении вопроса о применении лекарственного средства больным с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек следует оценить состояние больного и сделать вывод о том, преобладает ли потенциальная польза от лечения над возможным риском.

При принятии решения о лечении пациентов с метастазами в кости с целью предотвращения симптомов, связанных с заболеваниями позвоночника, следует учитывать, что эффект от применения лекарственного средства начинает проявляться через 2-3 месяца.

Были сообщения о почечных дисфункций, связанных с применением бисфосфонатов. Факторы, которые увеличивают возможность нарушения функции почек, включают дегидратацию, ранее существующие нарушения функции почек, многократные циклы лекарственного средства ЗолендроВіста или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксических средств или проведение инфузии в более короткий срок, чем было рекомендовано. Хотя при введении лекарственного средства ЗолендроВиста в дозе 4 мг в течение не менее 15 мин риск уменьшается, нарушение функции почек возможно. Случаи нарушения функции почек, прогрессирования до почечной недостаточности и потребности в диализе наблюдались у пациентов после введения начальной дозы или однократной дозы золедроновой кислоты 4 мг.

Повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдается также у некоторых пациентов, которые постоянно принимают лекарственное средство ЗолендроВиста в рекомендованных дозах для предотвращения возникновения симптомов, связанных с заболеваниями позвоночника, хотя это происходит достаточно редко. Перед приемом каждой дозы ЗолендроВисты у пациентов необходимо оценивать уровень креатинина в сыворотке крови. После начала лечения пациентам с метастазами в кости и женщинам с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузальном периоде во время лечения ингибиторами ароматазы (AIs) для предотвращения потери массы костной ткани и переломов костей при незначительных или умеренных нарушениях функции почек рекомендуются более низкие дозы лекарственного средства ЗолендроВиста (см. таблицу в разделе «Способ применения и дозы»). Пациентам, у которых наблюдаются нарушения функции почек во время лечения, прием лекарственного средства можно восстанавливать только тогда, когда уровень креатинина вернется к исходному значению в пределах 10 % начальной величины. При возобновлении терапии ЗолендроВисту применяют в той же дозе, что и до временного прекращения.

Из-за возможного влияния бисфосфонатов, в том числе лекарственного средства ЗолендроВиста, на функцию почек, в связи с отсутствием развернутых данных по клинической безопасности у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью креатинин сыворотки составляет ≥ 400 мкмоль/л или ≥ 4,5 мг/дл для пациентов с гиперкальциемией, индуцированной опухолью, и креатинин сыворотки составляет ≥  265 мкмоль/л или ≥  3 мг/дл - для пациентов с метастазами в кости и у женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузном периоде во время лечения ингибиторами ароматазы (AIs) для предотвращения потери массы костной ткани и переломов костей соответственно) и лишь ограниченными фармакокинетическими данными относительно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Применение лекарственного средства пациентам с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется.

Нарушение функции печени

Отсутствуют определенные рекомендации для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку доступны лишь ограниченные клинические данные.

Остеонекроз челюсти

Сообщалось об остеонекрозе челюсти, преимущественно у онкологических пациентов, получавших схему лечения, включавшую бисфосфонаты, в том числе и золедроновую кислоту.

Многие из этих пациентов получали также химиотерапию и применяли кортикостероиды. Большинство зафиксированных случаев были связаны со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. Многие из пациентов имели признаки местной инфекции, включая остеомиелит.

Начало лечения или новый курс лечения следует отложить, если у пациентов имеются незаживающие открытые поражения мягких тканей в полости рта, за исключением медицинских чрезвычайных ситуаций. До начала лечения бисфосфонатами пациентам с сопутствующими факторами риска рекомендуется провести стоматологический осмотр с соответствующим профилактическим стоматологическим лечением и индивидуальной оценкой пользы и риска.

Необходимо учитывать следующие факторы риска для оценки индивидуальных рисков развития остеонекроза челюсти:

Активность бисфосфонатов (больший риск для более активных составляющих), способ введения (больший риск для парентерального введения) и кумулятивную дозу.

Рак, сопутствующие заболевания (например, анемия, коагулопатия, инфекция), курение.

Сопутствующее лечение: химиотерапия, применение ингибиторов ангиогенеза, лучевая терапия шеи и головы, терапия кортикостероидами.

Дентальные заболевания в анамнезе, недостаточная гигиена полости рта, периодонтические заболевания, инвазивные дентальные процедуры и неприпасенный зубной протез. До начала лечения бисфосфонатами нужно проводить осмотр полости рта с соответствующей стоматологической профилактикой.

