Янумет таблетки покрытые оболочкой 50 мг /500 мг блистер №56

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

Янумет

(Janumet®)

Состав:

действующие вещества: ситаглиптин, метформина гидрохлорид;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит ситаглиптина фосфата моногидрата эквивалентно

50 мг ситаглиптина и 500 мг или 850 мг, или 1000 мг гидрохлорида метформина;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия лаурилсульфат, натрия стеарилфумарат;

Оболочка таблетки: краситель Опадрай II 85F94203 розовый (таблетки 50 мг/500 мг) или Опадрай II 85F94182 розовый (таблетки 50 мг/850 мг), или Опадрай II 85F15464 красный (таблетки 00 мг)

состав красителя: спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль 3350, тальк, железа оксид черный (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 50/500 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета с гравировкой "575" с одной стороны;

таблетки 50/850 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета с гравировкой "515" с одной стороны;

таблетки 50/1000 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красного цвета с гравировкой "577" с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Комбинация пероральных сахароснижающих препаратов. Код АТХ А10В D07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Янумет представляет собой комбинацию двух гипогликемических препаратов с взаимодополняющим (комплементарным) механизмом действия, предназначенной для улучшения контроля гликемии у больных сахарным диабетом II типа: ситаглиптина, ингибитора дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), и метформина гидрохлорида.

Ситаглиптин активен при пероральном приеме, мощным, высокоселективным ингибитором фермента дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), который предназначен для лечения сахарного диабета II типа. Фармакологические эффекты класса препаратов-ингибиторов ДПП-4 опосредованы активацией инкретинов. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных активных гормонов семейства инкретинов: глюкагонообразного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Инкретины являются частью внутренней системы физиологической регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза и секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, снижая, таким образом, синтез глюкозы в печени. Если уровень глюкозы крови низок, высвобождение инсулина не усиливается, а секреция глюкагона не угнетается. Будучи высокоселективным и эффективным ингибитором фермента ДПП-4, ситаглиптин в терапевтических концентрациях не подавляет активность родственных ферментов ДПП-8 или ДПП-9. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов ГПП-1, инсулина, производных сульфонилмочевины или меглитинидов, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, которые активируются пролифератором пероксисом (PPAR-γ), ингибиторов альфа-альфа.

В ходе двухдневного исследования с участием здоровых добровольцев ситаглиптин в монорежиме повышал концентрацию активного ГПП-1, тогда как метформин в монорежиме на подобном уровне повышал концентрацию активного и общего ГПП-1.

Одновременное введение ситаглиптина и метформина имело дополнительный усиливающий эффект на концентрацию активного ГПП-1. Ситаглиптин, в отличие от метформина, повышал концентрацию активного ГИП.

Метформин. Это препарат группы бигуанидов, оказывающий гипогликемическое действие, снижая базальный и постпрандиальный плазменный уровень глюкозы, не стимулирует секрецию инсулина и не приводит к гипогликемии.

Метформин снижает синтез глюкозы в печени путем угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и умеренно повышает чувствительность к инсулину в мышцах путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена путем воздействия на гликогенсинтазу. Метформин усиливает транспортную способность некоторых типов мембранных транспортеров глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).

Фармакокинетика.

Механизм деяния. Янумет. Комбинированные таблетки Янумет (ситаглиптин/метформина гидрохлорид) по 50 мг/500 мг и 50 мг/1000 мг биоэквивалентны отдельному приему соответствующих доз ситаглиптина фосфата (Янувия) и метформина гидрохлорида.

С учетом доказанной биоэквивалентности таблеток с наименьшей и наибольшей дозой метформина, таблеткам с промежуточной дозой метформина 850 мг была также свойственна биоэквивалентность при комбинировании в таблетке фиксированных доз препаратов.

Всасывание.

Ситаглиптин. После перорального приема дозы 100 мг у здоровых добровольцев ситаглиптин быстро всасывался и достигал пиковых плазменных концентраций (медиана Тmax) через 1-4 часа после введения, тогда как средний показатель AUC ситаглиптина в плазме составлял 8,52 мкмоль-ч, а Сmax – 95 . Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет примерно 87%. Прием ситаглиптина одновременно с жирной пищей не оказывает влияния на фармакокинетику препарата.

