Инструкция Уротол таблетки покрытые оболочкой 2 мг №56

Состав

действующее вещество: tolterodine;

1 таблетка содержит гидрогенный толтеродина тартрата 2 мг, что эквивалентно 1,37 мг толтеродина;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмальгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, натрия стеарилфумарат, гипромелоза, макрогол 6000, титана диоксид (Е 171), тальк.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты для лечения повышенной частоты мочеиспусканий и недержания мочи. Код ATX G04B D07.

Фармакодинамика

Толтеродин является специфическим конкурентным антагонистом мускариновых рецепторов с селективным действием (действие на мочевой пузырь более выражено, чем на слюнные железы) в условиях in vivo. Один из метаболитов толтеродина (5-гидроксиметильное производное толтеродина) имеет фармакологический профиль, аналогичный начальному соединению. У пациентов с ускоренным (интенсивным) метаболизмом этот метаболит значительно усиливает терапевтический эффект толтеродина (см. раздел Фармакокинетика).

Терапевтический эффект можно ожидать 4 недели.

Влияние толтеродина оценивалось у пациентов, у которых до начала лечения проводились уродинамические исследования, и в зависимости от результатов уродинамики их распределяли в группу с положительной уродинамикой (моторное недержание) или в группу с отрицательной уродинамикой (сенсорное недержание). Пациенты были рандомизированы в группе лечения толтеродином или плацебо. Исследование не дало убедительных доказательств того, что толтеродин оказывает влияние на пациентов с сенсорным недержанием мочи по сравнению с плацебо.

Клиническое влияние толтеродина на интервал QT определяли с помощью ЭКГ, полученных у 600 пациентов, в том числе у пациентов пожилого возраста и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Изменения интервала QT не продемонстрировали значительных отличий между группой плацебо и группой, получавшей активное лечение.

Эффект толтеродина на продление интервала QT был дополнительно проанализирован у мужчин и женщин в возрасте 18-55 лет. Исследованные получали толтеродин немедленного высвобождения по 2 мг 2 раза в день и по 4 мг 2 раза в день. Результаты (скорректированные в соответствии с формулой Фредерика (Fridericia)) при максимальной концентрации толтеродина (1 час) продемонстрировали среднее увеличение интервала QTc на 5,0 мс и 11,8 мс для толтеродина 2 мг 2 раза в сутки и 4 мг 2 раза в сутки соответственно , и 19,3 мс для моксифлоксацина (400 мг), который использовался в качестве препарата сравнения. Модель фармакокинетики/фармакодинамики продемонстрировала, что интервал QTc увеличивается у пациентов с пониженным метаболизмом (при отсутствии CYP2D6), получавших лечение толтеродином 2 мг 2 раза в сутки, подобно результатам, которые наблюдались у пациентов с ускоренным метаболизмом 4 в сутки. В двух случаях дозировка толтеродина ни в одном из исследуемых, независимо от метаболического профиля, абсолютная величина QTcF не превышала 500 мс или не демонстрировала отклонения от начального уровня выше 60 мс. Эти изменения считаются особенно значительными пороговыми значениями. Доза 4 мг 2 раза в сутки соответствует максимальной экспозиции (Cmax), которая в 3 раза выше полученной при максимальной терапевтической дозе.

Дети. Эффективность препарата у детей не была продемонстрирована. В исследованиях не наблюдалось никаких существенных изменений от начальных показателей между двумя группами относительно общего количества случаев недержания мочи в неделю (см. раздел «Побочные реакции»).

Фармакокинетика

Толтеродин быстро всасывается. Концентрация толтеродина и его 5-гидроксиметильного метаболита в сыворотке крови достигает пикового значения через 1-3 ч после применения. Период полураспада толтеродина в таблетках составляет 2-3 часа у пациентов с интенсивным метаболизмом и около 10 часов у пациентов с пониженным метаболизмом (при отсутствии CYP2D6). При применении таблетки равновесные концентрации препарата достигаются в течение 2 дней.

Пища не влияет на экспозицию несвязанного толтеродина и активного 5-гидроксиметильного метаболита у лиц с интенсивным метаболизмом, хотя уровень толтеродина повышается при его применении во время еды. Также не отмечается клинически значимых изменений у лиц с пониженным метаболизмом.