Всех пациентов следует предупредить о необходимости поддерживать гигиену полости рта, проходить обычные стоматологические осмотры и сообщать о появлении таких симптомов как подвижность зубов, боль или припухлость, незаживающие раны, во время лечения бисфосфонатами. Во время терапии этим пациентам по возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур. Стоматологическая операция может ухудшить состояние пациентов, у которых во время терапии бисфосфонатами развился остеонекроз челюсти. Отсутствуют данные относительно пациентов, нуждающихся в стоматологических процедурах, чтобы выяснить, снижается ли риск развития остеонекроза челюсти при прекращении применения бисфосфонатов. Врач должен руководствоваться планом ведения каждого пациента, основанным на индивидуальной оценке пользы/риска. Режим лечения для пациентов, у которых возникает остеонекроз челюсти, должен разрабатываться совместно лечащим врачом и стоматологом или хирургом-стоматологом, имеющим опыт лечения пациентов с остеонекрозом челюсти. Следует рассмотреть возможность временной отмены золедроновой кислоты до нормализации состояния и максимального уменьшения факторов риска.

Остеонекроз наружного слухового прохода.

Остеонекроз наружного слухового прохода наблюдался при приеме бисфосфонатов, в основном во время длительной терапии. Возможные факторы риска остеонекрозу наружного слухового прохода включают использование стероидов, химиотерапию и/или местные факторы риска, такие как инфекции или травмы. Возможность остеонекрозу наружного слухового прохода следует рассмотреть у пациентов, получающих бисфосфонаты и жалуются на симптомы со стороны органов слуха, в том числе на хронические инфекции уха. Поступали спорадические сообщения о возникновении остеонекрозу других костей, включая бедренную кость и кости таза, у взрослых пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших терапию бисфосфонатами.

Костно-мышечная боль.

Во время постмаркетинговых исследований сообщалось о сильной, иногда инвалидизирующей боли в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, которые применяли бисфосфонаты. Однако такие сообщения были единичными. Эта категория препаратов включает и золедроновую кислоту. Время до начала появления симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев от начала лечения. У большинства пациентов после прекращения лечения уменьшалась выраженность симптомов. У данной категории пациентов отмечали рецидив симптомов, если лечение возобновляли тем же лекарственным средством или другим бисфосфонатом.

Атипичный перелом бедренной кости.

Атипичные подвертлюговые и диафизарные переломы бедренной кости были зарегистрированы во время терапии бисфосфонатами, прежде всего у пациентов, которые в течение длительного времени лечили остеопороз. Эти поперечные или короткие косые переломы возможны в любом месте вдоль бедра от чуть ниже малого вертела до чуть выше надмыщелков. Эти переломы возникают после минимальной травмы или без нее, и некоторые пациенты испытывают боль в бедре или паху, что часто ассоциируется с рентгенологическими признаками стресс-перелома, за несколько недель или месяцев до возникновения полного перелома бедра. Переломы часто двусторонние, поэтому вторую бедренную кость нужно обследовать у пациентов, получающих бисфосфонатную терапию и перенесших перелом бедренной кости. Также сообщалось о плохом заживлении таких переломов. На основании индивидуальной оценки риска и пользы следует решить вопрос о прекращении бисфосфонатной терапии для пациентов с подозрением на атипичные переломы бедра.

Во время лечения бисфосфонатами пациент должен сообщить врачу о любой боли в тазу, бедре или паху, а каждого пациента с такими симптомами нужно обследовать на наличие неполного перелома бедренной кости.

Гипокальциемия.

Зафиксировано гипокальциемию у пациентов, которые применяли золедроновую кислоту; случаи сердечных аритмий и неврологические реакции (включая эпилептические приступы, гипостезию, оцепенение и тетанию), вторичные к тяжелой гипокальциемии; случаи тяжелой гипокальциемии, требующие госпитализации. В некоторых случаях гипокальциемия может угрожать жизни. Следует проявлять осторожность при одновременном применении золедроновой кислоты с лекарственными средствами, которые могут вызывать гипокальциемию, поскольку они могут проявлять синергический эффект, что приводит к тяжелой гипокальциемии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Перед началом терапии необходимо проверить уровень кальция в сыворотке крови и провести его коррекцию при необходимости. Лечение таких пациентов должно быть адекватно дополнено препаратами кальция и витамином D.

Важная информация о вспомогательных веществах.

Натрий.

