Инструкция Винкристин-Тева раствор для инъекций 1 мг/мл флакон 1 мл №1

ИНСТРУКЦИЯ
для медицинского запрещения препарата
BIHКРИСТИH-ТЕВА

(VINCRISTINE-TEVA)

Состав:

действующее вещество: винкристина сульфат;

1 мл раствора для инъекций содержит 1 мг винкристина сульфата;

другие составляющие: натрия гидроксид 0,2 %, кислота серная 5 %, маннит (Е 421), вода для инъекций.

Лекарственная форма.

Раствор для инъекций.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Алкалоиды барвинка и их аналоги. Код АТС L01C А02.

Клинические свойства.

Показания.

Острые лейкозы, лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы (все гистологические подтипы и клинические стадии), ретикулосаркома, лимфосаркома, эмбриональная рабдомиосаркома, нейро-эктодермальные опухоли (такие как медулобластома и нейробластома) ок, рак молочной железы, мелкоклеточный рак легких, множественная миелома, ретинобластома, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура при резистентности к спленэктомии и краткосрочному лечению адренокортикостероидами.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к винкристину сульфату или одному из вспомогательных веществ, демиелинизирующая форма синдрома Шарко-Мари, острые нарушения функции печени, нарушения функции костного мозга, запоры и непроходимость кишечника (особенно у детей), лучевая терапия на участок печени.

Способ применения и дозы.

Винкристин-Тева можно вводить только внутривенно, при введении другим способом может быть летальное последствие.

Дозу винкристина сульфата следует вычислять и вводить крайне осторожно, поскольку передозировка может приводить к тяжелым и даже летальным исходам.

При применении в качестве монотерапии вводят препарат с интервалом в 1 неделю. При применении в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами частота введения зависит от протокола.

Взрослым обычно назначают из расчета 1,4 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю, максимальная доза – 2 мг/м2. Для поддерживающей терапии можно вводить еженедельно в дозе 0,005-0,01 мг/кг. Продолжительность курса лечения – 4-6 недель. Курсовая доза не должна превышать 10-12 мг/м2.

Детям назначают из расчета 1,5-2 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю. Доза препарата для детей рассчитывается с учетом массы тела: для детей с массой 10 кг и менее начальная доза должна составлять 0,05 мг/кг 1 раз в неделю.

Пациенты пожилого возраста.

Нет необходимости в коррекции дозы.

Пациенты с нарушением печеночной функции

Для пациентов с поражением печени или уровнем прямого билирубина в сыворотке крови выше 3 мг/100 мл рекомендуется снизить дозу винкристина сульфата на 50%. Поскольку винкристин метаболизируется печенью путем желчной экскреции, для пациентов с обструктивной желтухой или другим поражением печени рекомендуется снижать дозу.

Не следует применять винкристин при наличии тяжелой нейротоксичности (особенно пареза). Если после отмены препарата жалобы уменьшаются, лечение можно возобновить при введении 50% дозы.

Способ ввода

Винкристина сульфат следует применять только под строгим наблюдением врача с опытом лечения цитотоксическими препаратами.

Интратекальное введение винкристина приводит к роковой нейротоксичности. Винкристина сульфат может быть введен внутривенно путем инфузии или болюсной инъекции в течение как минимум 1 минуты через катетер для инфузий, под наблюдением врача. Следует соблюдать осторожность во избежание инфильтрации подкожных тканей. Экстравазация в ходе внутривенного введения винкристина сульфата может вызвать значительное раздражение. Для предупреждения раздражения сосудов после введения винкристина сульфата вена следует тщательно промыть.

Не следует превышать рекомендуемую терапевтическую дозу. В общем, индивидуальные дозы не должны превышать 2 мг; и подсчет лейкоцитов необходимо производить до и после введения каждой дозы.

Побочные реакции.

Частотность побочных реакций определяется исходя из следующего условного обозначения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, ≤1/100), редко (≥1 /10000, ≤1/1000), очень редко (≤1/10000), неизвестно (не может быть оценено исходя из имеющихся данных).

