Варфарин Никомед таблетки 2,5 мг флакон №100

Состав

действующее вещество: варфарин натрия;
1 таблетка содержит варфарин натрия 2,5 мг;
другие составляющие: краситель индиготин (Е 132); лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; повидон 30; кальция гидрофосфат; стеарат магния.

Лекарственная форма

Таблетки.
Основные физико-химические свойства: светло-голубого цвета двояковыпуклые таблетки с крестообразной чертой.

Фармакотерапевтическая группа

Антитромботические средства. Антагонисты витамина К.
Код ATX B01A A03.

Фармакодинамика

Варфарин является антикоагулянтом, блокирующим синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови. Витамин К – важен для синтеза факторов свертывания крови в печени, а именно: фактора II, VII, IX и Х. Факторы свертывания крови формируются в результате карбоксилирования их белковых предшественников, и в этом процессе витамин К окисляется до 2,3-эпоксида витамина К Пероральные антикоагулянты предотвращают превращение 2,3-эпоксида витамина К в витамин К, что таким образом приводит к кумуляции 2,3-эпоксида витамина К. Это означает, что в наличии есть меньшее содержание витамина К, что приводит к ингибированию синтеза факторов свертывания крови. Концентрация этих компонентов в крови снижается и процесс свертывания замедляется.
Начало противосвертывающего действия наблюдается через 32-72 ч после начала приема препарата с развитием максимального эффекта на 5-7 сутки от начала применения препарата. После прекращения применения препарата восстановление активности витамин К зависимых факторов свертывания крови происходит в течение 4-5 дней.
S-энантиомер варфарина имеет в 2-5 раз большую антикоагулянтную активность, чем R-энантиомер варфарина.

Фармакокинетика

Всасывание. Препарат быстро всасывается из пищеварительного тракта. Скорость всасывания зависит от индивидуальных особенностей пациента.
Деление. Связывание с белками плазмы крови составляет 97-99%.
Метаболизм. В организме человека варфарин содержится в виде рацемического соединения, при этом левовращающая форма имеет большую активность, чем правовращательная. Варфарин метаболизируется в печени, а образующиеся метаболиты являются либо неактивными, либо малоактивными. R- и S-изомеры метаболизируются в печени разными путями. Каждый из изомеров превращается в два отдельных метаболита. Основным катализатором метаболизма для S-энантиомера варфарина является фермент CYP2C9, а для R-энантиомера варфарина CYP1A2 и CYP3A4. Левовращающий изомер варфарина (S-энантиомер) имеет в 2-5 раз большую антикоагулянтную активность, чем правовращательный изомер (R-энантиомер), но период полувыведения последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину, увеличение антикоагулянтного действия и повышенный риск развития кровотечений.
Вывод. Метаболиты варфарина выводятся с желчью, реабсорбируются в пищеварительном тракте и выделяются с мочой. Период полувыведения составляет от 20 до 60 часов. Для R-энантиомера период полувыведения составляет от 37 до 89 часов, а для S-энантиомера – от 21 до 43 часов. С грудным молоком варфарин выделяется в неактивной форме.