Лекарственное средство ЗолендроВиста содержит 24 мг/дозу натрия. Следует быть осторожным при применении лекарственного средства пациентам, которые применяют натрий-контролируемую диету.

Лекарственное средство ЗолендроВиста противопоказано в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Нет достаточных данных по применению золедроновой кислоты беременным женщинам. Исследования репродукции у животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Период кормления грудью.

Неизвестно, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко.

Фертильность.

Золедроновую кислоту оценивали у крыс относительно возможного неблагоприятного влияния на фертильность. Результаты исследований не позволили определить влияние золедроновой кислоты на фертильность у человека.

Побочные реакции лекарственного средства, такие как головокружение и сонливость, могут влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами, поэтому необходимо быть осторожными при управлении автотранспортом и работе со сложными механизмами в период применения лекарственного средства.

Лекарственное средство должен вводить только врач, имеющий опыт внутривенного введения бисфосфонатов.

Перед введением 5 мл концентрата ЗолендроВисты, содержащий 4 мг золедроновой кислоты, разводят в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. Готовый раствор для инфузий вводят в виде однократной внутривенной инфузии в течение не менее 15 мин.

Концентрат ЗолендроВисты нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащих кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера, и необходимо вводить в виде однократной внутривенной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.

Взрослые и пациенты пожилого возраста.

Рекомендуемая доза золедроновой кислоты составляет 4 мг в виде инфузии каждые 3-4 недели.

Пациентам также необходимо ежедневное назначение препаратов кальция перорально в дозе 500 мг и 400 МЕ витамина D в сутки.

При решении вопроса о лечении пациентов с метастатическими поражениями костей для профилактики симптомов, связанных с поражениями костной ткани необходимо учитывать, что начало эффекта от лечения наступает через 2-3 месяца.

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Взрослые и пациенты пожилого возраста.

При применении лекарственного средства в связи с гиперкальциемией (содержание кальция в сыворотке крови с корректировкой на альбумин ≥ 12,0 мг/дл или 3,0 ммоль/л) рекомендовано однократное введение 4 мг золедроновой кислоты.

Нарушение функции почек.

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью.

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек возможно после тщательной оценки риска применения лекарственного средства и ожидаемой пользы. Клинический опыт применения лекарственного средства пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови > 400 мкмоль/л или > 4,5 мг/дл отсутствует. Пациентам с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, с уровнем креатинина в сыворотке крови < 400 мкмоль/л или < 4,5 мг/дл коррекция дозы не требуется. Профилактика симптомов, связанных с поражениями костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.

В начале лечения золедроновой кислотой пациентов с множественной миеломой или метастатическим поражением костей вследствие солидной опухоли следует определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Клиренс креатинина рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта уровня креатинина в сыворотке крови. Лекарственное средство ЗолендроВиста не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек до начала терапии (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Клинические исследования по применению лекарственного средства пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови > 265 мкмоль/л или ≥ 3 мг/дл не проводились.

Пациентам с метастатическими поражениями костей при нарушении функции почек легкой или умеренной степени тяжести до начала терапии (клиренс креатинина 30-60 мл/мин) рекомендуются такие дозы лекарственного средства:

*Дозы рассчитаны с допущением заданной AUC = 0,66 мг-ч/л (клиренс креатинина 75 мл/мин). Для пациентов с нарушениями функции почек предполагается уменьшение дозы до такого уровня, при котором достигается такая AUC, как и у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл/мин.

После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед введением каждой дозы лекарственного средства. В случае нарушения функции почек лечение нужно отменить. В процессе клинических исследований нарушения функции почек были определены следующим образом:

для пациентов с нормальным начальным уровнем креатинина в сыворотке крови (1,4 мг/дл или 124 мкмоль/л) - повышение на 0,5 мг/дл или 44 мкмоль/л;

для пациентов с измененным начальным уровнем креатинина в сыворотке крови (> 1,4 мг/дл, или > 124 мкмоль/л) - повышение на 1 мг/дл или 88 мкмоль/л.

Во время клинических исследований терапию золедроновой кислотой восстанавливали после возвращения уровня креатинина до исходного уровня в пределах 10 % начальной величины. Терапию золедроновой кислотой следует восстанавливать в той же дозе, что и до прерывания лечения.

Дети

Безопасность и эффективность золедроновой кислоты у детей в возрасте от 1 до 17 лет не выяснена. Нет рекомендаций относительно способа применения у детей.

Инструкции по приготовлению доз золедроновой кислоты.

Для внутривенного введения.