В рамках каждой классификации частотности нежелательные эффекты приведены в порядке убывания степени серьезности.

Наиболее распространенные токсические эффекты винкристина связаны с центральной нервной системой. В общем, побочные эффекты являются обратимыми и дозозависимыми. Наиболее распространенными побочными эффектами является нейротоксичность и алопеция; наиболее серьезные побочные реакции связаны с нарушением нейромышечного аппарата.

Новообразования, злокачественные, доброкачественные и неопределенные природы (включая кисты и полипы).

Вторичные злокачественные новообразования у пациентов, получавших винкристин в сочетании с другими цитотоксическими препаратами с доказанной канцерогенностью.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Часто: обратимый тромбоцитоз.

Нечасто острая депрессия функции костного мозга, анемия, лейкопения и тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Часто: острое затруднение дыхания и бронхоспазм, которые могут быть тяжелыми и угрожать жизни. Такие симптомы наблюдались после введения алкалоидов барвинка (таких как винкристин), особенно при сопутствующем введении митомицина. Реакция может возникать через несколько минут или часов после введения барвинка алкалоида или в течение 2 недель после введения митомицина.

Редко: аллергические реакции, такие как анафилаксия, сыпь и отек, наблюдались у пациентов, получавших винкристин как часть многокомпонентной схемы химиотерапии.

Со стороны нервной системы.

Неврологическая токсичность является серьезнейшей побочной реакцией на применение винкристина. Неврологическая токсичность зависит от дозы и возраста пациента. В результате нейротоксичности могут возникать запоры и кишечная непроходимость (см. «Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта»). Также возможно развитие таких побочных реакций как невралгия, запятая, обвисшая ступня, дизурия.

Часто: периферическая нейропатия (смешанная сенсорно-моторная), сенсорные нарушения, парестезии, потеря глубоких сухожильных рефлексов, нарушение походки, мышечная слабость, атаксия, паралич, поражение черепно-мозговых нервов, слабость мышц гортани, хриплость и парез (в т.ч. потенциально опасный для жизни двусторонний парез голосовых связок), птоз, невропатия зрительного нерва, преходящая слепота, диплопия и атрофия зрительного нерва.

Нечасто: судороги, токсическое воздействие на ЦНС, что может проявляться депрессией, возбуждением, бессонницей, спутанностью сознания, психозами и галлюцинациями.

Со стороны органов слуха.

Нечасто: глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Нечасто: стенокардия и инфаркт миокарда (у больных, получавших комбинированную химиотерапию, включавшую винкристин и ранее применявших облучение средостения).

Редко: артериальная гипертензия и гипотензия.

Дыхательные, торакальные и медиастинальные нарушения.

Сообщалось о тяжелом бронхоспазме и одышке при введении алкалоидов барвинка, иногда в комбинации с митомицином C.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: тошнота, рвота, запоры, боли в животе.

Нечасто: снижение аппетита, потеря веса, анорексия, диарея, паралитический илеус (особенно у детей).

Редко: воспаление слизистой рта, кишечный некроз и/или перфорации.

Очень редко неизвестно: панкреатит.

Гепатобилиарные нарушения.

Редко: веноклюзивная болезнь печени (особенно у детей).

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень часто: алопеция (обратимая после прекращения применения винкристина).

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

У пациентов пожилого возраста в первые дни после введения винкристина следует прекратить применение препаратов, вызывающих задержку мочи.

Нечасто полиурия, задержка мочи, как результат атонии мочевого пузыря, гиперурикемия, мочекислая нефропатия.

Редко СНСАГ синдром (синдром ненадлежащей секреции антидиуретического гормона). Синдром может быть связан с нейротоксичностью лекарственного средства, возможно за счет прямого воздействия на гипоталамус. У таких пациентов возникает гипонатриемия, в комбинации с экскрецией натрия с мочой, без признаков расстройств со стороны почек и надпочечников, гипотензия, обезвоживание, азотемия или отеки. При ограничении употребления жидкости гипонатриемия и потеря натрия из-за почек могут быть уменьшены.