Показания

Лечение и профилактика тромбозов глубоких вен и эмболии легочной артерии. Вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений (инсульт или системная эмболия) после инфаркта миокарда. Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердия, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца. Профилактика быстропроходящих ишемических атак и инсульта.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к компонентам препарата; клинически установленное кровотечение; во избежание риска развития тяжелых кровотечений в течение 72 часов после больших оперативных вмешательств, в течение 48 часов в послеродовом периоде, склонность к кровотечениям (гемофилия, болезнь Виллибранда; тромбоцитопения и нарушение функции тромбоцитов); склонность к падениям; тяжелая почечная недостаточность; тяжелая печеночная недостаточность, цирроз печени; нелеченая или неконтролируемая артериальная гипертензия; недавний геморрагический инсульт; состояния, обусловливающие внутричерепное кровоизлияние, например аневризма мозговых артерий, аневризма аорты; операции центральной нервной системы или глазные операции; желудочно-кишечные или почечные кровотечения и их осложнения, дивертикулез или злокачественные опухоли; перикардит (в том числе экссудативный). Состояние, при котором терапию нельзя проводить достаточно безопасно (например психозы, деменция, алкоголизм).
Противопоказано применение препарата женщинам в первом триместре беременности и в последние четыре недели беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Противопоказано применение препарата пациентам с повышенным риском развития кровотечения (в том числе пациентам с геморрагическим диатезом, варикозным расширением вен пищевода, аневризмами артерий, люмбальной пункцией, язвой желудка, тяжелыми ранами (включая операционные), церебрально-васкулярным. эндокардитом и злокачественной артериальной гипертензией.)
Пациенты, получающие лечение варфарином, не должны применять препараты/препараты растительного происхождения, содержащие hypericum perforatum (зверобой обычный), поскольку их совместное применение приводит к снижению концентрации варфарина в плазме крови, что приводит к снижению клинического эффекта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Варфарин имеет небольшой терапевтический индекс, другие лекарственные средства могут оказывать влияние на действие варфарина. Перед началом лечения, при изменении дозировки или окончании курса лечения необходимо обязательно проконсультироваться с врачом. Воздействие других лекарственных средств обусловлено фармакодинамическими и/или фармакокинетическими свойствами.
Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных средств, а также изменять дозы применяемых препаратов без консультации с врачом.
Это также касается безрецептурных лекарственных средств, лекарственных средств растительного происхождения, пищевых добавок и витаминов, применяемых в дозах, превышающих рекомендуемые. Интервалы между контролем лечения можно постепенно увеличивать в процессе лечения. Однако необходимо проводить интенсивный контроль в начале и конце приема других лекарственных средств.

Фармакокинетические взаимодействия.
Варфарин метаболизируется печеночными ферментами. Другие лекарственные средства, метаболизируемые вышеупомянутыми ферментами, могут подавлять или усиливать действие этих ферментов. Это может привести к повышению или снижению уровня варфарина.
Варфарин имеет высокий процент связывания с белками. Могут происходить взаимодействия в связи с механизмами конкуренции за связывание.
Значительное количество лекарственных средств вступает в действие с пероральными антикоагулянтами.
Важнейшие из них: антибиотики широкого спектра действия, салицилаты, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), клофибрат, барбитураты, фенитоин, пероральные противодиабетические препараты.
Варфарин в сочетании с НПВС значительно повышает опасность кровотечения. Это также относится к другим ингибиторам агрегации тромбоцитов, таким как дипиридамол и вальпроевая кислота. Подобных комбинаций следует избегать.

Это также может относиться к соединениям с выраженным ингибирующим действием на систему цитохрома Р450, например циметидина и хлорамфеникола, при применении которых в течение нескольких дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить ранитидином или фамотидином. При необходимости лечения хлорамфениколом антикоагулянтную терапию следует временно приостановить. Применение диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации свертывающих факторов, что уменьшает действие антикоагулянтов.

При необходимости применения варфарина в сочетании с другими препаратами, указанными в перечне ниже, рекомендуется проводить контроль лечения (Международный нормализационный индекс) (МНИ) в начале и конце лечения, через 2-3 недели от начала терапии. Это касается препаратов, вызывающих индукцию ферментов печени (барбитураты, фенитоин, карбамазепин) и тем самым снижают антикоагулянтное действие варфарина. При применении препаратов, которые могут увеличивать кровотечение как за счет снижения нормального процесса коагуляции, так и за счет ингибирования свертывающих факторов, или за счет неполного ингибирования ферментов печени (например, слабительные средства, стратегия антикоагулянтной терапии будет зависеть от возможности проведения лабораторного контроля). По возможности необходимо часто проводить лабораторный контроль терапии, что позволит в начале дополнительного лечения корректировать дозу варфарина, например, уменьшить или увеличить ее на 5-10%. При ограниченных возможностях проведения лабораторного контроля терапии следует избегать назначения указанных препаратов. Нижеследующий перечень препаратов, взаимодействие с которыми необходимо учитывать, далеко не полный.