5 мл концентрата лекарственного средства, содержащего 4 мг золедроновой кислоты, следует развести в 100 мл стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % глюкозы для внутривенной инфузии.

Пациентам с нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести рекомендованы сниженные дозы лекарственного средства ЗолендроВиста.

Инструкция по приготовлению пониженных доз лекарственного средства:

Набрать соответствующий объем концентрата, как указано ниже:

4,4 мл соответствует 3,5 мг;

4,1 мл соответствует 3,3 мг;

3,8 мл соответствует 3 мг.

Необходимое количество жидкого концентрата следует развести в 100 мл стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % глюкозы для внутривенной инфузии.

Перед введением лекарственного средства ЗолендроВиста и после этого нужно обеспечить достаточную гидратацию пациента.

Дети.

Безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты детям не установлены.

Симптомы. Клинический опыт терапии острой передозировки золедроновой кислотой ограничен. Зафиксировано ошибочное применение золедроновой кислоты в дозе до 48 мг. Лечение. Пациенты, которым применяли золедроновую кислоту в дозе, превышающей рекомендованную, должны находиться под постоянным медицинским наблюдением, поскольку возможно нарушение функции почек (в т.ч. почечная недостаточность), изменение электролитного состава сыворотки крови (в т.ч. концентрация кальция, фосфатов и магния). При возникновении гипокальциемии показано проведение инфузии кальция глюконата по клиническим показаниям. Лечение симптоматическое.

В течение 3 дней после применения золедроновой кислоты сообщали об острофазных реакциях, симптомы которых включали боль в костях, лихорадку, слабость, артралгию, миалгию, озноб и артрит с отеками суставов. Эти симптомы обычно исчезают в течение нескольких дней.

В случае применения золедроновой кислоты выявлены такие важные побочные реакции: нарушение функции почек, некроз челюсти, острофазные реакции, гипокальциемия, нарушение зрения, фибрилляция предсердий, анафилаксия, интерстициальная болезнь легких. Информация о частоте побочных реакций при применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг основывается главным образом на данных, полученных при проведении длительной терапии. Побочные реакции, связанные с применением золедроновой кислоты, подобные тем, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатов, и могут развиваться примерно у одной трети всех пациентов.

Информация о ниже указанных побочных реакциях была собрана во время клинических исследований, преимущественно после длительного лечения золедроновой кислотой.

Побочные реакции классифицированы по частоте их возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (нельзя оценить, исходя из имеющихся данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы:

часто - анемия;

нечасто - тромбоцитопения, лейкопения;

редко - панцитопения.

Со стороны нервной системы:

часто - головная боль;

нечасто - парестезия, головокружение, вкусовые расстройства, гипостезия, гиперстезия, тремор, сонливость;

очень редко - эпилептические припадки, гипостезия, оцепенение и тетания (вторичный к гипокальциемии).

Со стороны психики:

нечасто - беспокойство, расстройства сна;

редко - спутанность сознания.

Со стороны органов зрения:

часто - конъюнктивит;

нечасто - помутнение зрения, склерит и воспаление глазницы;

редко - увеит;

очень редко - эписклерит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто - тошнота, рвота, анорексия;

нечасто - диарея, запор, абдоминальная боль, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Со стороны дыхательной системы:

нечасто - диспноэ, кашель, бронхоконстрикция;

редко - интерстициальная болезнь легких.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

нечасто - зуд, сыпь (включая эритематозные и макулярные высыпания), повышенная потливость.

Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани:

часто - боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованная боль;

нечасто - мышечные судороги, остеонекроз челюсти;

очень редко - остеонекроз наружного слухового прохода (неблагоприятные реакции, типичные для бисфосфонатов) и других костей, включая бедренную кость и кости таза.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

нечасто - артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, фибрилляция предсердий, артериальная гипотензия, вызывающая синкопе и циркуляторный коллапс;

редко - брадикардия;

очень редко - сердечная аритмия (вторичная к гипокальциемии).

Со стороны почек и мочеполовой системы:

часто - почечные нарушения;

нечасто - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия;

редко - приобретенный синдром Фанкони.

Со стороны иммунной системы:

нечасто - реакции гиперчувствительности;

редко - ангионевротический отек.

Общие нарушения и реакции в месте применения лекарственного средства:

часто - лихорадка, гриппоподобное состояние (включая усталость, озноб, недомогание и приливы);

нечасто - реакции в месте инъекции (включая боль, раздражение, припухлость, затвердение), астения, периферический отек, боль в груди, увеличение массы тела, анафилактические реакции/шок, крапивница;

редко - артрит и отеки суставов как симптомы острофазовой реакции.

