Валарокс таблетки покрытые пленочной оболочкой 20мг + 160 мг блистер №30

действующие вещества: розувастатин, валсартан;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг розувастатина в виде розувастатина кальция и 80 мг валсартана или 20 мг розувастатина в виде розувастатина кальция и 80 мг валсартана, или 10 мг розувастатина в виде розувастатина кальция и 160 мг валсартана, или 20 мг розувастатина в виде розувастатина кальция и 160 мг валсартана;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, маннит (Е 421), повидон К 25, натрия лаурилсульфат, оксид железа желтый (Е 172);

пленочная оболочка: поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), макрогол 3000, тальк, оксид железа красный (Е 172) (кроме дозировки 20 мг/ 160 мг), оксид железа желтый (Е 172) (кроме дозировки 20 мг/ 80 мг и 10 мг/ 80 мг).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 10 мг/ 80 мг: темно-розовые, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и гравировкой «К4» с одной стороны;

таблетки 20 мг/ 80 мг: темно-розовые, капсулоподобные, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с гравировкой «K3» с одной стороны;

таблетки 10 мг/ 160 мг: темно-розовые, овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с гравировкой «K2» с одной стороны;

таблетки 20 мг/ 160 мг: слегка коричневато-желтые, овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с гравировкой «K1» с одной стороны.

Гиполипидемические средства в сочетании с другими лекарственными средствами. Розувастатин и валсартан. Код АТХ C10B X10.

Фармакодинамика.

Валсартан

Валсартан является активным, мощным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II, который предназначен для перорального применения. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, которые являются ответственными за эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать незаблокированные АТ2-рецепторы, имеющие противоположные АТ1-рецепторам эффекты. Валсартан не имеет никакой агонистической активности в отношении АТ1-рецепторов и имеет гораздо большее (примерно в 20000 раз) сродство с АТ1-рецепторами, чем с АТ2-рецепторами. Неизвестно о случаях, чтобы валсартан вступал во взаимодействие или блокировал рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Валсартан не подавляет ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), известный также под названием кининазы II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. Поскольку валсартан не влияет на АПФ и, соответственно, не повышает уровни брадикинина или вещества P, маловероятно, что он будет ассоциироваться с кашлем. В клинических исследованиях, где валсартан сравнивался с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно меньше (Р < 0,05) у пациентов, которые лечились валсартаном, чем у пациентов, принимавших ингибитор АПФ (2,6% по сравнению с 7,9% соответственно). У пациентов, которые ранее лечились ингибитором АПФ, развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком - в 19% случаев, в то время как в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5 % случаев (Р <0,05).

Артериальная гипертензия

Применение препарата пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления, не влияя при этом на частоту пульса.

У большинства пациентов после назначения разовой дозы препарата внутрь антигипертензивный эффект развивается в течение 2 часов, а максимальное снижение артериального давления достигается в пределах 4-6 часов.

Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 часов после приема разовой дозы препарата. При условии регулярного применения препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2-4 недель и удерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии.

В комбинации с гидрохлоротиазидом достигается значительное дополнительное снижение артериального давления (АД).

Внезапная отмена валсартана не приводит к восстановлению артериальной гипертензии или к другим побочным клиническим явлениям.

Другое: двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

При применении комбинации ингибитора АПФ с блокатором рецепторов ангиотензина II у пациентов с наличием в анамнезе сердечно-сосудистого или цереброваскулярного заболевания или сахарного диабета 2 типа и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией наблюдался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотензии по сравнению с таковым при монотерапии. Учитывая подобные фармакодинамические свойства препаратов, такие последствия также характерны для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.

Таким образом, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

При добавлении алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокатором рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или и тем и другим случаи смертей в результате сердечно-сосудистой патологии и инсульта были (в числовом отношении) более частыми в группе приема алискирена, чем в группе приема плацебо, а о побочных явлениях и серьезных побочных явлениях, представляющих особый интерес (гиперкалиемия, гипотензия и печеночная дисфункция), сообщалось чаще в группе приема алискирена, чем в группе приема плацебо.

Розувастатин

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, определяющего скорость реакции и превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Первичным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для снижения концентрации холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток печени, увеличивая захват и катаболизм ЛПНП, что приводит к угнетению синтеза в печени липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество частиц ЛПНП и ЛПОНП.

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина (ХС) ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов (ТГ), а также повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП). Он также снижает уровень апопротеина В (АпоВ), холестерина не-ЛПВП (ХС не-ЛПВП), холестерина ЛПОНП (ХС ЛПНП), триглицеридов ЛПОНП, а также повышает уровни апопротеина А-I (АпоА-I) (см. таблицу 1). Также розувастатин снижает соотношение ХС ЛПНП/ ХС ЛПВП, общий ХС/ ХС ЛПВП и ХС не-ЛПВП/ ХС ЛПВП и АпоВ/АпоА-I.