Ослабление действия варфарина отмечается при совместном применении его с барбитуратами, витамином К, содержащимся в пищевых продуктах (например, капусте, авокадо, брокколи и шпинате), глютетимидом, гризеофульвином, диклоксациллином, карбамазепином, фенитоином, фенитоином, фенитоином, феназоном , холестамином, бозентаном, апрепитантом, ритонавиром, азатиоприном, невирапином, аминоглютетимидом, фенобарбиталом.

Усиление действия варфарина отмечается при его совместном применении с аллопуринолом, амиодароном, анаболическими стероидами (тестостероном и другими алкилированными в положении С-17 стероидами), ацетилсалициловой кислотой, парацетамолом, НПВС, дипарином, дипарином сульфирамом, изониазидом, кетоконазолом , клофибратом, левамизолом, метронидазолом, миконазолом, лидиксовой кислотой, флутамидом, омепразолом, ингибиторами обратного захвата серотонина (флуоксетином, флувоксамином, пароксетином, сертралином), прогуанилом, противодиабетичами. , сульфаниламидом, тамоксифеном, тироксином, хинином, хинидином , противогрибковыми препаратами (флуконазолом, итраконазолом, кетоконазолом, вориконазолом), противовоспалительными препаратами (преднизолоном, преднизолом), фторурацилом, капецитабином, иматинибом, ифосфамидом, хинолами, хлоралгидратом, хлорамфениколом, хлорамфениколом, ной кислотой, антибиотиками группы пенициллина (клоксациллином, амоксициллином), макролидами (кларитромицином, азитромицином), сульфаметоксазолом, клопидогрелем, эптифибатидом, тирофибаном, абциксимабом, липидомодифицирующими средствами (симвастатином, розувастатином, флувастатино, гем ами (ципрофлоксацином, норфлоксацином), лефлуномидом, фенилбутазоном, трамадолом, антиэпилептическими препаратами (фосфенитоином, фенитоином) и дисульфирамом, глюкозамином.

Этанол может усиливать действие варфарина.

У пациентов, принимавших глюкозамин и антагонист витамина К перорально, было зарегистрировано повышение МНИ. Поэтому пациенты, получающие антагонист витамина К перорально, должны находиться под тщательным наблюдением в начале терапии глюкозамином или после ее прекращения.

Препараты некоторых лекарственных растений также могут как усиливать эффект варфарина (например, гинкго билоба, чеснок, дягиль лекарственный, папайя, шалфей, клюква), так и снижать (например, женьшень, зверобой).

Усиливать действие варфарина может также хинин, имеющийся в тонизирующих напитках.

Пища, содержащая большое количество витамина К (например, зеленые овощи), ослабляет действие варфарина. В связи с тем, что химическая структура коэнзима Q10 и витамина К2 подобна, их совместное применение может привести к увеличению или снижению действия варфарина.

При совместном применении варфарина с препаратами ацетилсалициловой кислоты показатель МНИ должен находиться в пределах 2,0-2,5.

При совместном применении с антитромботическими или гемостатическими средствами могут усиливаться фармакологические эффекты варфарина, что повышает риск кровотечений.

Стрептокиназа и альтеплаза противопоказаны пациентам, принимающим варфарин. При применении варфарина следует избегать приема ингибиторов тромбина, нефракционированных гепаринов и их производных, гепаринов с низкой молекулярной массой, фондапарина, ривароксабана, антагонистов рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, простациклина, ингибиторов, ингибиторов пероральных контрацептивов Если это невозможно, эти препараты следует назначать с осторожностью под усиленным клиническим и лабораторным контролем. Злоупотребление алкоголя может замедлить метаболизм варфарина и повысить МНИ.

Хроническое употребление алкоголя может ускорить метаболизм варфарина. Лактулоза может потенцировать эффект варфарина при длительном применении.

В случае необходимости временного обезболивания пациентам, получающим варфарин, рекомендуется назначать парацетамол или опиаты.

Особенности применения

Кальцифилаксия – редкий синдром кальцификации сосудистой стенки с некрозом кожи, ассоциирующийся с высоким количеством летальных исходов. Это состояние наблюдается преимущественно у пациентов с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на диализе, или у пациентов с имеющимися факторами риска, такими как недостаточность протеина C и S, гиперфосфатемия, гиперкальциемия или гипоальбуминемия. Зафиксированы также редкие случаи развития кальцифилаксии у пациентов, применяющих варфарин, без нарушений функции почек. При диагностике кальцифилаксии необходимо начать надлежащее лечение и рассмотреть вопрос о прекращении применения варфарина.
После оценки преимущества профилактики тромбоэмболических осложнений риску развития кровотечения важным условием терапии варфарином является обязательное соблюдение назначенной дозы препарата. Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией могут быть не способны соблюдать необходимый режим приема варфарина.
В начале лечения варфарином после окончания лечения или при изменении курса лечения при применении других лекарственных средств необходимо проводить интенсивный контроль состояния пациента, поскольку другие лекарственные средства могут изменить эффект от приема варфарина.

Различные факторы могут влиять на антикоагулянтные свойства варфарина. К ним относятся гости заболевания, гипер/гипотиреоз, рвота, диарея, сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующим поражением печени, совместное применение других лекарственных средств. Существенные изменения в диете (например, переход на вегетарианскую пищу) могут повлиять на усвоение витамина К и, таким образом, действие варфарина на организм. При таких изменениях необходимо проводить более тщательный контроль состояния пациента.
Врачи и пациенты должны быть проинформированы о риске развития кровотечения, особенно со стороны пищеварительного тракта, который увеличивается при одновременном применении варфарина с ацетилсалициловой кислотой и НПВС.

Необходима особая осторожность и тщательный мониторинг уровня МНИ при назначении варфарина пациентам, у которых существует риск серьезных кровотечений. Наиболее вероятными факторами риска возникновения кровотечений является высокий уровень антикоагуляции (А > 4); возраст от 65 лет; нестабильный МНИ; недавно перенесены желудочно-кишечное кровотечение, ишемический инсульт, бактериальный эндокардит; пептическая язва желудка; цереброваскулярные заболевания; серьезные болезни сердца; анемия; травма; почечная недостаточность; сопутствующий прием других лекарственных средств. Всем пациентам, принимающим варфарин, необходимо регулярно измерять МНИ. Пациенты с повышенным риском возникновения кровотечений нуждаются в более частом измерении МНИ, более тщательном подборе дозы для достижения желаемого МНИ и более короткой продолжительности терапии. Если МНИ высок, снижают дозу или прекращают применение варфарина. Иногда необходима реверсная терапия антикоагулянтами. МНИ необходимо измерять в течение 2-3 дней, чтобы убедиться в его снижении. Другие антитромбоцитарные лекарственные средства следует применять с особой осторожностью из-за повышенного риска кровотечения.

Антикоагулянтная терапия после перенесенного ишемического инсульта повышает риск вторичного кровоизлияния в мозг. Оправдан перерыв в лечении после ишемического инсульта и у пациентов с длительной терапией варфарином с фибрилляцией предсердий, учитывая низкий риск ранней рецидивной эмболии. Лечение варфарином следует начать снова через 2-14 дней после ишемического инсульта, в зависимости от размера инфаркта и артериального давления. У пациентов с эмболическими инсультами применение варфарина следует прекратить на 14 дней.
Необходима обязательная консультация врача и наблюдение при планировании хирургических вмешательств. Следует учесть, что применение Варфарина нужно прекратить за несколько дней до проведения плановых хирургических процедур. Необходимо проводить тщательный мониторинг и регулирование уровня МНИ как минимальные меры безопасности до проведения оперативных вмешательств (в том числе стоматологическая хирургия). Хирургические операции возможны в случаях с МНИ < 2,5, если нет риска серьезного кровотечения. Перед хирургическими операциями, если существует риск серьезного кровотечения, прием варфарина следует прекратить за 3 дня до операции. При необходимости продолжения антикоагулянтной терапии, например при угрожающей жизни тромбоэмболии, МНИ необходимо снизить до < 2,5 и начать терапию гепарином. Если операция необходима и прием варфарина невозможно прекратить за 3 дня до операции, отмену антикоагулянтной терапии следует проводить с помощью низких доз витамина К. Восстановление приема варфарина зависит от риска послеоперационного кровотечения.
У пациентов с наследственной недостаточностью антитромботического протеина С в начале терапии варфарином существует риск развития некроза кожи. У таких пациентов терапию необходимо начинать без нагрузочной дозы варфарина, даже если пациенту вводят гепарин. Пациентам с наследственной недостаточностью антитромботического протеина S также рекомендуется начинать терапию варфарином медленно.

В период лечения необходимо воздерживаться от применения этанола (риск развития гипопротромбинемии и кровотечений).
Лечение пациентов пожилого возраста необходимо проводить с осторожностью в связи с пониженным метаболизмом в печени и сниженным синтезом факторов свертывания крови. В результате может легко возникнуть чрезмерный эффект варфарина. Необходимо также убедиться в способности пациента соблюдать строгие правила при приеме препарата.
Гипертиреоз, лихорадка и декомпенсированная сердечная недостаточность могут усиливать эффект варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью эффект варфарина усиливается. В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить к усилению или снижению эффекта варфарина. Необходимо чаще проводить мониторинг уровня МНИ у пациентов с повышенным риском развития гиперкоагуляции, например, у пациентов с тяжелой артериальной гипертензией, заболеванием печени или почек.

Такие факторы, как потеря массы тела, острое заболевание, прекращение курения могут усиливать эффект варфарина и потребовать изменения дозы варфарина в сторону уменьшения. Привести к уменьшению эффекта варфарина и потребовать увеличения дозы могут увеличение массы тела, диарея, рвота.

Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент CYP2C9, имеют более длительный период полувыведения варфарина. Такие пациенты нуждаются в более низких дозах препарата, поскольку при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений.

Пациенты с мутациями гена VKORC1 обладают повышенной чувствительностью к варфарину, поэтому таким пациентам следует применять поддерживающую дозу (см. раздел «Побочные реакции»).

Препарат содержит лактозу, поэтому не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента лактазы, нарушением всасывания глюкозы/галактозы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Не обнаружено. Препарат не оказывает никакого влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. При применении препарата во время беременности варфарин может привести к врожденным дефектам и гибели плода. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения.
Варфарин быстро проникает через плаценту. Применение варфарина во время беременности может привести к возникновению фетального варфаринового синдрома. Прием варфарина у беременных женщин может вызвать варфариновую эмбриопатию (назальную гипоплазию (седловидный нос и другие хрящевые деформации) и хондродисплазию), если варфарин принимают в период органогенеза (с 6-й по 12-ю неделю), а также после этого нарушений в развитии центральной нервной системы Данные нарушения характеризуются полосатостью хряща на рентгеновских снимках (в том числе на позвоночнике и длинных трубчатых костях), маленькими пальцами и руками, атрофией зрительного нерва, микроцефалией, олигофренией и задержкой роста, катарактой, что может привести к полной или частичной слепоте. Также может наступить смерть плода.
Варфарин может вызвать врожденные пороки развития и геморрагии плода, особенно в конце беременности и во время родов. Варфариновая эмбриопатия встречается в 4-6% случаев, если варфарин применять в период беременности, и вероятность возникновения повышается при приеме суточной дозы более 5 мг. Поэтому варфарин противопоказан в первом триместре и последние четыре недели беременности (см. раздел «Противопоказания»). Опасность приема варфарина для плода следует тщательно оценивать риском для матери в случае неприменения варфарина. Антитромботическую терапию в период беременности следует проводить индивидуально под тщательным наблюдением врача.

Период кормления грудью. Варфарин можно использовать в период кормления грудью. Варфарин выделяется в грудное молоко, но если препарат принимают в терапевтических дозах, не ожидается появления нежелательных реакций у новорожденного.