После орального применения толтеродин подвергается метаболизму первого прохождения в печени, катализируется с помощью CYP2D6, что приводит к образованию 5-гидроксиметильного метаболита, основного фармакологически равносильного метаболита. Абсолютная биодоступность толтеродина составляет 65% у лиц с пониженным метаболизмом (при отсутствии CYP2D6) и 17% у лиц с быстрым метаболизмом.

Распределение: толтеродин и его 5-гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с орозомукоидом. Несвязанные фракции составляют 3,7% и 36% соответственно. Объем распределения толтеродина составляет 113 л.

После перорального применения толтеродин метаболизируется в основном в печени. Первичный путь метаболизма – с помощью полиморфного фермента CYP2D6, что приводит к образованию 5-гидроксиметильного метаболита. В дальнейшем этот метаболит метаболизируется к метаболитам 5-карбоновой кислоты и N-дезалкилированной 5-карбоновой кислоте, которые составляют 51% и 29% метаболитов, обнаруженных в моче соответственно. Приблизительно в 7% популяции отсутствует активность CYP2D6. У таких пациентов (имеющих медленный метаболизм) толтеродин подвергается дезалкилированию изоферментами CYP3A4, в результате чего образуется N-дезалкилированный толтеродин, не имеющий клинического эффекта.

Другая часть популяции состоит из лиц с быстрым метаболизмом. Системный клиренс толтеродина у пациентов с быстрым метаболизмом составляет около 30 л/ч. У лиц с пониженным метаболизмом пониженный клиренс приводит к значительному увеличению сывороточной концентрации толтеродина (примерно семикратное значение) при незначительной концентрации.
5-гидроксиметильного метаболита.

Фармакологическая активность 5-гидроксиметильного метаболита равносильна такому толтеродину.

В результате различий в связывании толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита с белками экспозиция (AUC) несвязанного толтеродина у лиц с пониженным метаболизмом близка к сумме несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного производного у пациентов с активностью CYP2. Безопасность, переносимость и клинический эффект препарата одинаковы и не зависят от фенотипа.

После применения [14С]-толтеродина примерно 77% радиоактивности выводится с мочой и 17% – с калом. Менее 1% дозы выводится в неизмененном состоянии и около 4% – в виде 5-гидроксиметильного метаболита. Карбоксилированный метаболит и аналогичный дезалкилированный метаболит составляют примерно 51% и 29%, выводимых с мочой.

В диапазоне терапевтических доз фармакокинетика линейна.

Особые группы пациентов.

Нарушение функций печени: у лиц с циррозом печени определяется примерно вдвое более высокая экспозиция несвязанного толтеродина и его 5-гидроксиметильного метаболита.

Нарушения функций почек: у пациентов с нарушением функций почек тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации (GFR клиренс инулина ≤ 30 мл/мин) средняя экспозиция несвязанного толтеродина и его 5-гидроксиметильного метаболита вдвое выше у крови у пациентов Клиническая значимость повышенной экспозиции этих метаболитов неизвестна, данные о нарушении функций почек слабой и умеренной степени отсутствуют.

Дети.

Экспозиция активного фрагмента действующего вещества на 1 мг дозы сходна у взрослых и подростков. У детей от 5 до 10 лет средняя экспозиция активного фрагмента действующего вещества на 1 мг дозы примерно вдвое выше, чем у взрослых.

Показания

Симптоматическое лечение повышенной активности мочевого пузыря с частыми императивными позывами к мочеиспусканию и/или недержанию мочи.

Противопоказания

Препарат противопоказан пациентам с:

гиперчувствительностью к толтеродину или к вспомогательным веществам лекарственного средства; задержкой мочи; неконтролируемой закрытоугольной глаукомой; миастенией гравис; язвенным колитом тяжелой степени; токсическим мегаколоном.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Не рекомендуется одновременное применение препаратов системного действия с мощным угнетением CYP3A4, таких как макролиды (эритромицин, кларитромицин), противогрибковые средства (кетоконазол и итраконазол) и антипротеазы, из-за повышения сывороточной концентрации толтеродина при пониженном уровне метаболизма CYP2. Особенности применения»).