Очень редко, неизвестно: недержание мочи.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Необратимое бесплодие после химиотерапевтического лечения с применением винкристина более распространено у мужчин, чем у женщин.

Часто: азооспермия наблюдалась у мужчин, получавших схемы комбинированной химиотерапии, состоявшие из винкристина и преднизона с циклофосфамидом или мехлоретамином и прокарбазином.

Нечасто: аменорея.

Общие расстройства и состояния в месте ввода.

Часто: раздражение в месте инъекции.

Нечасто: лихорадка, флебит, боль, целлюлит и некроз. Эти симптомы могут возникать после раздражения стенки сосуда или при экстравазации при введении.

Редко: головная боль.

Передозировка

.

У детей до 13 лет десятикратное превышение дозы препарата может

привести к летальному исходу. Передозировка с тяжелым общим состоянием больных может

отмечаться при введении детям до 13 лет в дозе 3-4 мг/м2, взрослым - однократно 3 мг/м2 и более. Специфического антидота нет. Проводят симптоматическое и поддерживающее лечение под контролем показателей водно-солевого баланса, ЭКГ, состава периферической крови. При развитии генерализованных судорожных приступов применяют противосудорожные препараты. Для предупреждения кишечной непроходимости используют клизмы. При необходимости проводят гемотрансфузию, переливание эритроцитарной и тромбоцитарной массы. Внутривенно вводят кальция фолинат в дозе 100 мг через каждые 3 часа в течение 24 часов, а затем через каждые 6 часов в течение не менее 48 часов. Гемодиализ не эффективен.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат не применяют в период беременности или кормления грудью.

Дети. Препарат назначают детям по показаниям.

Особые меры безопасности.

Медицинский персонал при работе с препаратом должен пользоваться защитной одеждой (перчатки, очки, халат, маска). Беременные женщины к работе с препаратом не допускаются.

Особенности применения.

Лечение препаратом может осуществлять только опытный специалист по химиотерапии в условиях специализированного стационара. Винкристин-Тева вводить только внутривенно; интратекальное введение категорически противопоказано (может привести к летальным исходам).

После случайного интратекального введения необходимо безотлагательное нейрохирургическое вмешательство для предупреждения восходящего паралича, что приводит к летальному исходу. При ошибочном введении винкристина интратекально необходимо немедленно после инъекции приступить к следующему лечению:

1. Удаление через поясничный доступ столь большого количества цереброспинальной жидкости, как разрешают рассуждения безопасности.

2. Установка эпидурального катетера в субарахноидальном пространстве через межпозвоночное пространство выше участка начальной поясничной пункции и ирригация цереброспинальной жидкости раствором Рингера с лактатом. По возможности к каждому 1 л раствора Рингера с лактатом следует добавлять 25 мл свежезамороженной плазмы.

3. Установка интравентрикулярного дренажа или катетера нейрохирургом и продолжение ирригации цереброспинальной жидкости с удалением жидкости через поясничный доступ, соединенный с замкнутой дренажной системой. Раствор Рингера с лактатом следует вводить непрерывной инфузией со скоростью 150 мл/ч или со скоростью 75 мл/час, если добавлена свежезамороженная плазма, как описано выше.

Скорость инфузии следует регулировать таким образом, чтобы поддерживать уровень белка в цереброспинальной жидкости – 150 мг/дл.

Следующие меры также применяются дополнительно, но они могут быть несущественными:

Фолиниевую кислоту вводят внутривенно струйно 100 мг, затем осуществляют инфузию со скоростью 25 мг/ч в течение 24 часов, после чего вводят струйно 25 мг каждые 6 часов в течение 1 недели. Вводят 10 г глутаминовой кислоты в течение 24 часов, с последующим введением 500 мг 3 раза в день ежедневно перорально в течение 1 месяца. Пиридоксин вводят в дозе 50 мг каждые 8 ч внутривенной инфузией в течение 30 мин.