Показатель AUC ситаглиптина в плазме крови повышается пропорционально дозе. Пропорциональность к дозе не была установлена для показателей Сmax и С24ч (Сmax рос больше пропорционально дозе, тогда как С24ч рос меньше пропорционально дозе).

Гидрохлорид метформина. После приема внутрь метформина tmax достигается через 2,5 часа. Абсолютная биодоступность гидрохлорида метформина при применении натощак в дозе 500 мг составляет 50-60%. После перорального применения неабсорбированная фракция, выделяемая с фекалиями, составляет 20-30%.

Всасывание метформина после перорального приема носит насыщенный и неполный характер. Предполагается, что фармакокинетика его всасывания нелинейна. При стандартных дозах и схемах применения метформина стабильная концентрация в плазме крови достигается в течение 24-48 часов и обычно не превышает 1 мкг/мл. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) не превышала 4 мкг/мл, даже при применении максимальных доз.

Одновременный прием препарата с пищей снижает скорость и количество всасываемого метформина, что подтверждается снижением значения пиковой плазменной концентрации (Cmax) примерно на 40%, снижением значения площади под кривой "концентрация-время" (AUC) примерно на 25%, а также 35-минутной. задержкой в достижении пиковой плазменной концентрации (Tmax) после однократного приема метформина в дозе 850 мг одновременно с едой. Клиническая значимость понижения значений фармакокинетических показателей не установлена.

Деление.

Ситаглиптин. Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократного введения 100 мг ситаглиптина у здоровых добровольцев составляет примерно 198 л. Обратно связывающаяся с белками плазмы фракция ситаглиптина относительно невелика (38%).

Метформин. Связывание метформина с белками плазмы незначительно. Метформин проникает в эритроциты. Максимальная концентрация в крови ниже, чем максимальная концентрация в плазме крови, и достигается примерно за один и тот же промежуток времени. Эритроциты, вероятно, представляют вторую камеру распределения. Средний объем распределения (Vd) колеблется в диапазоне 63-276 л.

Метаболизм.

Ситаглиптин. Приблизительно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном состоянии с мочой, метаболическая трансформация препарата минимальна.

После введения 14с-меченного ситаглиптина внутрь примерно 16% введенной радиоактивности экскретировалось в виде метаболитов ситаглиптина. Были обнаружены в незначительной концентрации 6 метаболитов ситаглиптина, не вносящих какого-либо вклада в плазменную ДПП-4-ингибирующую активность ситаглиптина. В исследованиях in vitro главным ферментом, отвечающим за ограниченную метаболическую трансформацию ситаглиптина, был признан изофермент системы цитохрома CYP3A4, кроме того, определенное участие принимает также изофермент CYP2C8. Данные in vitro свидетельствуют, что ситаглиптин не ингибирует изоферменты CYP3A4, 2C8, 2C9. 2D6, IA2. 2C19 и 2B6 и не индуцируют изоферменты CYP3A4 и CYP1A2.

Метформин. Метформин выводится в неизмененном состоянии с мочой. Метаболитов в человеческом организме не обнаружено.

Вывод.

Ситаглиптин. После приема [14С]-меченого ситаглиптина внутрь практически вся введенная радиоактивность выводится из организма в течение недели, из которых 13% - через кишечник и 87% - с мочой. Средний период полувыведения ситаглиптина при пероральном приеме 100 мг составляет примерно 12,4 ч, почечный клиренс - примерно 350 мл/мин. Ситаглиптин может накапливаться в минимальных количествах и только после многократного приема.

Выведение ситаглиптина осуществляется преимущественно путем почечной экскреции по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом транспортера органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), участвующих в процессе элиминации почками ситаглиптина. Клиническая значимость участия hOAT-3 в транспорте ситаглиптина не установлена. Возможно участие р-гликопротеина в почечной элиминации ситаглиптина (как субстрат), однако ингибитор р-гликопротеина циклоспорин не снижает почечный клиренс ситаглиптина. Ситаглиптин не является субстратом OCT-2 или ОАТ-1 или транспортеров РЕРТ1/2, не ингибирует транспорт, опосредованный ОАТ3 или р-гликопротеином. Ситаглиптин слабо влияет на плазменную концентрацию дигоксина, поэтому возможно слабый ингибитор р-гликопротеина.

Метформин. Почечный клиренс метформина составляет > 400 мл/мин; это означает, что препарат выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема период полувыведения составляет около 6,5 часов. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, вследствие чего период полувыведения увеличивается, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов.

Пациенты с сахарным диабетом типа II.

Ситаглиптин. Фармакокинетика ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом II типа подобна фармакокинетике у здоровых добровольцев.

Метформин. При сохраненной функции почек фармакокинетические параметры после однократного и повторного приема метформина у больных сахарным диабетом II типа и здоровых добровольцев одинаковы, кумуляции препарата при применении в терапевтических дозах не происходит.

Пациенты с нарушением функции почек.

Янумет. Янумет

не следует назначать пациентам с нарушением функции почек (см. «Противопоказания»).

Ситаглиптин. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью отмечалось увеличение плазменной AUC ситаглиптина примерно в 2 раза, а у пациентов с тяжелой и терминальной стадией (на гемодиализе) почечной недостаточности значение AUC возрастало в 4 раза по сравнению с контрольными значениями у здоровых добровольцев. Ситаглиптин очень умеренно выводится во время гемодиализа (за сеанс гемодиализа продолжительностью 3-4 часа, который начинали через 4 часа после введения дозы, из организма выводилось примерно 13,5% принятой дозы ситаглиптина).

Метформин. У пациентов с пониженной функцией почек (по клиренсу креатинина) период плазменного полувыведения удлиняется, а почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина.

Пациенты с нарушением функции печени.

Ситаглиптин. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени (≤9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы ситаглиптина не требуется. Нет клинических данных о применении ситаглиптина пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Поскольку ситаглиптин выводится преимущественно почками, не ожидается влияние на фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Метформин. Исследования фармакокинетических параметров метформина у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

Пациенты пожилого возраста. Не нужно корректировать дозу в зависимости от возраста пациента. Возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. У пациентов пожилого возраста (65-80 лет) концентрация ситаглиптина в плазме крови примерно на 19% выше этого показателя у более молодых пациентов.

Клинические свойства.

Показания.

Для лечения взрослых пациентов с сахарным диабетом ІІ типа:

Янумет показан как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля над гликемией у пациентов, у которых не достигнут адекватный контроль на фоне монотерапии метформином в максимальной переносимой дозе, а также пациентам, уже получающим лечение комбинацией ситаглиптина и метформина. Янумет показан в комбинации с производными сульфонилмочевины (комбинация трех препаратов) в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок пациентам, у которых не достигнут адекватный контроль на фоне терапии метформином в максимальной переносимой дозе и сульфонилмочевиной. Янумет показан в комбинации с агонистами гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-γ) (например тиазолидиндионом) (комбинация трех препаратов) в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок пациентам, у которых не достигнут адекватный контроль на фоне метформиновой терапии. переносимой дозе и агонистом PPAR-γ. Янумет также показан пациентам, принимающим инсулин (комбинация трех препаратов), как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля гликемии у пациентов, не достигших адекватного контроля на фоне лечения стабильной дозой инсулина и метформином.

Противопоказания.

Известна повышенная чувствительность к ситаглиптину фосфату, метформину гидрохлориду или любому другому компоненту препарата. Диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома. Почечная недостаточность умеренной или тяжелой степени (клиренс креатинина)

<60 мл/мин).

Острые состояния, которые могут оказывать влияние на функцию почек: дегидратация, тяжелые инфекции, шок, внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ. Острые или хронические заболевания, которые могут приводить к гипоксии тканей, такие как сердечная или легочная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок. Нарушение функции печени. Острая алкогольная интоксикация, алкоголизм. Период кормления грудью. Сахарный диабет I типа.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Одновременный прием многократных доз ситаглиптина (50 мг 2 раза в сутки) и метформина (1000 мг 2 раза в сутки) не сопровождался значимыми изменениями фармакокинетических показателей ситаглиптина или метформина у пациентов с сахарным диабетом II типа.