Одновременное применение других препаратов, обладающих антимускариновыми свойствами, может привести к усилению терапевтического эффекта и проявлениям побочных реакций. И, напротив, терапевтический эффект толтеродина может быть снижен при одновременном применении холинергических агонистов мускариновых рецепторов.

Толтеродин может снижать терапевтические эффекты прокинетиков (метоклопрамида и цисаприда).

Одновременное применение флуоксетина (мощного ингибитора CYP2D6) не приводит к клинически значимому взаимодействию, поскольку толтеродин и его зависимый от CYP2D6-метаболит – 5-гидроксиметил толтеродин – являются эквипотентными.

В исследованиях по изучению взаимодействия лекарственных средств не установлено взаимодействие с варфарином или комбинированными пероральными противозачаточными средствами (этинилестрадиол/левоноргестрел).

Результаты клинических исследований свидетельствуют, что толтеродин не является метаболическим ингибитором CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 или 1А2. Таким образом, повышение концентраций в плазме крови метаболизирующихся этими изоферментами препаратов не ожидается в случае их комбинированного применения с толтеродином.

Особенности применения

Толтеродин следует применять с осторожностью пациентам с:

значительной обструкцией путей оттока мочи с риском задержки мочи; обструктивным поражением желудочно-кишечного тракта, например пилоростенозом;

поражением почек (см. раздел «Способ применения и дозы»);

заболеваниями печени (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»);

вегетативной нейропатией; грыжей пищеводного отверстия диафрагмы; риском развития понижения моторики желудочно-кишечного тракта.

Многократное применение суточной дозы составляет 4 мг (терапевтическая доза) и 8 мг (повышенная терапевтическая доза) толтеродина немедленного высвобождения приводит к удлинению продолжительности интервала QT (см. раздел «Фармакодинамика»). Клиническая значимость данных не установлена и зависит от индивидуальных факторов риска и восприимчивости пациента. Следует соблюдать осторожность относительно применения толтеродина пациентам с факторами риска продления продолжительности интервала QT, в частности:

синдромом удлинения интервала QT врожденным или в анамнезе; нарушениями электролитного баланса, такими как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия; брадикардией; уже существующими соответствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями (кардиомиопатией, ишемической болезнью сердца, аритмией, сердечной недостаточностью); одновременным применением лекарственных средств, имеющих эффект удлинения интервала QT, в том числе антиаритмических препаратов класса ИА (такие как хинидин, прокаинамид) и класса ІІІ (такие как амиодарон, соталол).

Особое значение имеет применение мощных ингибиторов CYP3A4 (см. раздел «Фармакодинамика»). Следует избегать совместного применения препарата с сильными ингибиторами CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Как и при применении всех других симптоматических методов лечения императивных позывов к мочеиспусканию и недержанию мочи, прежде чем назначать лечение, следует рассмотреть возможные органические факторы, влияющие на срочность и частоту мочеиспусканий.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Поскольку препарат может приводить к расстройствам аккомодации и влиять на скорость реакции, возможно негативное влияние применения толтеродина на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность.

Данные по применению толтеродина беременным женщинам отсутствуют. В исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен, поэтому препарат не рекомендуется применять в период беременности.

Кормление грудью.

Нет данных о проникновении толтеродина в грудное молоко. Следует избегать применения толтеродина в период кормления грудью.

Способ применения и дозы

Рекомендованная доза для взрослых и пациентов пожилого возраста составляет 2 мг 2 раза в день.

В случае появления нежелательных побочных реакций дозу можно снизить до 2 мг/сут (по 1 мг 2 раза в сутки, возможно применение препаратов толтеродина в соответствующей дозировке).

У пациентов с нарушениями функций печени и почек [скорость клубочковой фильтрации (выведение инулина) ≤ 30 мл/мин] рекомендуемая суточная доза составляет 2 мг/сут (по 1 мг 2 раза в сутки, возможно применение препаратов толтеродина в соответствующей дозировке).

Применение одновременно с ингибиторами CYP3A4: рекомендуемая суточная доза составляет 2 мг (по 1 мг 2 раза в сутки) для пациентов с кетоконазолом или другими мощными ингибиторами CYP3A4.