Таблица 1

Эффективность дозы у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa и IIb) (скорректированное среднее изменение в процентах от начального уровня)

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения препарата, 90 % максимального эффекта - через 2 недели. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели и поддерживается в дальнейшем.

Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией, с гипертриглицеридемией или без, независимо от расы, пола или возраста, и у пациентов с сахарным диабетом или с семейной гиперхолестеринемией.

Наиболее распространенными побочными реакциями, приводящими к прекращению применения розувастатина, являются миалгия, абдоминальная боль, сыпь. Наиболее частыми побочными реакциями, которые возникали одинаково или быстрее, чем при применении плацебо, являются инфекции мочевыводящей системы, назофарингит, боль в спине и миалгия.

Фармакокинетика.

Всасывание

Валсартан

После перорального применения препарата максимальная концентрация валсартана в плазме крови (Сmax) достигается в течение 2-4 часов, после применения в виде раствора - через 1-2 часа. Средняя абсолютная биодоступность таблеток и раствора препарата составляет 23 % и 39 % соответственно. Прием пищи снижает экспозицию валсартана примерно на 40 %, максимальную концентрацию в плазме крови (Смах) - примерно на 50 %, хотя примерно через 8 часов после применения препарата концентрации валсартана в плазме крови аналогичны в группах приема препарата натощак и после употребления пищи. Однако такое снижение экспозиции не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, и поэтому валсартан можно применять либо во время приема пищи, либо между приемами.

Розувастатин

Максимальная концентрация розувастатина в плазме достигается примерно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 20 %.

Распределение

Валсартан

Объем распределения валсартана в стабильном состоянии после внутривенного введения составляет примерно 17 л, указывая на то, что валсартан не распределяется в ткани экстенсивно. Валсартан хорошо связывается с белками сыворотки крови (94-97 %), в основном с альбумином.

Розувастатин

Розувастатин экстенсивно превращается в печени, которая является первичным центром синтеза холестерина и клиренса холестерина ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Примерно 90% розувастатина связываются с белками плазмы крови, главным образом с альбумином.

Метаболизм

Валсартан

Валсартан не биотрансформируется в значительной степени, поскольку лишь около 20% дозы выводится в форме метаболитов. Гидроксиметаболит был определен в плазме крови в малой концентрации (менее 10 % AUC валсартана). Этот метаболит является фармакологически неактивным.

Розувастатин

Метаболизм розувастатина ограничен (примерно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с применением гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин является очень слабым субстратом для метаболизма на основе цитохрома Р450. CYP2C9 был основным изоферментом, который участвовал в метаболизме, тогда как изоферменты 2С19, ЗА4 и 2D6 были вовлечены в меньшей степени. Основными определенными метаболитами являются N-дезметил и лактон. Метаболит N-дезметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, а форма лактона считается клинически неактивной.

Выведение

Валсартан

Валсартан показывает мультиэкспоненциальную кинетику распада (t1/2α < 1 часа и t1/2β примерно 9 часов). Валсартан главным образом выводится через желчевыводящие пути с калом (около 83 % дозы) и почками с мочой (около 13 % дозы), в основном в неизмененном виде. После внутривенного введения плазменный клиренс валсартана составляет примерно 2 л/ч, а его почечный клиренс составляет 0,62 л/ч (около 30% общего клиренса). Период полувыведения валсартана составляет 6 часов.

Розувастатин

Примерно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (состоит из абсорбированного и неабсорбированного действующего вещества), а остаток выводится с мочой. Примерно 5 % выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 20 часов. Период полувыведения не увеличивается при высоких дозах. Среднее геометрическое значение плазменного клиренса составляет примерно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и у других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, захват печенью розувастатина проходит с участием мембранного транспортера OATP-C. Этот транспортер играет важную роль в выведении розувастатина из печени.

Линейность/нелинейность

Розувастатин

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры не изменяются.

Отдельные группы пациентов

Возраст и пол

На фармакокинетику розувастатина у взрослых возраст и пол значимо не влияли. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была подобной таковой у взрослых добровольцев (см. «Дети» ниже).

Определенное повышение экспозиции валсартана наблюдалось у некоторых пациентов пожилого возраста по сравнению с лицами молодого возраста, однако клиническое значение этого неизвестно.

Раса

Фармакокинетические исследования демонстрируют повышение примерно в 2 раза медианных значений AUC и Сmax розувастатина у представителей народов Азии (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с пациентами европеоидной расы; у индусов наблюдается увеличение примерно в 1,3 раза медианных значений AUC и Сmax. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимой разницы в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек

Во время исследования с участием пациентов с разной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или его метаболита N-дезметила в плазме крови у лиц со слабой или умеренной почечной недостаточностью отмечено не было. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме увеличивалась в 3 раза, а концентрация N-дезметила - в 9 раз по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев. Концентрации розувастатина в плазме крови в стабильном состоянии у пациентов, которые проходят гемодиализ, были примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Ожидаемо для соединений, почечный клиренс которых составляет лишь 30% от общего плазменного клиренса, не наблюдалось никакой взаимосвязи между функцией почек и системным воздействием валсартана. Поэтому корректировка дозы для пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина > 10 мл/мин) не требуется. Пока отсутствует опыт безопасного применения пациентам с клиренсом креатинина < 10 мл/мин и пациентам, находящимся на диализе, поэтому валсартан следует применять с осторожностью таким категориям пациентов. Валсартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови и вряд ли может быть удален с помощью гемодиализа.

Нарушение функции печени

В исследовании, в котором принимали участие пациенты с различными степенями нарушения функции печени, не было выявлено признаков повышенного влияния розувастатина у пациентов с оценкой 7 или ниже по шкале Чайлда - Пью. Однако у двух пациентов с оценками 8 и 9 по шкале Чайлда - Пью наблюдалось увеличение системного воздействия по меньшей мере в 2 раза по сравнению с пациентами с более низкими показателями по шкале Чайлда - Пью. Опыта назначения препарата пациентам с оценкой выше 9 по шкале Чайлда - Пью нет.

Примерно 70 % от дозы валсартана, которая всосалась, выводится с желчью, преимущественно в неизмененном виде. Валсартан не подвергается значительной биотрансформации. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени у больных с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени наблюдалось увеличение AUC в 2 раза. Однако не было выявлено никакой связи между концентрацией валсартана в плазме и степенью печеночной недостаточности. Действие валсартана у больных с тяжелой степенью печеночной недостаточности не изучалось.

Дети

Фармакокинетические показатели у педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет не были полностью охарактеризованы. Небольшое фармакокинетическое исследование розувастатина (в форме таблеток), в котором приняли участие пациенты в возрасте до 18 лет, показало, что влияние препарата у педиатрических пациентов соответствует влиянию препарата у взрослых пациентов. Кроме того, результаты указывают на то, что не должно быть значительного отклонения пропорционально дозам.

В исследовании с участием 26 детей с гипертонической болезнью (в возрасте от 1 до 16 лет), которым назначали одну дозу суспензии валсартана (среднее значение - от 0,9 до 2 мг/кг, максимальная доза 80 мг), клиренс (л/ч/кг) валсартана был сопоставимым в возрастной группе от 1 года до 16 лет и соответствовал клиренсу у взрослых, получавших такой же препарат.

Генетический полиморфизм

В фармакокинетике ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА, в том числе розувастатина, участвуют транспортные белки OATP1B1 и BCRP. У больных с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенного влияния розувастатина. Отдельные полиморфизмы SLCO1B1 с.521CC и ABCG2 с.421AA связаны с более высоким влиянием розувастатина (AUC) по сравнению с генотипами SLCO1B1 к.521TT или ABCG2 к.421CC. Это специфическое генотипирование обычно не используется в клинической практике, но пациентам, у которых выявлены эти типы полиморфизма, рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина.

Дети с нарушением функции почек

Применение препарата детям с клиренсом креатинина < 30 мл/мин и детям, которым проводят диализ, не изучалось, поэтому валсартан не рекомендуется таким пациентам. Для детей с клиренсом креатинина  > 30 мл/мин коррекция дозы не требуется. Следует тщательно контролировать функцию почек и уровень калия в сыворотке крови.

Валарокс показан как заместительная терапия артериальной гипертензии у взрослых пациентов, состояние которых должным образом контролируется одновременным применением валсартана и розувастатина в тех же дозировках и которые имеют высокий риск первого возникновения сердечно-сосудистого осложнения (для профилактики сердечно-сосудистых осложнений) или при наличии таких условий:

первичная гиперхолестеринемия (типа IIa, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная дислипидемия (типа IIb);

гомозиготная семейная гиперхолестеринемия.

Повышенная чувствительность к активной субстанции или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Заболевания печени в активной фазе, в том числе неизвестной этиологии, стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови и повышение уровня любой трансаминазы в сыворотке более чем в 3 раза выше верхней границы нормы.

Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Миопатия.

Одновременное применение комбинации софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сопутствующий прием циклоспорина.

Беременность и период кормления грудью. Также противопоказано женщинам репродуктивного возраста, которые не используют соответствующие средства контрацепции.

Тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз печени или холестаз.

Одновременное применение с алискиреном для пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,7Зм2) (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Детский возраст (до 18 лет).

Взаимодействия препарата Валарокс с другими лекарственными средствами не исследовались.

Взаимодействия, связанные с валсартаном

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) препаратами групп АРА, ИАПФ или алискиреном

Данные клинических исследований показывают, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина II или аліскіреном связана с более высокой частотой побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (в том числе острая почечная недостаточность), по сравнению с применением одного блокатора РААС (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Сопутствующее применение не рекомендуется

Литий

Сообщалось о временном повышении концентраций лития в сыворотке крови и токсическое воздействие во время одновременного приема лития и ингибиторов АПФ. Из-за отсутствия опыта одновременного применения валсартана и лития эта комбинация не рекомендуется. Если доказана необходимость применения комбинации, рекомендуется тщательный мониторинг уровня лития в плазме крови.

Калийсберегающие диуретики, добавки калия, заменители соли, содержащие калий, или другие препараты, которые могут увеличить уровень калия

Если существует потребность в приеме лекарственного препарата, влияющего на уровень калия, в комбинации с валсартаном, рекомендуется мониторинг уровня калия в плазме крови.

Одновременное применение, требующее осторожности

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту > 3 г/сут и неселективные НПВП

При одновременном приеме антагонистов ангиотензина II с НПВП может возникать ослабление антигипертензивного эффекта. Также одновременное применение антагонистов ангиотензина II и НПВП повышает риск ухудшения функции почек и может привести к повышению уровня калия в сыворотке крови.

Поэтому рекомендуется мониторинг функции почек в начале лечения, а также достаточное обеспечение пациента жидкостью.

Транспортеры

По результатам исследований in vitro валсартан является субстратом для печеночного транспортера захвата OATP1B1/OATP1B3 и печеночного транспортера вывода MRP2. Клиническое значение этих данных неизвестно. Одновременное применение ингибиторов транспортера захвата (например рифампицина, циклоспорина) или транспортера вывода (например ритонавира) может увеличить системную экспозицию валсартана. Следует принимать надлежащие меры в начале или в конце одновременного применения этих лекарственных средств.

Другие взаимодействия

Исследования не выявили ни одного клинически значимого взаимодействия валсартана с любым из таких веществ: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.

Дети

Поскольку при артериальной гипертензии у детей и подростков сопутствующие нарушения функции почек являются частыми, следует с осторожностью одновременно применять валсартан и другие вещества, которые подавляют РААС, которая может увеличить уровень калия в сыворотке крови. Следует контролировать функцию почек и уровень калия в сыворотке крови.

Взаимодействия, связанные с розувастатином

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для определенных транспортных белков, включая OATP1B1, что обеспечивает печеночный транспорт, и ефлюксний переносчик BCRP. Одновременное применение с лекарственными средствами - ингибиторами этих транспортных белков может вызвать повышение концентрации розувастатина в плазме крови и увеличение риска миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и таблицу 2).

Циклоспорин

В период одновременного применения розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем те, что наблюдались у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Розувастатин противопоказан пациентам, которые одновременно получают циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Сопутствующее применение не влияло на концентрации циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/ 100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение препарата и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного рассмотрения коррекции дозы розувастатина, учитывая ожидаемый рост его экспозиции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения», «Способ применения и дозы» и таблицу 2).

Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к росту AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

Учитывая данные специальных исследований взаимодействия значительного фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (≥ 1 г/сут) повышают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно потому, что они способны приводить к миопатии и при применении отдельно. Дозировка 30 мг и 40 мг противопоказано при одновременном применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Лечение в таких случаях следует начинать с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение препарата с 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 2). Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между препаратом Валарокс и эзетимибом, что может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Особенности применения»).

Антациды

Одновременное применение розувастатина с суспензиями антацидов, содержащих алюминий и магния гидроксид, привело к снижению концентрации розувастатина в плазме примерно на 50 %. Этот эффект был менее выражен, когда антацид вводили через 2 часа после препарата Валарокс. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20 %, а Cmax - на 30 %. Такое взаимодействие может быть вызвано повышением перистальтики кишечника вследствие действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу 2)

В случае необходимости сопутствующего применения розувастатина с другими лекарственными средствами, которые увеличивают экспозицию розувастатина, дозы последнего должны быть скорректированы. Если ожидается увеличение экспозиции (AUC) примерно в 2 раза или выше, лечение следует начинать с 5 мг розувастатина 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина нужно отрегулировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, которая отмечается при приеме 40 мг розувастатина в сутки без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом. Например, при применении с гемфиброзилом максимальная доза розувастатина составит 20 мг (1,9-кратное увеличение) и при применении с комбинацией атазанавир/ритонавир - 10 мг розувастатина (3,1-кратное увеличение).

Тикагрелор может влиять на выведение розувастатина почками, повышая риск накопления розувастатина. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) и рабдомиолиза.

Если при применении розувастатина наблюдается увеличение AUC менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина до более 20 мг.

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

* Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой процентную разницу относительно показателей при применении розувастатина отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, уменьшение - ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице представлено наиболее значимое соотношение.

Лекарственные средства/комбинации, которые не имели клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг, 7 дней; фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки, 7 дней; флуконазол 200 мг 1 раз в сутки, 11 дней; фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 8 дней; кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней; рифампин 450 мг 1 раз в сутки, 7 дней; силимарин 140 мг 3 раза в сутки, 5 дней.

Влияние розувастатина на лекарственные средства при одновременном применении

Антагонисты витамина К

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале лечения или при подборе дозы Валароксу одновременное применение антагонистов витамина К (например варфарина или другого кумаринового антикоагулянта) может привести к увеличению международного нормализованного соотношения (МЧС). Прекращение применения или уменьшение дозы Валароксу может привести к уменьшению МЧС. В таких ситуациях желателен соответствующий контроль МЧС.

Пероральные контрацептивы/ гормонозаместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Повышение плазменных уровней следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Нет данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, которые одновременно принимают розувастатин и ГЗТ, поэтому возможность взаимодействия исключать нельзя. Однако такую комбинацию широко применяли женщинам в клинических исследованиях и она переносилась хорошо.

Другие лекарственные средства

Дигоксин

Учитывая данные специальных исследований клинически существенного взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидовая кислота

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться за счет сопутствующего системного применения фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический) пока неизвестен. Были сообщения о рабдомиолиз (включая летальные исходы) у пациентов, получавших эту комбинацию. Если системное лечение фузидовой кислотой необходимо, то применение розувастатина нужно прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Исследование взаимодействия проводили только с участием взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Влияние на почки

У пациентов, которые применяли розувастатин в высоких дозах, особенно 40 мг, отмечались случаи протеинурии (определенной по «тесту полоски»), преимущественно канальцевой по происхождению и в большинстве случаев временной или непродолжительной. Протеинурия не свидетельствовала об остром или прогрессирующем заболевании почек (см. раздел «Побочные реакции»). Нежелательные явления со стороны почек в постмаркетинговый период отмечали чаще при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 30 или 40 мг, функцию почек следует проверять регулярно.

Отсутствует опыт безопасности применения пациентам с клиренсом креатинина < 10 мл/мин и пациентам, находящимся на диализе, поэтому валсартан следует применять с осторожностью. Для взрослых пациентов с клиренсом креатинина > 10 мл/мин нет необходимости в коррекции дозы (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, в том числе валсартана или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,7Зм2) противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Известно, что одновременное применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов II ангиотензина или алискирена увеличивает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и изменения функции почек, включая острую почечную недостаточность. В связи с двойной блокадой РААС сопутствующее применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов II ангиотензина или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Побочные эффекты»). В случае крайней необходимости двойной блокады следует под наблюдением врача контролировать функцию почек, уровень электролитов и артериальное давление. Не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов II ангиотензина пациентам с диабетической нефропатией.

Стеноз почечной артерии

Безопасность применения валсартана пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки не установлено. Краткосрочное применение валсартана 12 пациентам со вторичной вазоренальной артериальной гипертензией и односторонним стенозом почки не вызвало значительных изменений почечной гемодинамики, уровня креатинина в сыворотке крови или уровня мочевины в крови. Однако другие вещества, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему, могут увеличивать уровень мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним стенозом почки, поэтому следует контролировать функцию почек у пациентов, принимающих валсартан.

Трансплантация почки

Отсутствует опыт безопасного применения валсартана пациентам с недавно проведенной трансплантацией почки.

Гиперкалиемия

Сопутствующий прием добавок калия, калийсберегающих диуретиков, заменителей соли, содержащих калий, или других препаратов, которые могут увеличить уровень калия (гепарин и др), не рекомендуется.

Если существует потребность в приеме лекарственного препарата, влияющего на уровень калия, в комбинации с валсартаном, рекомендуется мониторинг уровня калия в плазме.

Пациенты с дефицитом объема циркулирующей жидкости и/или натрия в организме

У пациентов с дефицитом объема циркулирующей жидкости и/или натрия в организме вследствие применения высоких доз диуретиков редко может возникать симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы валсартана. Такие состояния требуют проведения их коррекции до начала применения валсартана, например уменьшения дозы диуретика.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражение скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, наблюдались у пациентов при применении всех доз розувастатина, а особенно доз > 20 мг. При применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы очень редко сообщалось о случаях развития рабдомиолиза. Нельзя исключать возможности фармакодинамического взаимодействия, а потому такую комбинацию следует применять с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, случаи рабдомиолиза, связанные с применением розувастатина, в постмаркетинговый период случались чаще при применении дозы 40 мг.

В нескольких случаях сообщалось, что статины вызывают или обостряют уже имеющуюся миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). В случае обострения симптомов следует прекратить применение Валарокса. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.

Определение уровня креатинфосфокиназы

Уровни креатинфосфокиназы не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения креатинфосфокиназы, которые могут мешать интерпретации результатов. Если начальные уровни креатинфосфокиназы значительно повышены [> 5 × ВГН (верхней границы нормы)], в течение 5-7 дней необходимо сделать дополнительный подтверждающий анализ. Если результат повторного анализа подтверждает начальный уровень > 5 × ВГН, начинать лечение не следует.

Перед лечением

Валарокс, как и остальные ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

нарушение функции почек;

гипотиреоз;

наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

наличие в анамнезе поражения мышц, вызванного другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;

злоупотребление алкоголем;

возраст - 70 лет;

ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме крови (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»);

одновременное применение фибратов.

У таких пациентов нужно сравнить возможный риск и ожидаемую пользу от применения препарата; также рекомендован клинический мониторинг. Не следует начинать лечение в случае значительно повышенных начальных уровней КФК (> 5 × ВГН).

В период лечения

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о мышечной боли невыясненного происхождения, мышечной слабости или судорогах, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры. У таких пациентов следует определить уровни КФК. Следует прекратить лечение, если уровни КФК значительно повышены (> 5 × ВМН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни (даже если уровни КФК ≤ 5 × ВМН). Если симптомы проходят, а уровень КФК возвращается к норме, Валарокс или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА можно попробовать применить снова, но в минимальных дозах и под тщательным наблюдением. Регулярный контроль уровня КФК у пациентов без вышеуказанных симптомов не нужен.

Очень редко сообщалось об иммунообусловленной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после лечения статинами, в том числе розувастатином. ИОНМ клинически характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышенным уровнем КФК, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами.

В клинических исследованиях у небольшого количества пациентов, которые применяли розувастатин и сопутствующие препараты, усиленного влияния на скелетную мускулатуру не отмечалось. Однако повышенная частота случаев миозита и миопатии наблюдалась у пациентов, которые применяют другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы с производными фиброевой кислоты, в том числе с гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми средствами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск развития миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, поэтому Валарокс не рекомендуется применять в комбинации с гемфиброзилом. Нужно взвесить благоприятное влияние дальнейших изменений уровня липидов при одновременном применении препарата Валарокс с фибратами или ниацином и потенциальные риски при применении такой комбинации. Одновременное применение розувастатина в дозе 30 мг или 40 мг и фибратов противопоказано (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные эффекты»).

Валарокс не следует применять одновременно с фузидовой кислотой или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Для пациентов, для которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами необходимо прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Были сообщения о случаях рабдомиолиза (включая летальный исход) у пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациент должен немедленно обратиться к врачу, если он испытывает симптомы, такие как мышечная слабость, боль или вялость. Терапия статинами может быть повторно проведена через 7 дней после применения последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, одновременное применение препарата Валарокс и фузидовой кислоты возможно только под тщательным медицинским наблюдением.

Валарокс не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, способствующими развитию миопатии или повышающими риск развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (такими как сепсис, гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемые судороги).

Влияние на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Валарокс следует с осторожностью применять пациентам, которые злоупотребляют алкоголем и/или имеют заболевания печени в анамнезе.

Функцию печени рекомендуется проверять перед началом применения препарата и через 3 месяца лечения. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем втрое превышает верхнюю границу нормы, применение препарата Валарокс следует прекратить. О серьезных нарушениях функции печени (преимущественно повышение уровня печеночных трансаминаз) в постмаркетинговый период сообщалось чаще при применении дозы 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, сначала следует провести лечение основного заболевания, а затем начинать применение препарата Валарокс.

Раса

В исследованиях фармакокинетики наблюдался рост системной экспозиции препарата у пациентов монголоидной расы по сравнению с европейцами (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у пациентов, которые применяли розувастатин сопутствующе с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует учитывать как пользу от снижения уровня липидов с помощью препарата Валарокс у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы препарата Валарокс у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Интерстициальное заболевание легких

Единичные случаи интерстициального заболевания легких были зарегистрированы при применении некоторых статинов, особенно в случае длительной терапии (см. раздел «Побочные эффекты»). К симптомам заболевания относятся диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, применение статинов нужно прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут вызывать гипергликемию такого уровня, что требует лечения. Однако снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов превышает эту угрозу, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль согласно действующим рекомендациям.

В исследованиях зарегистрирована общая частота сахарного диабета составляла 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% - в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом не должны применять Валарокс, поскольку у них не активирована ренин-ангиотензин-альдостероновая система.

Стеноз аорты и митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Как и при применении других сосудорасширяющих препаратов, следует с особой осторожностью применять Валарокс пациентам со стенозом аорты или митрального клапана или с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.

Беременность

Прием антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II) не следует начинать в период беременности. Если продолжение терапии антагонистами рецепторов ангиотензина II не считается необходимым, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение препаратами с подтвержденным профилем безопасности применения во время беременности. Если обнаружена беременность, лечение АРА II следует немедленно прекратить, и, если это возможно, следует начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Ангионевротический отек в анамнезе

Возникновение отека Квинке (в том числе отека гортани и голосовой щели, что приводит к обструкции дыхательных путей, и/или отека лица, губ, глотки и/или языка) наблюдалось у пациентов, получавших валсартан, некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квинке при применении других препаратов, в том числе ингибиторов АПФ. В случае развития отека Квинке лечение препаратом Валарокс следует немедленно прекратить. Повторное применение препарата противопоказано.

Расстройства психики

Психические события, такие как галлюцинации, паранойя и расстройства сна, в контексте психотических событий были связаны с применением сакубитрила/валсартана. Если у пациента наблюдаются подобные явления, следует прекратить лечение и рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Валарокс.

Тяжелые кожные побочные реакции

При применении розувастатина сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса - Джонсона (ССД) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. В случае назначения пациентам следует сообщить о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие о таких реакциях, следует немедленно прекратить применение лекарственного средства и рассмотреть альтернативное лечение.

Если у пациента возникла такая серьезная реакция, как ССД или DRESS, во время применения препарата Валарокс, лечение пациента этим лекарственным средством возобновлять нельзя.

Валарокс содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушениями всасывания глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Валарокс противопоказан во время беременности и кормления грудью.

Беременность

Розувастатин

Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина существенно важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. В некоторых исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Если пациентка беременеет в период применения препарата, лечение следует немедленно прекратить.

Валсартан

Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II) противопоказано в течение беременности.

Данные эпидемиологических исследований риска тератогенности после применения ингибиторов АПФ в течение первого триместра беременности не были убедительными; однако небольшой рост риска исключать нельзя. Хотя данные контролируемых эпидемиологических исследований антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II) отсутствуют, существует риск тератогенности при применении препаратов этого класса. Пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные гипотензивные препараты с подтвержденным профилем безопасности применения в период беременности. Если во время лечения АРА II подтверждается беременность, его применение следует немедленно прекратить и, если необходимо, заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.

АРА II во втором и третьем триместре, как известно, оказывают токсическое действие на плод человека (снижение почечной функции, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

При применении АРА II, начиная со второго триместра беременности, рекомендуется ультразвуковое исследование функции почек и костей черепа плода.

Младенцы, матери которых принимали АРА II, должны находиться под пристальным наблюдением по развитию артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Кормление грудью

Розувастатин проникает в грудное молоко крыс. Нет данных о проникновении розувастатина в грудное молоко человека.

Поскольку информация о применении препарата в период кормления грудью отсутствует, его не рекомендуется применять в период кормления грудью; желательно применять альтернативные препараты с изученным профилем безопасности, особенно в случае кормления грудью новорожденных или недоношенных детей.

Фертильность

Валсартан не влияет на репродуктивную функцию самцов и самок крыс при пероральном применении в дозе до 200 мг/кг/сутки. Эта доза в 6 раз превышает рекомендуемую дозу для человека в мг/м2 (расчеты при пероральном применении 320 мг/сут пациенту с массой тела 60 кг).

Не проводили исследований влияния препарата Валарокс на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Однако при управлении автомобилем и другими механизмами следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.

Дозировка

До начала лечения пациенту необходимо назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться во время лечения.

Рекомендуемая доза препарата Валарокс - 1 таблетка в сутки.

Фиксированная комбинация не подходит для начальной терапии.

До перехода на Валарокс состояние пациентов должно контролироваться стабильными дозами отдельных компонентов при одновременном применении. Доза препарата Валарокс должна базироваться на дозах отдельных компонентов комбинации в момент перехода.

Если требуется изменение дозы любого действующего вещества фиксированной комбинации по любой причине (например, впервые диагностировано заболевание, изменение состояния пациента или взаимодействие лекарственных средств), отдельные компоненты должны быть применены повторно для определения дозы.

Дополнительная информация о специальных группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек

Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек нет необходимости в коррекции дозы. Применение препарата Валарокс противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (см. разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»). Одновременное применение с алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,7Зм2) (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Не наблюдалось роста системной экспозиции розувастатина у пациентов с 7 и менее баллами по шкале Чайлда - Пью. Однако усиление системной экспозиции было отмечено у пациентов, состояние которых оценивалось в 8 и 9 баллов по шкале Чайлда - Пью (см. раздел «Фармакокинетика»). Таким пациентам следует проводить оценку функции печени (см. раздел «Особенности применения»). Опыт применения препарата лицам с показателем более 9 баллов по шкале Чайлда - Пью отсутствует. Валарокс противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной стадии (см. раздел «Противопоказания»), тяжелыми нарушениями функции печени, билиарным циррозом печени и пациентам с холестазом (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени без холестаза доза валсартана не должна превышать 80 мг.

Раса

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Генетические полиморфизмы

Известно, что специфические типы генетических полиморфизмов могут приводить к увеличению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с наличием таких типов полиморфизма рекомендуется уменьшить суточную дозу розувастатина.

Сопутствующая терапия

Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например ОАTP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном применении розувастатина с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрации розувастатина в плазме крови из-за взаимодействия с этими транспортными белками (например с циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с атаназавиром, лопинавиром и/или типранавиром) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Следует рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить терапию розувастатином. В ситуациях, когда одновременного применения этих лекарственных средств с розувастатином избежать нельзя, следует взвесить пользу и риски, связанные с сопутствующим применением, и тщательно подбирать дозу розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Валарокс противопоказано применять пациентам в возрасте до 18 лет.

Симптомы

Результатом передозировки валсартаном может быть выраженная артериальная гипотензия, что может привести к угнетению сознания, сосудистой недостаточности и/или шоку.

Лечение

Терапевтические мероприятия зависят от времени приема чрезмерной дозы, типа и тяжести симптомов; стабилизация состояния кровообращения имеет первоочередное значение.

При возникновении артериальной гипотензии пациент должен находиться в положении лежа, также следует провести коррекцию объема крови.

Маловероятно, что валсартан можно вывести из организма путем гемодиализа.

Специфического лечения в случае передозировки розувастатином нет. Лечение симптоматическое. В случае необходимости принять поддерживающие меры. Следует проверить уровни КФК и провести тесты для оценки функционального состояния печени. Польза от проведения гемодиализа маловероятна.

Неблагоприятные реакции, которые наблюдаются при применении розувастатина, как правило, легкие и кратковременные. Менее 4% пациентов прекратили прием розувастатина из-за побочных реакций.

При применении валсартана взрослым пациентам с артериальной гипертензией частота побочных реакций соответствовала таковой при применении плацебо. Частота возникновения побочных реакций не связана с дозой или продолжительностью лечения, а также показано отсутствие связи с полом, возрастом или расой пациента.

В таблице 3 представлены побочные эффекты при применении розувастатина и валсартана на основании данных клинических и постмаркетинговых исследований. Нежелательные реакции классифицируются по частоте и системе органов: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 - < 1/10); нечасто (≥ 1/1,000 - < 1/100); редко (≥ 1/10,000 - < 1/1,000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным).

Таблица 3

1Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота побочных реакций зависит, как правило, от дозы.

Описание отдельных побочных реакций

Влияние на почки

У пациентов, которые применяли розувастатин, наблюдались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (определенной по «тесту полоски»). Изменения содержания белка в моче от отсутствия или следов до ++ или более зарегистрировано через некоторое время в < 1 % пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг и 20 мг, и примерно у 3 % пациентов при применении дозы 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от отсутствия или следов до + наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения препарата. Просмотр данных клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений не выявил причинной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

Гематурия наблюдалась у пациентов, которые применяли розувастатин, и данные клинических исследований свидетельствуют о ее низкой частоте.

Влияние на скелетную мускулатуру

Изменения со стороны скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит) и редко - рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее, наблюдались при применении любых доз розувастатину, а особенно при применении доз > 20 мг.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровней креатинфосфокиназы (КФК); в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным. Если уровни КФК повышены (5 × ВГН), лечение следует прекратить (см раздел «Особенности применения»).

Влияние на печень

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным.

Побочные реакции, которые наблюдались при применении некоторых статинов:

половая дисфункция;

исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при долгосрочной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Рабдомиолиз, серьезные нарушения функции почек и печени (преимущественно заключаются в повышении печеночных трансаминаз) наблюдались чаще при применении препарата в дозе 40 мг.

Дети

У детей и подростков после упражнений или значительных физических нагрузок чаще отмечали повышение КФК > 10 × ВГН и мышечные симптомы. Профиль безопасности розувастатина у детей, подростков и взрослых подобный.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 года.

Для лекарственного средства не требуются специальные температурные условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или 9 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

КРКА, д.д., Ново место/ KRKA, d.d., Novo mesto.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/ Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.