Алкоголь. Острая алкогольная интоксикация ассоциируется с повышенным риском лактоацидоза, особенно при голодании или соблюдении низкокалорийной диеты, а также при печеночной недостаточности. При лечении препаратом Янумет следует избегать приема алкоголя и содержащих спирт лекарственных средств.

Диуретические средства. Диуретические средства особенно петлевые диуретики могут повышать риск развития лактоацидоза вследствие возможного снижения функции почек.

Катионные препараты, выводимые путем канальцевой секреции (например циметидин) могут вступать во взаимодействие с метформином, конкурируя за общую почечную канальцевую транспортную систему. При сопутствующем применении таких катионных препаратов следует рассмотреть вопрос о тщательном мониторинге гликемического контроля, соблюдении рекомендаций по корректировке доз и внесении изменений в схему лечения диабета.

Внутрисосудистое применение для радиологических исследований йодсодержащих контрастных веществ может вызвать почечную недостаточность, что приводит к накоплению метформина и риску развития лактоацидоза. Поэтому применение Янумета следует прекратить до или во время исследования и не возобновлять в течение 48 ч после повторного исследования функции почек и их нормализации (см. «Особенности применения»).

Комбинации, назначаемые с осторожностью

Глюкокортикостероиды (системное и местное действие), бета-2 агонисты и диуретики имеют собственный потенциал гипергликемической активности. Пациент необходимо проинформировать об этом и чаще контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения такими препаратами. При необходимости дозу антигипергликемического препарата следует корректировать в течение одновременного применения с другими препаратами и после их отмены.

Ингибиторы АПФ могут снижать уровни глюкозы в крови. При необходимости дозу антигипергликемического препарата следует корректировать в течение одновременного применения с другими препаратами и их отмены.

Влияние других препаратов на ситаглиптин

Данные, указанные ниже, свидетельствуют о низком риске возникновения значимых взаимодействий.

Исследования in vitro показали, что главными ферментами, участвующими в частичном метаболизме ситаглиптина, являются ферменты системы цитохрома CYP3A4 с участием CYP2C8. У пациентов с нормальной функцией почек метаболизм (включая CYP3А4) играет лишь небольшую роль в клиренсе ситаглиптина. Метаболизм может играть более существенную роль в элиминации ситаглиптина при тяжелой и терминальной стадии почечной недостаточности. Поэтому возможно, что мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин) могут изменять фармакокинетику ситаглиптина у таких пациентов. Влияние мощных ингибиторов CYP3A4 у пациентов с почечной недостаточностью во время клинических исследований не изучалось.

Исследования транспорта in vitro показали, что ситаглиптин является субстратом р-гликопротеина и транспортера органических анионов третьего типа (OAT-3). In vitro ОАТ3-опосредованный транспорт ситаглиптина подавлялся под действием пробенецида, хотя риск клинически значимых реакций взаимодействия считается низким. Одновременное применение ингибиторов ОАТ3 и ситаглиптина in vivo не изучалось.

Циклоспорин. В ходе исследования одновременного приема разовой дозы ситаглиптина 100 мг и разовой пероральной дозы циклоспорина 600 мг наблюдалось увеличение AUC и Сmax ситаглиптина примерно на 29% и 68% соответственно. Указанные изменения фармакокинетики ситаглиптина не считаются клинически значимыми. Клиренс ситаглиптина существенно не изменялся. Также при применении других ингибиторов р-гликопротеина значимые реакции взаимодействия не ожидаются.

Влияние ситаглиптина на другие препараты

Данные in vitro показывают, что ситаглиптин не ингибирует и не индуцирует изоферменты CYP450. В ходе клинических исследований ситаглиптин не оказал существенного влияния на фармакокинетику метформина, глибурида, симвастатина, розиглитазона, варфарина, а также пероральных контрацептивов; ситаглиптин имеет низкую склонность к взаимодействиям с субстратами CYP3A4, CYP2C8 или CYP2C9 и транспортеров органических катионов. Ситаглиптин оказывает слабое влияние на плазменную концентрацию дигоксина и, возможно, является слабым ингибитором р-гликопротеина в условиях in vivo.

Дигоксин. Ситаглиптин слабо влияет на концентрацию дигоксина в плазме крови. После приема 0,25 мг дигоксина одновременно со 100 мг ситаглиптина ежедневно в течение 10 дней показатель AUC дигоксина увеличивался в среднем на 11%, а Сmax в среднем на 18%. Корректировать дозу дигоксина не рекомендуется. Однако следует наблюдать состояние пациентов с риском токсических проявлений дигоксина, если дигоксин назначаются одновременно с ситаглиптином.

Особенности применения.

Янумет не применяют для лечения сахарного диабета 1 типа или диабетического кетоацидоза.

Острый панкреатит

Прием ингибиторов DPP-4 ассоциируется с риском развития острого панкреатита. Пациентов следует проинформировать о характерном симптоме острого панкреатита - постоянной сильной боли в животе. Купирование симптомов панкреатита наблюдалось после отмены ситаглиптина (с поддерживающей терапией или без нее), но сообщалось об очень редких случаях некротического или геморрагического панкреатита и/или смерти. При подозрении на панкреатит следует прекратить применение препарата Янумет и других лекарственных средств, которые могут спровоцировать острый панкреатит. Пациентам с историей панкреатита следует проявлять осторожность.

Лактоацидоз.

Лактоацидоз является очень редко, но серьезным состоянием (при отсутствии неотложной помощи смертность высока) Чаще сообщалось о развитии лактоацидоза при применении метформина у пациентов с диабетом и тяжелой почечной недостаточностью. Для предупреждения развития лактоацидоза необходимо оценить факторы риска, такие как плохо контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность и сопровождающиеся гипоксией состояния.

Лактоацидоз характеризуется ацидозным диспноэ, абдоминальной болью и гипотермией, после чего развивается кома. Лабораторные показатели: снижение рН крови, уровень лактата в плазме крови выше 5 ммоль/л и увеличение анионного интервала и соотношение лактат/пируват. При подозрении на развитие лактоацидоза лечение препаратом следует отменить и безотлагательно госпитализировать пациента (см. раздел «Передозировка»).

Лактоацидоз может проявляться в виде мышечных судорог, нарушения пищеварения, болей в животе и тяжелой астении. Пациентам следует немедленно сообщить врачу о возникновении таких реакций, особенно если ранее пациенты хорошо переносили применение препарата. В таких случаях необходимо временно прекратить применение препарата до выяснения ситуации. Терапию следует возобновлять после оценки соотношения польза/риск в индивидуальных случаях и оценки функции почек.

Гипогликемия. Гипогликемия не развивается при лечении только Януметом при обычных обстоятельствах, однако возможна на фоне голодания, после значительной физической нагрузки без последующей компенсации израсходованных калорий или при одновременном приеме других гипогликемических препаратов (производных сульфонилмочевины и инсулина) или алкоголя. В большей степени развитие гипогликемии испытывают пожилые и истощенные лица, злоупотребляющие алкоголем, и пациенты с надпочечниковой или гипофизарной недостаточностью. Гипогликемию трудно распознать у пожилых больных и пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы.

При приеме препарата Янумет в комбинации с инсулином и сульфонилмочевиной возникает риск гипогликемии. Для снижения риска гипогликемии следует применять более низкую дозу сульфонилмочевины или инсулина.

Функция почек.

Метформин и ситаглиптин выводятся преимущественно почками. Риск связанного с метформином лактацидоза повышается при прогрессировании почечной недостаточности, поэтому необходимо регулярно определять концентрацию креатинина сыворотки:

- пациентам с нормальной функцией почек – не менее 1 раза в год;

- пациентам с клиренсом креатинина на нижней границе нормы и пациентам пожилого возраста не менее 2-4 раз в год;

У пациентов пожилого возраста пониженная функция почек наблюдается часто и бессимптомно. С осторожностью следует проводить лечение при ухудшении функции почек, например, при назначении антигипертензивных препаратов, диуретиков или

нестероидных противовоспалительных средств.

Реакции гиперчувствительности. Постмаркетинговые сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, применявших ситаглиптин, включают: анафилаксию, ангионевротический отек, эксфолиативные состояния кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона. Такие реакции возникали в течение первых трех месяцев применения ситаглиптина и иногда после применения первой дозы. Если есть подозрения в развитии реакций гиперчувствительности, следует отменить препарат Янумет, оценить другие потенциальные причины реакций и назначить альтернативное лечение диабета.

Хирургическое вмешательство. Поскольку препарат Янумет содержит метформин, следует прекратить лечение за 48 ч до проведения планового хирургического вмешательства с общей, спинальной или эпидуральной анестезией. Прием Янумета возобновляется не ранее чем через 48 часов и только после лабораторного подтверждения нормальной функции почек.

Применение йодсодержащих контрастных препаратов. Внутрисосудистое введение контрастных веществ на основе йода у пациентов, применяющих метформин, может приводить к почечной недостаточности, связанной с лактоацидозом. Поэтому прием Янумета временно прекращают перед проведением радиологического исследования и возобновляют не ранее чем через 48 часов при лабораторном подтверждении нормальной функции почек.

Изменение клинического статуса пациента с ранее контролируемым сахарным диабетом типа II.

Если у пациента с контролируемым сахарным диабетом II типа при приеме препарата Янумет появляются патологические отклонения лабораторных показателей или клинические заболевания (особенно неустановленные и не поддающиеся четкой идентификации), необходимо немедленно исключить кетоацидоз или лактоацидоз по результатам анализа сыворотки крови на электролиты. кетоны, по уровню глюкозы, а также (по показаниям) рН крови, концентрации лактата, пирувата и метформина. При развитии ацидоза любой этиологии последующий прием препарата Янумет отменяют и принимают меры по коррекции ацидоза.

Другие меры предосторожности. Пациентам необходимо соблюдать диету, равномерный прием углеводов в течение суток. Пациентам с избыточной массой тела следует продолжать соблюдать низкокалорийную диету. Необходимо регулярно контролировать показатели углеводного обмена у пациентов.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Соответствующих данных по применению ситаглиптина беременным женщинам нет. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность высоких доз ситаглиптина.

Имеющиеся ограниченные данные указывают на то, что применение метформина женщин беременным женщинам не ассоциируется с повышенным риском врожденных аномалий развития плода/ребенка. Исследования метформина на животных не демонстрируют вредное влияние препарата на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды или постнатальное развитие.

Янумет не следует использовать во время беременности. Если пациентка хочет забеременеть или уже забеременела, лечение Януметом необходимо как можно скорее прекратить и перейти на инсулинотерапию.

Кормление грудью. Метформин в маленьких количествах выделяется в грудное молоко человека. Неизвестно, проникает ли ситаглиптин в грудное молоко. Поэтому Янумет нельзя применять женщинам в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Янумент не влияет или влияет очень слабо на способность управлять автомобилем или работать с механическими средствами. Однако следует учитывать, что при применении ситаглиптина отмечались головокружение и сонливость, поэтому следует осторожничать при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Кроме того, пациентов следует предупредить о риске гипогликемии при применении Янумета в комбинации с производным сульфонилмочевины или с инсулином.

Способ применения и дозы.

Янумет обычно применяют 2 раза в сутки во время еды, постепенно увеличивая дозу для минимизации возможных побочных эффектов со стороны ЖКТ, характерных для метформина.

Режим дозирования Янумета следует подбирать индивидуально исходя из текущей терапии, эффективности и переносимости, но не превышая максимальной рекомендуемой суточной дозы ситаглиптина – 100 мг.

Дозировка препарата:

50 мг ситаглиптина/500 мг гидрохлорида метформина;

50 мг ситаглиптина/850 мг гидрохлорида метформина;

50 мг ситаглиптина/1000 мг гидрохлорида метформина.

Для пациентов, не достигших адекватного контроля при монотерапии метформином в максимальной переносимой дозе.

Начальная рекомендованная доза Янумета для пациентов, не достигших адекватного контроля при монотерапии метформином, должна обеспечить суточную рекомендованную дозу ситаглиптина 100 мг (т.е. по 50 мг 2 раза в сутки) плюс текущая доза метформина.

Для пациентов, переходящих с одновременного приема ситаглиптина и метформина.

При переходе с лечения ситаглиптином и метформином как монопрепаратами начальная доза Янумета должна быть эквивалентной дозе, в которой они применяли отдельно ситаглиптин и метформин.

Для пациентов, у которых не достигнут адекватный контроль при лечении максимально переносимой дозой метформина и производным сульфонилмочевины.

Доза Янумета должна обеспечить суточную рекомендованную дозу ситаглиптина 100 мг (т.е. по 50 мг 2 раза в сутки) плюс близкую к текущей дозе метформина. Пациентам, применяющим Янумет в комбинации с сульфонилмочевиной, может быть необходима более низкая доза сульфонилмочевины для снижения риска развития гипогликемии.

Для пациентов, у которых не достигнут адекватного контроля при лечении комбинацией метформина в максимальной переносимой дозе и агониста PPAR-γ.

Доза Янумета должна обеспечить суточную дозу ситаглиптина 100 мг (т.е. по 50 мг 2 раза в сутки) плюс близкую к текущей дозе метформина.

Для пациентов, у которых не достигнут адекватный контроль при лечении комбинацией инсулина и метформина в максимальной переносимой дозе.

Доза Янумета должна обеспечить суточную дозу ситаглиптина 100 мг (т.е. по 50 мг 2 раза в сутки) плюс близкую к текущей дозу метформина. При применении Янумета с инсулином может быть целесообразно снизить текущую дозу инсулина для снижения риска развития гипогликемии.

Пациенты должны продолжать соблюдать специальную диету с адекватным распределением потребления углеводов в течение дня. Пациенты с избыточной массой тела должны продолжать соблюдать низкокалорийную диету.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции почек. Коррекция дозы препарата для пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин) не требуется. Янумет не следует назначать пациентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <60 мл/мин).

Нарушение функции печени. Янумет не следует назначать пациентам с печеночной недостаточностью

Пациенты пожилого возраста. Поскольку метформин и ситаглиптин выводятся почками, Янумет следует с осторожностью назначать пациентам пожилого возраста. Для предупреждения связанного с метформином лактоацидоза необходимо контролировать функцию почек, особенно у пациентов пожилого возраста. Информации о безопасности применения ситаглиптина пациентам старше 75 лет очень мало, поэтому назначать препарат этой категории пациентов следует с осторожностью.

Дети. Безопасность и эффективность препарата Янумет для детей и подростков (до 18 лет) не изучались.

Передозировка.

Ситаглиптин. У здоровых добровольцев разовые дозы до 800 мг, как правило, хорошо переносились. При применении дозы 800 мг наблюдалось незначительное удлинение QTc, что не рассматривалось как клинически значимое. Нет опыта применения превышающих доз.

800 мг, во время клинических исследований. В ходе исследований не наблюдалось побочных реакций, связанных с дозой препарата, при применении до 600 мг/сут.

10 дней и 400 мг 28 дней.

Значительная передозировка метформина (или сопутствующие риски развития лактоацидоза) может приводить к лактоацидозу, требующему неотложной медицинской помощи и лечения в стационаре. Наиболее эффективным методом выведения лактата и метформина является гемодиализ.

В ходе клинических исследований за сеанс гемодиализа продолжительностью 3-4 ч из организма выводилось примерно 13,5% дозы препарата. При клинических показаниях проводят длительный гемодиализ. Неизвестно, выводится ли ситаглиптин с помощью перитонеального диализа.

В случае передозировки Янумета необходимо начать стандартные поддерживающие меры: удаление из кишечника неабсорбированного препарата, клинический мониторинг (включая ЭКГ), а также назначение поддерживающей терапии при необходимости.

Побочные реакции.

Не проводились клинические исследования терапии препаратом Янумет, однако была продемонстрирована биоэквивалентность Янумета и ситаглиптина и метформина, которые применяют совместно (см. раздел «Фармацевтические характеристики»). Сообщалось о серьезных побочных реакциях, включая панкреатит и аллергические реакции. Сообщалось о гипогликемии при применении препарата в комбинации с сульфонилмочевиной (13,8%) и инсулином (10,9%).

Ситаглиптин и метформин

Побочные реакции отмечены по терминологии

MedDRA представлен по классам систем органов и абсолютной частоте (таблица 1). Частота возникновения определена как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), редко (>1/1 000, <1/100), редко (>1/10 000, < 1/1 000) и очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).

Таблица 1. Частота возникновения побочных реакций определена исходя из результатов плацебо-контролируемых клинических исследований и постмаркетингового опыта.