Отклонения лабораторных показателей:

очень часто - гипофосфатемия;

часто - повышение уровня креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия;

нечасто - гипомагниемия, гипокалиемия;

редко - гиперкалиемия, гипернатриемия.

Нарушение функции почек

При применении золедроновой кислоты сообщали о нарушении функции почек. На основании анализа данных по безопасности, полученных в процессе регистрационных исследований золедроновой кислоты по предупреждению побочных реакций, связанных с поражением костной ткани, у пациентов с распространенными злокачественными заболеваниями частота нарушений функции почек, которые считались связанными с золедроновой кислотой, была такой: множественная миелома - 3,2 %, рак простаты - 3,1 %, рак молочной железы - 4,3 %, рак легких и другие солидные опухоли - 3,2 %. Факторы, которые могут повышать риск нарушения функции почек, включают дегидратацию, предыдущее нарушение функции почек, многократные курсы лечения золедроновой кислоты или другими бисфосфонатами, а также одновременное применение других нефротоксических средств или сокращение рекомендованного времени инфузии. Зафиксированы случаи нарушения функции почек, прогрессирования почечной недостаточности и возникновения необходимости проведения гемодиализа при первом или однократном применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг.

Остеонекроз челюсти.

Случаи остеонекроза (в основном челюсти) зафиксированы преимущественно у пациентов с онкологическими заболеваниями, которые применяли золедроновую кислоту. Многие из этих пациентов имели проявления местной инфекции, включая остеомиелит. Большинство случаев были связаны со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. Остеонекроз челюсти имеет много установленных факторов риска, в частности диагностирован рак, сопутствующая терапия (например, химиотерапия, лучевая терапия, кортикостероиды) и сопутствующие заболевания (например, анемия, коагулопатия, инфекции, заболевания ротовой полости).

Хотя причинно-следственной связи не доказано, этим пациентам рекомендовано избегать инвазивных стоматологических процедур.

Фибрилляция предсердий.

Зафиксирована эффективность и безопасность золедроновой кислоты у пациенток с постменопаузным остеопорозом, общая частота развития фибрилляции предсердий составляла 2,5 % в группе пациенток, получавших золедроновую кислоту в дозе 5 мг, и 1,9 % в группе плацебо. Причина возникновения повышенной частоты развития фибрилляции предсердий неизвестна. Острофазовые реакции.

Эти побочные реакции включают лихорадку, миалгию, головную боль, боль в конечностях, тошноту, рвоту, диарею и артралгию, а также артрит с ассоциированным опуханием суставов, которые могут проявиться в течение первых 3 дней после инфузии лекарственного средства. Указанную реакцию называют «гриппоподобным» синдромом, или синдромом «после получения препарата».

Атипичные переломы бедренной кости.

В течение периода пострегистрационного применения редко сообщалось о таких реакциях, как острые подвертлюговые и диафизарные переломы бедренной кости (нежелательная реакция на бисфосфонаты).

Побочные реакции, обусловленные гипокальциемией.

Гипокальциемия является важным идентифицированным риском при применении лекарственного средства по зарегистрированным показаниям. Данные клинических и постмаркетинговых исследований свидетельствуют о связи между терапией золедроновой кислотой, сообщениями о гипокальциемии и развитием вторичных сердечных аритмий. Кроме того, есть данные о связи между гипокальциемией и вторичными неврологическими реакциями, включая эпилептические припадки, гипостезию, оцепенение и тетанию.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

3 года.

После разведения: с микробиологической точки зрения, лекарственное средство следует использовать немедленно.

Если лекарственное средство не было использовано сразу, его необходимо хранить в течение 24 часов при температуре 2-8 ºC после вскрытия.

Охлажденный раствор должен быть доведен до комнатной температуры перед введением.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Концентрат лекарственного средства подлежит разведению в стерильном 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы. Концентрат лекарственного средства нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащих кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера, его необходимо вводить в виде одноразовой инфузии с использованием отдельной системы для инфузий.

Исследования со стеклянными флаконами, а также несколькими типами инфузионных пакетов и инфузионных систем, изготовленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы), показали отсутствие несовместимости с вышеупомянутыми упаковочными материалами.

По 5 мл концентрата для раствора для инфузий во флаконе с резиновой пробкой и алюминиевой крышечкой. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Синтон Хиспания, С.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ул. К/Кастелло, no1, Сант Бои де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания.