Инструкция Зелдокс капсулы 40 мг №28

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

Зелдокс®

ZELDOX®

Состав:

действующее вещество: зипразидон;

- 1 капсула содержит 45,30 мг гидрохлорида зипразидона моногидрата, что эквивалентно 40 мг зипразидона;

- 1 капсула содержит 67,95 мг гидрохлорида зипразидона моногидрата, что эквивалентно 60 мг зипразидона;

- 1 капсула содержит 90,60 мг гидрохлорида зипразидона моногидрата, что эквивалентно 80 мг зипразидона;

другие составляющие: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный прежелатинизированный;

магния стеарат; желатиновая оболочка: диоксид титана (Е 171), натрия додецилсульфат, индиготин (Е 132) (для капсул по 40 мг и 80 мг), желатин; черные чернила: шеллак, этанол безводный, спирт изопропиловый, спирт н-бутиловый, пропиленгликоль, вода очищенная, аммония гидроксид, гидроксид калия, железа оксид черный (Е 172).

Лекарственная форма.

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства:

- капсулы по 40 мг: твердые плотно закрывающиеся желатиновые капсулы размер № 4, синего цвета, с маркировкой черными чернилами «Pfizer» и «ZDX 40»;

- капсулы по 60 мг: твердые плотно закрывающиеся желатиновые капсулы размер № 3, белого цвета, с маркировкой черными чернилами «Pfizer» и «ZDX 60»;

- капсулы по 80 мг: твердые плотно закрывающиеся желатиновые капсулы размер № 2, синего и белого цвета, с маркировкой черными чернилами «Pfizer» и «ZDX 80».

Фармакотерапевтическая группа.

Антипсихотические средства. Производные индола. Код ATX N05A Е04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Зипразидон имеет высокое сродство с дофаминовыми рецепторами типа 2 (D2), но значительно более высокое родство с серотониновыми рецепторами типа 2А (5HT2A). Позитронно-эмиссионная томография продемонстрировала, что через 12 часов после применения разовой дозы 40 мг блокирование серотониновых рецепторов типа 2А было больше 80%, а блокирование рецепторов D2 – больше 50%. Зипразидон также взаимодействует с рецепторами серотонина 5HT2C, 5HT1D и 5HT1A. Родство препарата с этими рецепторами равна или даже больше, чем его родство с рецепторами D2. Зипразидон имеет умеренное родство с нейронными транспортерами серотонина и норадреналина, а также демонстрирует умеренное родство с гистаминовыми H(1)- и альфа(1)-рецепторами. Родство зипразидона с мускариновыми М(1) рецепторами является незначительным.

Было продемонстрировано, что зипразидон выступает в качестве антагониста серотониновых рецепторов типа 2А (5HT2A) и дофаминовых рецепторов 2 типа (D2). Согласно предложенному механизму антипсихотический эффект препарата частично обусловлен этой комбинацией антагонистических воздействий. Зипразидон также выступает мощным антагонистом рецепторов 5HT2C и 5HT1D, мощным агонистом рецепторов 5HT1A и ингибирует обратный захват нейронами норадреналина и серотонина.

Клинические испытания.

Шизофрения. В ходе исследования продолжительностью 52 недели зипразидон продемонстрировал эффективность поддержки клинического улучшения в течение продолжения терапии у пациентов, которые продемонстрировали ответ на лечение в начале курса. Не было отмечено четкой зависимости между дозой и выраженностью ответа в различных группах применения зипразидона. В этом исследовании принимали участие пациенты как с положительной, так и с отрицательной симптоматикой. Эффективность зипразидона была продемонстрирована в обоих вариантах.

Частота развития увеличения массы тела, о котором сообщалось как о побочных реакциях во время краткосрочных (продолжительностью 4–6 недель) исследований лечения шизофрении, была низкой и не отличалась в группах применения зипразидона и плацебо (в каждой из групп частота составляла 0,4 %). . В плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 1 год медиана потери массы тела составляли 1–3 кг у пациентов, применявших зипразидон, и 3 кг у пациентов, применявших плацебо.

В ходе двойного слепого сравнительного исследования лечения шизофрении определяли такие показатели метаболизма как масса тела, уровень инсулина натощак, уровень общего холестерина и триглицеридов, а также индекс резистентности к инсулину. У пациентов, применявших зипразидон, не наблюдалось значительных отклонений от исходного уровня ни по одному из этих параметров обмена веществ.

• Результаты обширного постмаркетингового исследования безопасности. Рандомизированное послерегистрационное исследование с участием 18239 пациентов с шизофренией, включавшее период контрольного наблюдения продолжительностью 1 год, проводили с целью установления наличия связи между влиянием зипразидона на продолжительность интервала QTc и повышенным риском летального исхода, не связанного с суицидом. Это исследование проводилось в условиях обычной клинической практики; результаты исследования продемонстрировали отсутствие разницы в частоте развития летального исхода, не связанного с суицидом, между группами лечения зипразидоном и оланзапином (первичная конечная точка). Это исследование также продемонстрировало отсутствие разницы между группами по поводу вторичных конечных точек (общей летальности, летальности вследствие суицида и летальности вследствие внезапного летального исхода). В то же время в группе лечения зипразидоном наблюдалось незначительно численно большее количество летальных исходов в результате сердечно-сосудистых нарушений. Также в группе лечения зипразидоном наблюдалась статистически достоверно большая частота госпитализации по всем причинам, преимущественно за счет роста частоты госпитализации по психиатрическим показаниям.

Биполярная мания. Эффективность зипразидона для взрослых пациентов с манией была установлена в двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 3 недели, в которых сравнивали зипразидон и плацебо, и в одном двойном слепом исследовании продолжительностью 12 недель, где зипразидон сравнивали с галогеном. В этих исследованиях принимали участие около 850 пациентов, которые отвечали критериям DSM-IV для биполярного расстройства I типа с острыми маниакальными или смешанными эпизодами и наличием или отсутствием психотических проявлений. В этих исследованиях психотические проявления на исходном уровне наблюдались в 49,7%, 34,7% или 34,9% случаев. Эффективность препарата оценивали с применением Шкалы оценки мании (Mania Rating Scale; MRS). Шкала глобальной клинической оценки по степени тяжести (Clinical Global Impression-Severity; CGI-S) в этих исследованиях использовали как комбинированную первичную или основную вторичную переменную эффективности. Лечение зипразидоном (40–80 мг дважды в день, средняя суточная доза 120 мг) приводило к статистически достоверному значительно большему (по сравнению с плацебо) улучшению индексов MRS и CGI-S при оценке во время заключительного визита (3 недели). В ходе исследования длительностью 12 недель лечение галоперидолом (средняя суточная доза 16 мг) приводило к значительному большему снижению индексов MRS по сравнению с таковым при лечении зипразидоном (средняя суточная доза 121 мг). Было продемонстрировано, что эффективность зипразидона и галоперидола сопоставима с частью пациентов, у которых ответ на лечение сохранялся в период с 3 по 12 неделю лечения.

Эффективность зипразидона для лечения биполярного расстройства I типа у детей от 10 до 17 лет оценивалась в ходе одного плацебо-контролируемого исследования продолжительностью 4 недели (n = 237) с участием стационарных или амбулаторных пациентов, которые отвечали критериям DSM-IV для маниакальных биполярного расстройства I типа с психотическими проявлениями или без них, и на исходном уровне получили индекс Y-MRS на уровне ≥ 17 баллов. Во время этого двойного слепого плацебо-контролируемого исследования курс лечения переменными дозами зипразидона перорально (80–160 мг/сут в 2 приема по 40–80 мг дважды в день для пациентов с массой тела ≥ 45 кг и 40–80 мг/сут в 2 приемы по 20–40 мг дважды в день для пациентов с массой тела < 45 кг) сравнивали с лечением плацебо. В первый день применяли разовую дозу 20 мг зипразидона, в дальнейшем повышали дозу в течение 1–2 недель, разделяя ее на 2 приема и ориентируясь на диапазон 120–160 мг/сут (для пациентов с массой тела ≥ 45 кг) или 60–80 мг /сутки (для пациентов с массой тела < 45 мг). Было разрешено применять асимметричную схему дозировки: утренние дозы были на 20 или 40 мг меньше вечерних. Зипразидон был эффективнее плацебо по показателю изменения общего индекса Y-MRS от исходного уровня до недели 4. В ходе этого клинического исследования средние суточные дозы составляли 119 мг для пациентов с массой тела ≥ 45 кг и 69 мг для пациентов с массой < 45 кг.

Безопасность зипразидона оценивалась у 267 детей в возрасте от 10 до 17 лет, принимавших участие в клинических исследованиях биполярной мании с многократным применением препарата. Суммарно 82 ребенка с биполярным расстройством I типа применяли зипразидон перорально в течение не менее 180 дней.

В ходе исследования продолжительностью 4 недели с участием детей в возрасте от 10 до 17 лет с биполярной манией между пациентами из групп лечения зипразидоном и плацебо не наблюдалось отличий с точки зрения среднего изменения от исходного уровня таких показателей, как масса тела, уровень глюкозы натощак, уровень общего. холестерина, холестерина ЛПНП или уровень триглицеридов.

Длительных двойных слепых клинических исследований эффективности и переносимости зипразидона с участием детей не проводилось.

Длительных клинических исследований эффективности применения зипразидона для профилактики рецидивов симптоматики мании/депрессии не проводилось.

Фармакокинетика.

Всасывание. Пиковая концентрация зипразидона в сыворотке крови обычно достигается через 6–8 ч после перорального применения многократных доз зипразидона с пищей. Абсолютная биодоступность разовой дозы 20 мг после еды составляет 60%. Исследования фармакокинетики показали, что в присутствии пищи биодоступность зипразидона может расти даже до 100%. Таким образом, препарат рекомендуется принимать одновременно с едой.

Деление. Объем распределения составляет примерно 1,1 л/кг. Зипразидон связывается с белками в сыворотке крови более чем на 99%.

Биотрансформация и выведение. Среднее время полувыведения зипразидона после перорального применения составляет 6,6 часа. Равновесное состояние достигается в пределах 1–3 дней после начала лечения. Средний клиренс зипразидона при в/в применении составляет 5 мл/мин/кг. Приблизительно 20% дозы выводится с мочой, а примерно 66% препарата выделяется из организма с калом.

Фармакокинетика зипразидона носит линейный характер в диапазоне доз от 40 до 80 мг дважды в сутки после еды.

После перорального применения зипразидон экстенсивно метаболизируется. Неизмененный препарат выделяется в очень небольших количествах с мочой (<1%) и калом (<4%). Элиминация зипразидона осуществляется преимущественно за счет трех предполагаемых метаболических путей, при этом образуются 4 основных циркулирующих метаболита: бензизотиазола пиперазина сульфоксид, бензизотиазола пиперазина сульфон, зипразидона сульфоксид и S-метил-дигидрозипразидон. Неизмененный зипразидон составляет примерно 44% от общего количества производных препарата в сыворотке крови.

Зипразидон прежде всего метаболизируется двумя путями: за счет восстановления и метилирования с образованием S-метил-дигидрозипразидона, что отвечает примерно за две трети метаболизма, а также за счет окисления, обеспечивающего одну оставшуюся треть. Результаты исследований in vitro, в которых использовались субклеточные фракции печени человека, указывают, что S-метил-дигидрозипразидон образуется в 2 этапа. В этих исследованиях продемонстрировано, что первый этап обеспечивается, прежде всего, химическим восстановлением глутатионом, а также ферментативным восстановлением с помощью альдегидоксидазы. На втором этапе происходит метилирование с помощью тиолметилтрансферазы. В исследованиях in vitro продемонстрировано, что CYP3A4 является основным цитохромом P450, катализирующим окисление зипразидона с потенциально меньшим участием CYP1A2.

Во время исследований in vitro зипразидон, S-метил-дигидрозипразидон и зипразидон сульфоксид демонстрируют общие свойства, которые могут вызвать удлинение интервала QTc. S-метилдигидрозипразидон предпочтительно выводится с калом путем билиарной экскреции. Незначительную роль в метаболизме этого соединения играют метаболические превращения под действием CYP3A4. Зипразидон сульфоксид выводится преимущественно почками, вторичным путем выведения являются метаболические превращения под действием CYP3A4.

Особые группы пациентов. Фармакокинетический скрининг пациентов не выявил никаких значительных отличий фармакокинетики препарата у курящих и некурящих.

Не было выявлено значительных отличий в фармакокинетике зипразидона в зависимости от возраста или пола пациентов. Фармакокинетика зипразидона у детей от 10 до 17 лет была похожа на фармакокинетику у взрослых после внесения корректив на различия в массе тела. При применении зипразидона пациентам с нарушением функций почек разной степени тяжести не наблюдалось прогрессирующего роста экспозиции зипразидона. Эти наблюдения совпадают с тем фактом, что почечный клиренс играет очень незначительную роль в общем клиренсе препарата. После перорального применения 20 мг препарата дважды в день в течение 7 дней уровни экспозиции у пациентов с нарушениями легкого (клиренс креатинина 30–60 мл/мин), умеренного (10–29 мл/мин) и тяжелого (наличие диализа) степеней составляли соответственно 146%, 87% и 75% уровня экспозиции у здоровых добровольцев (клиренс креатинина >70 мл/мин). Пока неизвестно, возрастала ли у таких пациентов концентрация метаболитов в сыворотке крови.

У пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени тяжести (классы А или В по классификации Чайлда-Пью) вследствие цирроза концентрация препарата в сыворотке крови после перорального применения возрастала на 30% по сравнению с таковой у здоровых добровольцев, а период полувыведения увеличился примерно на 2 часа. Влияние нарушений функции печени на концентрацию метаболитов в сыворотке крови неизвестно.

Клинические свойства.

Показания.

Зипразидон показан для лечения шизофрении у взрослых.

Зипразидон показан для лечения маниакальных или смешанных эпизодов средней степени тяжести у пациентов с биполярным расстройством (профилактика эпизодов биполярного расстройства не устанавливалась, см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

- установлена гиперчувствительность к зипразидону или к любому из вспомогательных веществ.

- установленное удлинение интервала QT.

- синдром врожденного удлинения интервала QT.

- недавно перенесен острый инфаркт миокарда.

- декомпенсированная сердечная недостаточность.

– аритмии, при применении антиаритмических препаратов классов IA и III.

- одновременное применение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT. До таких препаратів належать, зокрема, антиаритмічні препарати класів IA та III, триоксид миш'яку, галофантрин, левометадилу ацетат, мезоридазин, тіоридазин, пімозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрону мезилат, мефлохін, сертиндол або цизаприд (див. розділи «Особливості применение» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), дофетилид, соталол, хинидин, хлорпромазин, дроперидол, пентамидин, пробукол или такролимус.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Фармакокинетические и фармакодинамические исследования взаимного влияния зипразидона и других препаратов, удлиняющих продолжительность интервала QT, не проводили. Аддитивный эффект таких препаратов и зипразидона нельзя исключить. Поэтому зипразидон не следует назначать одновременно с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT (антиаритмические препараты классов IA и III, триоксид мышьяка, галофантрин, левометадила ацетат, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, гатифлокса , сертиндол или цизаприд (см. раздел «Противопоказания»).

Лекарственные средства, влияющие на ЦНС/алкоголь. Учитывая основные эффекты зипразидона, следует соблюдать осторожность при сочетании зипразидона с другими препаратами, влияющими на центральную нервную систему, и с алкоголем.

Воздействие зипразидона на другие лекарственные средства.

Исследование in vivo с декстрометорфаном продемонстрировало незначительное угнетение CYP2D6 при концентрациях в плазме на 50% ниже значений, наблюдаемых после применения 40 мг зипразидона дважды в день. Данные исследований in vitro показывают, что зипразидон может быть слабым ингибитором CYP2D6 и CYP3A4. Однако маловероятно, что зипразидон будет оказывать клинически значимое влияние на фармакокинетику лекарственных препаратов, метаболизм которых осуществляется за счет этих изоформ цитохрома Р450.

Пероральные контрацептивы. Применение зипразидона приводило к незначительным изменениям в фармакокинетике эстрогеновых (этинилэстрадиол, являющихся субстратом CYP3A4) или прогестероновых компонентов.

Литий. Одновременное применение зипразидона не влияло на фармакокинетику лития. Поскольку зипразидон и литий связаны с изменениями проводимости сердца, комбинирование этих средств может создавать риск фармакодинамических взаимодействий, включая аритмии. Вместе с тем, во время контролируемых клинических исследований одновременное применение зипразидона и лития не сопровождалось повышением клинического риска по сравнению с применением лития в качестве монотерапии.

Данные по одновременному применению с карбамазепином (стабилизатор настроения) ограничены.

Фармакокинетические взаимодействия зипразидона с вальпроатом маловероятны из-за отсутствия общих метаболических путей для этих препаратов. В исследовании одновременного применения зипразидона и вальпроата было продемонстрировано, что средняя концентрация вальпроата оставалась в пределах терапевтического диапазона по сравнению с таковой при одновременном применении вальпроата и плацебо.

Воздействие других лекарственных средств на зипразидон.

Кетоконазол (ингибитор CYP3A4) в дозе 400 мг/сут повышал концентрацию зипразидона в сыворотке крови на < 40%. Концентрации S-метилдигидрозипразидона и зипразидона сульфоксида в момент прогнозируемого Tmax для зипразидона были увеличены на 55% и 8% соответственно. Дополнительного удлинения длительности интервала QTc не наблюдалось. Изменения в фармакокинетике в связи с одновременным применением мощных ингибиторов CYP3A4 вряд ли будут иметь клинически важное значение, поэтому подбор дозы не требуется. Данные in vitro свидетельствуют о том, что зипразидон выступает субстратом Р-гликопротеина. Значение этого факта in vivo неизвестно. В то же время, комбинированное применение с известными ингибиторами Р-гликопротеина, как верапамил, макролидные антибиотики, хинидин, итраконазол и ритонавир, может приводить к повышению концентрации зипразидона в плазме крови. Одновременное применение с такими индукторами Р-гликопротеина, как рифампин и препараты зверобоя, может привести к снижению концентрации зипразидона. Этот момент следует учитывать при рассмотрении способности комбинированного внедрения.

Терапия карбамазепином в дозах 200 мг дважды в день в течение 21 дня приводила к снижению экспозиции зипразидона примерно на 35%.

Антациды. Многократное применение алюминиево- и магниесодержащих антацидов или циметидина не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику зипразидона при его применении после еды.

Серотонинергические лекарственные средства.

В отдельных случаях сообщалось о развитии серотонинового синдрома, связанного по времени с применением зипразидона в комбинации с другими серотонинергическими лекарственными средствами (например, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина) (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям серотонинового синдрома могут относиться спутанность сознания, возбуждение, лихорадка, повышенное потоотделение, атаксия, гиперрефлексия, миоклонические спазмы и диарея.

Связывание с белками плазмы. Зипразидон в значительной степени связывается с белками плазмы. На связывание зипразидона с белками плазмы in vitro не влияли варфарин или пропранолол (препараты, очень активно связывающиеся с белками плазмы); аналогично и зипразидон не изменял характеристик связывания двух препаратов с белками плазмы крови человека. Таким образом, потенциальные взаимодействия зипразидона с другими препаратами по механизму вытеснения маловероятны.

Исследование in vitro. Исследование ферментативного ингибирования in vitro с использованием микросом печени человека продемонстрировало, что зипразидон оказывает незначительное ингибирующее действие на CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, поэтому, вероятно, не будет влиять на метаболизм лекарственных препаратов. Взаимодействия лекарственных препаратов и зипразидона вследствие замещения маловероятны.

Циметидин. Циметидин в дозе 800 мг 1 раз в сутки в течение 2 дней не влиял на фармакокинетику зипразидона.

Декстрометорфан. Результаты исследования с участием здоровых добровольцев, сопоставимые с результатами исследований in vitro, продемонстрировали, что зипразидон не влияет на метаболизм декстрометорфана, эталонного субстрата фермента CYP2D6, до его основного метаболита декстрорфана. Статистически значимого изменения соотношения декстрометорфан/декстрорфан в моче не наблюдалось.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами. Фармакокинетический популяционный анализ пациентов с шизофренией, включенных в контролируемые клинические исследования, не выявил подтверждения наличия клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с бензтропином, пропранололом или лоразепамом.

Взаимодействие с продуктами питания. Абсолютная биодоступность препарата в дозе 20 мг при приеме пищи составляет примерно 60%. Всасывание зипразидона увеличивается вдвое при приеме вместе с едой.

Особенности применения.

Для выявления пациентов, которым не рекомендуется применять зипразидон, перед назначением препарата следует собрать анамнез (включая оценку семейного анамнеза) и провести объективное обследование (см. раздел «Противопоказания»).

Интервал QT.

Зипразидон вызывает зависимое от дозы удлинение продолжительности интервала QT легкой или умеренной тяжести (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Не следует одновременно применять зипразидон и препараты, удлиняющие интервал QT (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Лечение пациентов с выраженной брадикардией требует осторожности. Нарушения баланса электролитов (такие как гипокалиемия и гипомагниемия) повышают риск развития злокачественных аритмий. Такие нарушения следует нормализовать до начала применения зипразидона. До начала лечения пациентов со стабильными заболеваниями сердца следует рассмотреть возможность проведения ЭКГ-обследования.

При возникновении таких симптомов со стороны сердца, как усиленное сердцебиение, вертиго, синкопе или судороги, следует учитывать риск возникновения злокачественной аритмии и провести оценку состояния сердца, включая ЭКГ. Если продолжительность интервала
QTc > 500 мс, применение препарата следует прекратить (см. «Противопоказания»).

После выхода препарата на рынок сообщалось о возникновении редких эпизодов пируэтной тахикардии у пациентов, применяющих зипразидон и имеющих многочисленные сопутствующие факторы риска.

Дети. Безопасность и эффективность применения зипразидона для лечения шизофрении у детей не оценивали.

Злокачественный нейролептический синдром. Злокачественный нейролептический синдром является редким, но потенциально летальным комплексом, сообщения о котором поступали ассоциировано с другими антипсихотическими лекарственными препаратами, в том числе с зипразидоном. Лечение злокачественного нейролептического синдрома должно включать немедленное прекращение всех антипсихотических лекарственных средств.

Поздняя дискинезия. После длительного использования зипразидона потенциально может возникать поздняя дискинезия и другие поздние экстрапирамидные синдромы. Пациенты с биполярными расстройствами особенно подвержены возникновению симптомов этой категории. Частота возникновения возрастает с увеличением продолжительности лечения и увеличением возраста пациентов. При возникновении симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть возможность снижения дозы зипразидона или прекращения применения препарата.

Судороги. Лечение пациентов с судорогами в анамнезе требует осторожности.

Особые группы пациентов. В целом проводить коррекцию дозы препарата в зависимости от возраста, пола, расы или нарушения функции почек или печени не требуется.

Назначать зипразидон пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени следует с осторожностью, поскольку опыт лечения таких пациентов ограничен (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Лекарственные препараты, содержащие лактозу. Поскольку препарат содержит лактозу, его нельзя применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или синдромом нарушения всасывания глюкозы и галактозы.

Повышение риска нарушений мозгового кровообращения у пациентов с деменцией. В ходе рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований популяции пациентов с деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотических препаратов наблюдался рост примерно в 3 раза риска нарушений мозгового кровообращения. Механизм этого явления неизвестен. Нельзя исключить подобный рост рисков при применении других антипсихотических препаратов или других популяциях пациентов. Зелдокс следует с осторожностью применять пациентам с имеющимися факторами риска развития инсульта.

Рост летальности у пациентов пожилого возраста с деменцией. Данные двух крупных наблюдений показали, что у пациентов пожилого возраста с деменцией, применяющих антипсихотические препараты, незначительно повышается риск летального исхода по сравнению с таковым у пациентов, не применяющих антипсихотические препараты. Пока данных недостаточно для окончательной оценки точного значения риска. Причины повышения такого риска неизвестны.

Зелдокс не зарегистрирован для лечения нарушений поведения, связанных с деменцией.

Венозная тромбоэмболия. При применении антипсихотических препаратов сообщалось о случаях развития венозной тромбоэмболии. Поскольку у пациентов, применяющих антипсихотические препараты, часто наблюдаются приобретенные факторы риска венозной тромбоэмболии, необходимо выявить все возможные факторы риска до начала и во время применения зипразидона и принять профилактические меры.

Метаболические конфигурации. Применение атипичных антипсихотических препаратов сопровождается метаболическими изменениями, что может повышать риски развития нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы и мозгового кровообращения. Эти метаболические изменения включают гипергликемию, дислипидемию и увеличение массы тела. В то время как все лекарственные средства этого класса обладают способностью к метаболическим изменениям, каждое отдельное лекарственное средство имеет собственный специфический профиль рисков.

Гипергликемия и сахарный диабет. Поступали сообщения о развитии гипергликемии и сахарного диабета, иногда тяжелой степени, которые приводили к кетоацидозу, гиперосмолярной комы или летального исхода у пациентов, получавших лечение атипичными антипсихотическими препаратами. У пациентов, применявших Зелдокс, было зарегистрировано несколько случаев гипергликемии или сахарного диабета. Хотя Зелдокс получала меньшее количество пациентов, неизвестно, является ли этот более ограниченный опыт единственной причиной незначительного количества таких сообщений. Оценка взаимосвязи между применением атипичных антипсихотических лекарственных препаратов и отклонением уровня глюкозы осложняется возможностью повышенного фонового риска развития сахарного диабета у пациентов с шизофренией и увеличением частоты развития сахарного диабета в общей популяции. Учитывая эти отягчающие факторы, взаимосвязь между применением атипичных антипсихотических лекарственных препаратов и побочными реакциями, связанными с гипергликемией, ясна не полностью. Невозможно дать точную оценку риска, связанных с гипергликемией побочных реакций у пациентов, применяющих атипичные антипсихотические лекарственные препараты.

Пациентам с установленным сахарным диабетом, принимающим атипичные антипсихотические препараты, следует проходить регулярные обследования по ухудшению регулирования уровня глюкозы. Пациентам, начавшим принимать атипичные антипсихотические препараты, при наличии факторов риска развития сахарного диабета (таких как ожирение, семейный анамнез диабета) следует определить уровень глюкозы в крови натощак в начале лечения и периодически повторять его на протяжении лечения. Всем пациентам, применяющим атипичные антипсихотические лекарственные средства, следует проводить мониторинг развития симптомов гипергликемии, включая полидипсию, полиурию, полифагию и слабость. Пациентам, у которых развиваются симптомы гипергликемии при лечении атипичными антипсихотическими препаратами, следует провести анализ уровня глюкозы в крови натощак. В некоторых случаях гипергликемия исчезает после прекращения лечения атипичными антипсихотическими лекарственными средствами. Однако некоторым пациентам, несмотря на прекращение применения антипсихотических лекарственных средств, необходимо продолжать противодиабетическое лечение.

Ниже в таблицах 1–4 приведены объединенные данные краткосрочных плацебо-контролируемых исследований шизофрении и биполярного расстройства. В исследованиях с изменяющейся дозой у пациентов с шизофренией и биполярным расстройством все пациенты распределены на категории в зависимости от того, получали они низкую (20–40 мг 2 раза в сутки) или высокую (60–80 мг 2 раза в сутки) дозу на основании модальной суточной дозы пациента. В таблицах, в которых представлены изменения по категориям, процент (столбик %) рассчитан как 100x(n/N).

Таблица 1.

Среднее изменение уровня глюкозы* относительно исходного значения в краткосрочных (до 6 недель) плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой применения зипразидона перорально как монотерапия взрослых пациентов с шизофренией, мг/дл (N)