Способ применения и дозы

Целевой уровень МНИ (Международный нормализационный индекс) для пероральной антикоагулянтной терапии.
Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца: МНИ 2,5-3,5.
Другие показания: МНИ 2-3.

Взрослые: пациентам с нормальной массой тела и спонтанным МНИ ниже 1,2 следует назначать 10 мг варфарина в течение трех последовательных дней. Затем дозу рассчитывают в соответствии с таблицей 1, основанной на измерении МНИ на 4-й.
У амбулаторных больных и пациентов с наследственной недостаточностью протеина С или S рекомендованная начальная доза составляет 5 мг варфарина в течение трех последовательных дней. Затем дозу рассчитывают в соответствии с таблицей 1, основанной на измерении МНИ на 4-й день.
У пациентов с наследственной недостаточностью антитромботического протеина С в начале терапии варфарином существует риск развития некроза кожи. У таких пациентов применение препарата необходимо начинать без нагрузочной дозы варфарина, даже если пациенту вводят гепарин.
В случае развития некроза кожи следует прекратить применение варфарина.
Для пациентов пожилого возраста, пациентов с небольшой массой тела, со спонтанным МНИ выше 1,2 или имеющих сопутствующие заболевания или получающих какие-либо лекарственные препараты, влияющие на эффективность антикоагулянтной терапии, рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг варфарина в течение двух последующих дней. Затем дозу рассчитывают согласно таблице 1, основанной на измерении МНИ на 3-й день.

Таблица 1.

День	МНЕ	Доза варфарина, мг/день
1		10 (5)
2		10 (5)
3	< 2 от 2 до 2,4 от 2,5 до 2,9 от 3 до 3,4 от 3,5 до 4 > 4	10 (5) 5 3 2,5 1,5 Пропустить один день
4-6	< 1,4 от 1,4 до 1,9 от 2 до 2,4 от 2,5 до 2,9 от 3 до 3,9 от 4 до 4,5 > 4,5	10 7,5 5 4,5 3 Пропустить один день, затем 1,5 Пропустить два дня, затем 1,5
7	От 1,1 до 1,4 от 1,5 до 1,9 от 2 до 3 от 3,1 до 4,5 > 4,5	Недельная доза варфарина: Повышается на 20% Повышается на 10% Доза сохраняется Снижается на 10% Пропустить, пока МНИ не станет < 4,5, затем продолжать лечение дозой, уменьшенной на 20%

Измерение МНИ проводится ежедневно, пока не будет достигнут стабильный целевой уровень, обычно устанавливаемый на 5-6-й день лечения. Затем измерение МНИ необходимо производить еженедельно, достигая 4-недельного интервала. При больших отклонениях в уровне МНИ или у пациентов с заболеваниями печени или с заболеваниями, влияющими на всасывание витамина К, интервалы измерений могут быть менее 4 недель. Назначение новых лекарственных средств или отмена ранее применявшихся требует проведения дополнительных измерений МНИ. При длительной терапии коррекция проводится до недельной дозы варфарина (см. таблицу 1). Если доза требует коррекции, следующее измерение МНИ следует проводить через 1 или 2 недели после коррекции. После этого измерения продолжаются до достижения 4-недельных интервалов.

Дети: терапия антикоагулянтами у детей проводится под наблюдением педиатров. Дозы подбираются согласно таблице 2.

Таблица 2.

День 1, если спонтанный МНЕ от 1 до 1,3	Начальная доза: 0,2 мг/кг массы тела 0,1 мг/кг массы тела при нарушении функции печени
Дни со 2 по 4, если значение МНИ: от 1,1 до 1,3 от 1,4 до 1,9 от 2 до 3 от 3,1 до 3,5 > 3,5	Поддерживающая доза: повторить начальную дозу 50% от начальной дозы 50% от начальной дозы 25% от начальной дозы Прекратить введение препарата до достижения МНИ < 3,5, затем возобновить лечение дозой, составляющей 50% предыдущей дозы.
Поддерживающее лечение, если значение МНИ: от 1,1 до 1,4 от 1,5 до 1,9 от 2 до 3 от 3,1 до 3,5 > 3,5	Действия Повысить недельную дозу на 20% Повысить недельную дозу на 10% Без изменений Снизить недельную дозу на 10% Прекратить введение препарата до достижения МНИ < 3,5, затем возобновить лечение дозой, 20 % меньше предыдущей

Плановые операции: пре-, пере- и постоперативная антикоагулянтная терапия проводится так, как указано ниже.

Определить МНИ за неделю до назначенной операции.

Прекратить прием варфарина за 1-5 дней до операции. При высоком риске тромбоза пациенту для профилактики подкожно необходимо вводить низкомолекулярный гепарин.

Продолжительность паузы в приеме варфарина зависит от МНИ. Прием варфарина прекратить:

за 5 дней до операции, если МНИ > 4; за 3 дня до операции, если МНИ = от 3 до 4; за 2 дня до операции, если МНИ = от 2 до 3

Определить МНИ вечером перед операцией и ввести 0,5-1 мг витамина К1 перорально или внутривенно, если МНИ >1,8.

Учесть необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции.

Продолжить подкожное введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции с сопутствующим восстановленным приемом варфарина.

Продолжить прием варфарина из обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после больших операций.

Дети

Терапия антикоагулянтами у детей проводится под наблюдением педиатров.

Передозировка

Повышенный уровень МНИ является основным показателем передозировки варфарина, вследствие чего увеличивается риск кровотечений. Повышение уровня МНИ коррелируется с периодом полураспада свертывающего фактора крови VII. Повышенный уровень МНИ проявляется в течение 24 ч и достигает максимального значения в течение 36-72 ч после приема препарата.
Клинические проявления наступают через несколько дней или недель после приема препарата и характеризуются носовыми кровотечениями, кровоточивостью десен, бледностью, гематомами вокруг суставов и ягодиц, наличием крови в моче и кале. Другими симптомами могут быть боли в спине, кровоточивость губ, кровоточивость слизистых, боль в животе, рвота и петехия. В дальнейшем может возникать центральный паралич вследствие кровотечений, обильные кровотечения и летальное последствие.

Лечение. Симптоматическая и поддерживающая терапия. Активированные угли можно применять в течение 1 ч после приема препарата. В случае серьезных кровотечений назначают витамин К внутривенно, переливание концентрата свертывающих факторов, свежезамороженной плазмы или крови. Поскольку период полувыведения варфарина составляет 20-60 ч, необходимо наблюдать за пациентом в течение длительного времени.
При острой передозировке не рекомендуется опорожнение желудка из-за опасности кровотечения. Для предотвращения всасывания целесообразно назначить активированный уголь.

При терапии передозировки принять следующие меры:
при отсутствии клинически значимого кровотечения:

уровень МНИ < 5: рекомендации: пропустить следующую дозу варфарина и восстановить терапию более низкой дозой при достижении целевого уровня МНИ; уровень МНИ 5-9: рекомендации: пропустить 1-2 дозы варфарина и восстановить терапию более низкой дозой при достижении целевого уровня МНИ или пропустить 1 дозу варфарина и назначить витамин К1 2,5 мг перорально; уровень МНИ>9: рекомендации: прекратить прием варфарина, назначить витамин К1 от 3 до 5 мг перорально.

Показана быстрая отмена (перед операцией):

уровень МНИ 5-9 и операция плановая Рекомендации: Прекратить прием варфарина и назначить витамин К1 от 2 до 4 мг перорально. Приблизительно за 24 часа перед операцией можно дать дополнительную дозу от 1 до 2 мг перорально.

Показана очень быстрая отмена:
сильное кровотечение или сильная передозировка (например, МНИ > 20). Рекомендации: назначить витамин К в дозе 10 мг путем медленной инфузии. Также в зависимости от срочности ситуации показаны свежезамороженная плазма или концентрат протромбинового комплекса. При необходимости можно повторять введение витамина К1 каждые 12 часов.

Побочные реакции

Наиболее частыми проявлениями побочного действия варфарина являются кровоизлияния и кровотечения, которые могут возникать из любого органа, поскольку желаемым терапевтическим эффектом является антикоагулянтное действие (например, кровотечение из носа, кровохарканье, гематурия, кровотечение десен, появление синяков, влагалищные кровотечения, кровоизлияния юнктиву глаза, ректальные, желудочно-кишечные кровотечения, внутримозговое кровоизлияние, длительные и обильные кровотечения после оперативных вмешательств и травм. Кровотечения могут носить серьезный характер и привести к госпитализации, переливанию крови пациентам, которые находились на длительном антикоагуляционном лечении, и летальному исходу.

На риск развития кровотечений при лечении варфарином влияют следующие факторы: пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений, коморбидные расстройства, фибрилляция предсердий. Пациенты с полиморфизмом генов CYP2C9 и VKORC1 имеют повышенный риск чрезмерной антикоагуляции и кровотечения.
Уровень гемоглобина и МНИ необходимо тщательно контролировать.

Нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицированы по следующим категориям: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1000 и < 1/100), редко (>1/ 10000 и <1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно определить из имеющихся данных).
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – кровотечения из разных органов; часто – повышенная чувствительность к варфарину после длительного лечения; нечасто – анемия; редко – эозинофилия.
Со стороны пищеварительного тракта: нечасто – рвота, тошнота, диарея; очень редко – молотая; неизвестно - абдоминальная боль (вторичная к кровотечению) и гематемезис.
Со стороны гепатобилиарной системы: редко – повышение уровня печеночных ферментов, желтуха.
Со стороны кожи и подкожных тканей: редко – экзема, васкулит, некроз кожи, алопеция, сыпь, крапивница, зуд; неизвестно – кальцифилаксия, эритематозные отечные участки кожи с развитием экхимоза.
Со стороны мочеполовой системы: редко – нефрит, уролитиаз, тубулярный некроз.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – кровотечения из разных органов; редко – синдром пурпурных пальцев; очень редко – эмболия холестерином.
Со стороны иммунной системы: часто – реакции гиперчувствительности.
Общие нарушения и местная реакция: неизвестно – пирексия.

В постмаркетинговом периоде в результате применения варфарина наблюдались следующие побочные реакции: снижение гематокрита; лихорадка; кальцификация трахеи; холестатический гепатит, панкреатит; приапизм; аллергические реакции; пурпура; черепно-мозговое кровотечение, субдуральная гематома; гемоторакс, кровотечение из прямой кишки, рвота кровью, молота. Частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния – это нелеченая или неконтролируемая артериальная гипертензия. Достоверность кровотечения повышается, если МНИ значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при МНИ, находящемся в пределах целевого уровня, это означает существование других сопутствующих условий, которые должны быть исследованы.
Синдром пурпурных пальцев – редкое осложнение при приеме варфарина. Это характерно для пациентов-мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Предполагают, что варфарин вызывает геморрагию атероматозных бляшек, приводящих к микроэмболии. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и нижней поверхности стопы, сопровождающиеся жгучей болью. Прием варфарина необходимо прекратить, и поражения кожи постепенно исчезнут.

Эритематозный отек кожи, что приводит к экхимозу, инфаркту и некрозу кожи. Некроз обычно начинается с припухлости кожи нижних конечностей или потемневших ягодиц, но может появляться и в других местах. Позже такие поражения становятся некротическими. 90% пациентов с такими поражениями – женщины. Поражения наблюдаются с 3-го по 10-й день приёма, этиология предполагает недостаточность антитромботического протеина С или B. Врожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений. Поэтому прием варфарина необходимо начинать в малых начальных дозах одновременно с введением гепарина. Если возникает осложнение, то прием Варфарина следует прекратить и продолжить введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.

Срок годности

5 лет.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 100 таблеток во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Такедо Фарма Сп. с о.о., Польша/Takeda Pharma Sp. z oo, Польша.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

ул. Ловицкого Княжества 12, 99-420 Лишковице, Польша/12, Ksiestwa Lowickiego Str., 99-420 Лишковице, Польша.