При экстравазации может развиться некроз мягких тканей; для его предупреждения рекомендуется обкалывание зоны экстравазата гиалуронидазой или гидрокортизоном в дозе 20-25 мг, назначают согревающие компрессы на пораженный участок. Винкристин-Тева с осторожностью назначают в ранний послеоперационный период, поскольку значительная часть введенного препарата может поступать в послеоперационную рану, вызывая отек, воспаление и локальный некроз тканей.

При попадании препарата в глаза необходимо промыть их большим количеством воды или изотонического раствора.

В случае случайного попадания на кожу промывают большим количеством воды, мягким мылом и тщательно ополаскивают.

Особое внимание следует обратить на пациентов с неврологическими расстройствами или нарушениями функции печени. Осторожное наблюдение за состоянием пациента необходимо при комбинированном применении винкристина и нейротоксических лекарственных средств.

При печеночной дисфункции может повышаться концентрация в кровообращении и период полувыведения винкристина из плазмы крови с усилением побочного действия.

Нейротоксическое воздействие винкристина сульфата может быть аддитивным с другими нейротоксическими средствами или может быть усилено облучением спинного мозга и неврологическим заболеванием. Пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительны к нейротоксическому воздействию винкристина сульфата.

У пациентов, получавших химиотерапию винкристином в комбинации с противораковыми лекарственными средствами с известным действием, развивались вторичные новообразования. Роль винкристина в данном явлении не определена.

Рекомендуемые профилактические меры по предотвращению запоров, такие как коррекция рациона и применение слабительных средств (в том числе лактулозы).

Винкристин следует вводить с осторожностью пациентам с ишемическими расстройствами сердца.

Поскольку может возникать лейкопения, как врач, так и пациент должны быть бдительными по поводу возникновения инфекции. Если возникает лейкопения, следует принять соответствующие меры, среди которых тщательное рассмотрение времени введения следующей дозы винкристина сульфата. Перед каждым введением Винкристина-Тева необходимо проводить исследование состава периферической крови.

При лечении больным необходимо регулярно проводить исследования глазного дна и зрительных полей; при малейшем подозрении на повреждение зрительного нерва лечение прекращают. Любые жалобы на боль в глазах или снижение остроты зрения нуждаются в тщательном офтальмологическом обследовании.

Степень алопеции при химиотерапии можно уменьшить, применяя локальную гипотермию волосистой части головы или наложение турникета (сжатого шлема). Сжатую повязку на волосистую часть головы не накладывают при лейкозах и лимфомах, а также при наличии на волосистой части головы метастазов и инфильтратов.

Одышка и бронхоспазм чаще всего возникают при сочетании препарата с митомицином-С и могут требовать интенсивного лечения, особенно при наличии исходной дыхательной недостаточности. Эти реакции могут возникать через несколько минут или часов после введения Винкристина-Тева и в течение двух недель после введения митомицина. Прогрессирующая одышка нуждается в прекращении терапии Винкристином-Тева.

В ходе индукции ремиссии при лечении острого лейкоза может повыситься уровень мочевой кислоты в крови; этот показатель необходимо контролировать в течение первых 3-4 недель лечения и принимать соответствующие меры по предупреждению развития нейропатии, обусловленной мочекислым диатезом. Лабораторные исследования повторяют до нормализации показателя. Во время лечения Винкристином-Тева периодически определяют концентрацию ионов натрия в сыворотке крови. Гипонатриемия развивается вследствие нарушения секреции антидиуретического гормона и корректируется введением 0,9% раствора натрия хлорида. Во время лечения Винкристином-Тева необходимо проводить систематический ЭКГ-контроль. В процессе лечения детей со злокачественными опухолями требуется мониторинг их интеллектуальной, эмоциональной, речевой сферы и деятельности центральной нервной системы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нет данных о влиянии данного препарата на способность управлять автотранспортом или работу с другими механизмами. Однако следует учитывать возможность развития побочных (неврологических) реакций при применении Винкристина-Тева, изменяющих скорость психомоторных реакций.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Взаимодействия, общие для всех цитотоксических средств

Вследствие увеличения риска тромботических явлений при опухолевых заболеваниях часто применяется лечение антикоагулянтами. Высокая межиндивидуальная изменчивость способности коагуляции в ходе заболевания, возможность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и противораковой химиотерапией требуют (если решено лечить пациента пероральными антикоагулянтами) повышенной частоты контроля INR (международное нормализованное соотношение).