Эффект лечения следует оценивать спустя 2-3 месяца.

Дети

Эффективность препарата у детей не была установлена, поэтому препарат не рекомендован для применения детям.

Передозировка

Наибольшая доза, применяемая здоровыми добровольцами, составляла 12,8 мг толтеродина L-тартрата однократно. Самыми тяжелыми регистрировавшими побочными реакциями были расстройства аккомодации и сложности мочеиспускания.

При передозировке толтеродина следует промыть желудок и назначить активированный уголь. При лечении симптомов передозировки следует применять следующие меры:

при развитии тяжелых антихолинергических проявлений центрального происхождения (галюцинации, значительное возбуждение) – применять физостигмин; при развитии тяжелых судорог или выраженного возбуждения – применять препараты бензодиазепинового ряда; при развитии дыхательной недостаточности – применять искусственную вентиляцию легких; при развитии тахикардии – применять блокаторы β-адренорецепторов; при развитии задержки мочи – применять катетеризацию мочевого пузыря; при развитии мидриаза – применять глазные капли пилокарпина и/или удерживать пациента в темном помещении.

Удлинение продолжительности интервала QТ наблюдалось при применении общей суточной дозы.
8 мг толтеродина немедленного высвобождения (вдвое превышающего рекомендуемую суточную дозу препарата немедленного высвобождения и втрое превышающего максимальную экспозицию действия препарата с удлиненным высвобождением в форме капсул), применявших более 4 суток. В случае передозировки толтеродином следует обеспечить проведение стандартных мер поддерживающей терапии для регулирования удлинения интервала QT.

Побочные реакции

Из-за фармакологических эффектов толтеродина возможно развитие антимускариновых эффектов, таких как сухость слизистой рта, расстройства пищеварения и сухость слизистой глаза.

Нижеследующие данные были получены в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период. Среди побочных реакций чаще всего регистрировали сухость слизистых рта — у 35% пациентов, получавших толтеродин в таблетках, и у 10% пациентов, получавших плацебо. Также очень часто выявляли головную боль — у 10,1% пациентов, получавших толтеродин в таблетках, и у 7,4% пациентов, получавших плацебо.

Инфекции и инвазии: часто – бронхит.

Со стороны иммунной системы – редко: реакции повышенной чувствительности при отсутствии другой верификации; неизвестно – анафилактоидные реакции.

Психические расстройства: нечасто – нервозность; неизвестно – спутанность сознания, галлюцинации, дезориентированность.

Неврологические расстройства: очень часто – головная боль; часто – головокружение, сонливость, парестезии; нечасто – нарушение памяти.

Со стороны органов зрения: часто – сухость слизистых глаз, нарушение функции зрения, в том числе нарушение аккомодации.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: часто вертиго.

Со стороны сердца: часто – сердцебиение; нечасто – тахикардия, сердечная недостаточность, нарушение сердечного ритма.

Со стороны сосудов: неизвестно – приливы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – сухость слизистых рта; часто – расстройства пищеварения, запоры, боли в области живота, вздутие живота, тошнота, диарея; редко – гастроэзофагеальный рефлюкс.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – сухость кожи; неизвестно – ангионевротический отек.

Со стороны мочевыделительной системы: часто – дизурия, задержка мочи.

Общие нарушения: часто – повышенная утомляемость, боль в груди, периферические отеки.

Исследование: часто – повышение массы тела.

При применении толтеродина регистрировались случаи обострения симптомов деменции (спутанность, дезориентированность, ложные представления) у пациентов, применявших ингибиторы холинэстеразы для лечения деменции.

Дети.

В клинических исследованиях количество случаев развития инфекций мочевыводящих путей, диареи и поведенческих расстройств было большим среди пациентов, получавших лечение толтеродином, по сравнению с группой плацебо (инфекции мочевыводящей системы: толтеродин – 6,8%; плацебо – 3,6%; диарея: толтеродин). – 3,3%; плацебо 0,9%; поведенческие расстройства: толтеродин – 1,6%; плацебо – 0,4%).

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ООО «Зентива».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

У кабеловны 130, 102 37 Прага 10, Долни Мехолупы, Чешская Республика.