Ингибиторы изоферментов цитохрома P450 и P-гликопротеина

Алкалоиды барвинка метаболизируются изоферментом цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) и являются субстратами для P-гликопротеинов. Таким образом, повышение концентрации винкристина в плазме крови может происходить, если вводят CYP3A4 и ингибиторы P-гликопротеина, такие как ритонавир, нельфинавир, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, циклоспорин, нифедипин и нефазодон. Сопутствующее введение интраконазола и винкристина сопровождается преждевременными и/или выраженными побочными нейромышечными эффектами, вероятно, связанными с ингибированием метаболизма винкристина.

Фенитоин и фосфенитоин

Сообщалось, что сопутствующее введение фенитоина и комбинаций антинеопластической химиотерапии, содержащих среди других препаратов винкристин, уменьшает уровни фенитоина в крови и повышает проконвульсантное влияние. Применение данной композиции не рекомендовано. Если ее нельзя избежать, следует произвести коррекцию дозы на основе определения уровней в крови.

Другие цитостатические средства

Фармакодинамические взаимодействия могут происходить с другими цитостатическими средствами: потенцирование терапевтического и токсического воздействия. Сопутствующее применение винкристина и других лекарственных средств, подавляющих костный мозг, таких как доксорубицин (особенно в комбинации с преднизоном), может потенцировать угнетающее влияние на костный мозг.

Аспарагиназа/изониазид и другие нейротоксические лекарственные средства

Пациентам, получающим винкристин, следует принимать во внимание возможность тяжелой и пролонгированной периферической нейропатии при введении нейротоксических лекарственных средств (таких как изониазид, L-аспарагиназа и циклоспорин A). Таким пациентам лекарственные средства с известным нейротоксическим эффектом необходимо с осторожностью вводить в условиях непрерывного мониторинга неврологической функции.

Вакцины/убитый вирус

Поскольку нормальная иммунная система может быть угнетена вследствие лечения винкристином, образование организмом антител как реакция на вакцину может уменьшаться. Интервал времени между прекращением введения лекарственных средств, приводящих к угнетению иммунной системы, и восстановлением способности организма реагировать на вакцины зависит от интенсивности и типа иммуносупрессивного действия лекарственных средств, базового заболевания и других факторов; отметки варьируют от 3 месяцев до 1 года.

Вакцины/живой вирус

Поскольку нормальная иммунная система может быть подавлена вследствие лечения винкристином, сопутствующее введение вакцины на базе живого вируса может увеличивать репликацию и побочные действия вакцины на базе вируса и/или образование антител организмом как реакция на вакцину может быть уменьшено; таких пациентов следует иммунизировать с осторожностью только после тщательной оценки гематологического статуса пациентов и только после одобрения лечащего врача. Интервал времени между прекращением применения лекарственных средств, вызывающих иммуносупрессию, и восстановлением способности организма реагировать на вакцины зависит от интенсивности и типа иммуносупрессивного действия лекарственных средств, базового заболевания и других факторов; отметки варьируют от 3 месяцев до 1 года. Пациентам с лейкемией в стадии ремиссии нельзя получать вакцины на базе живого вируса как минимум 3 месяца после применения химиотерапии.

Дигоксин

Абсорбция дигоксина может быть уменьшена у пациентов, получающих химиотерапию. Таким образом, у некоторых пациентов терапевтическое влияние дигоксина может быть уменьшено. Следует соблюдать осторожность при введении таких комбинаций и учитывать возможность возникновения необходимости в коррекции дозы дигоксина.

Митомицин C

Могут возникать острые легочные реакции.

Лучевая терапия

Лучевая терапия может усиливать периферическую нейротоксичность винкристина.

Циклоспорин, такролимус

Может возникать чрезмерная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.

Другие средства

В ходе сопутствующего введения винкристина и колониестимулирующих факторов (G-CSF, GM-CSF) чаще сообщалось об атипичных нейропатиях с ощущением покалывания или жжения в дистальных отделах конечностей.

У пациентов с опухолью Вильмса тяжелая токсичность для печени была зарегистрирована при применении комбинации винкристина и дактиномицина.

В комбинации с блеомицином винкристин может вызывать синдром Рейно в дозозависимой форме.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Винкристина сульфат – это соль винкристина, алкалоида, полученного из барвенкового растения Vinca rosea Linn.

Антибластомное и цитотоксическое действие винкристина связано с нарушением образования микротрубочек и митотического веретена, а также нарушением синтеза ДНК и РНК в клетках.

Фармакокинетика.

После внутривенной инъекции винкристин быстро выводится из сыворотки крови. В пределах 15-30 мин более 90% лекарственного средства распределяется из сыворотки в ткани и другие компоненты крови. Объем распределения составляет 8,4±3,2 л/кг в условиях фазы плато.

Через 20 мин после введения более 50% винкристина связывается с компонентами крови, особенно с тромбоцитами, содержащими высокие концентрации тубулина.

Препарат плохо проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм

Винкристин в значительной степени метаболизируется в печени, вероятно, системой микросомального фермента цитохрома P450, в том числе CYP3A.

Экскреция

Кинетика препарата после струйного внутривенного введения трехфазная. Период полувыведения в первой и второй фазах составляет соответственно 5 мин и 2,3 часа; длительность периода полувыведения в терминальной фазе испытывает значительные колебания (от 19 до 155 часов), составляя в среднем 85 часов. Клиренс из плазмы крови медленный и, таким образом, необходим интервал как минимум 1 неделю между периодами лечения, чтобы избежать кумулятивной токсичности.

Печень является главным органом экскреции. Препарат выводится преимущественно с калом (около 80%), меньшая часть – с мочой (10-20%).

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени метаболизм изменен таким образом, что экскреция винкристина, вероятно, уменьшается и повышается риск токсичности. При необходимости следует коррекцию дозы (см. разделы «

Способ применения и дозы

» и «

Особенности применения

»).

Дети

У детей наблюдается более выраженная меж- и внутрииндивидуальная вариация фармакокинетических параметров, таких как клиренс, объем распределения и элиминационный период полувыведения. Плазменный клиренс у детей больше, чем у взрослых или младенцев, но точно не установлено, что клиренс винкристина уменьшается с возрастом в течение детства.

Фармацевтические свойства.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или слегка желтоватый цвет прозрачный раствор, свободный от механических включений, за исключением пузырьков газа.

Несовместимость.

Из-за отсутствия исследований совместимости, данное лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Срок годности.

До открытия флакона 2 года.

После разведения. Продемонстрированная химическая и физическая стабильность при применении приготовленного раствора для инъекций или инфузий в течение 48 часов при температуре 2-8 0С или 24 часов при 15-25 0С при разведении 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы для инфузий.

С микробиологической точки зрения, раствор следует вводить немедленно. Если раствор не вводится немедленно, ответственность за длительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь, и по правилам раствор необходимо хранить не дольше 24 часов при температуре 2-8 0С, если разведение раствора не происходит под контролем в строго асептических условиях.

Условия хранения.

Хранить в холодильнике при температуре 2-8 °С в оригинальной упаковке для защиты от света и недоступном для детей месте.

Упаковка. по 1 мл или по 2 мл или по 5 мл во флаконе, флакон покрыт защитным покрытием TevaGuard, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Фармахеми Б.В. (Pharmachemie BV)

Местонахождение. Ул. Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нидерланды ( Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, the Netherlands)