Инструкция Цитозар лиофилизированный порошок для инъекций 1000 мг флакон №1

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения препарата

Цитозар®

(Cytosar®)

Состав:

действующее вещество: цитарабин;

1 флакон содержит 100 мг цитарабина;

другие составляющие: кислота хлористоводородная концентрированная, натрия гидроксид.

1 ампула с растворителем содержит: бензиловый спирт, вода для инъекций.

1 флакон содержит 1000 мг цитарабина;

другие составляющие: кислота хлористоводородная концентрированная, натрия гидроксид.

Лекарственная форма.

Лиофилизат для раствора для инъекций.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Структурные аналоги пиримидина.

Код АТС L01B C01.

Клинические свойства.

Показания.

Достижение и поддержание ремиссии при острых нелимфобластных лейкозах у взрослых и детей.

Лечение других видов лейкозов, таких как острый лимфоцитарный лейкоз, хронический миелобластный лейкоз (бластный криз).

Профилактика или лечение лейкозного менингита интратекально в виде монотерапии или в сочетании с другими препаратами (метотрексат, гидрокортизон).

Цитозар можно применять в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими средствами; лучшие результаты обычно достигаются при комплексном лечении. Ремиссии, индуцированные Цитозаром, являются кратковременными без дальнейшей поддерживающей терапии.

Терапия лейкоза с высоким риском осложнений, рефрактерного лейкоза и рецидива острого лейкоза вне зависимости от сопутствующего применения противоопухолевых химиотерапевтических средств высокими дозами препарата.

В составе комбинированной терапии (LSA2L2) для лечения неходжкинского лимфа у детей.

Цитозар экспериментально применяли для лечения различных видов новообразований. В общем, у небольшого количества пациентов с солидными опухолями был положительный ответ на лечение.

Противопоказания.

· Гиперчувствительность к активному веществу или любому вспомогательному веществу.

· Медикаментозное угнетение деятельности костного мозга (при оценке риска и ожидаемой пользы).

· В период беременности препарат следует вводить только после оценки рисков и ожидаемой пользы (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

· Во время кормления грудью прием препарата следует прекратить (см. раздел Применение в период беременности или кормления грудью).

Способ применения и дозы.

Цитозар назначает только врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.

Препарат следует применять в комбинации с другими цитотоксическими средствами, используя различные схемы дозирования. Его можно вводить путем внутривенной инфузии или инъекции, подкожно или интратекально. Подкожно можно вводить только раствор для инъекций с концентрацией 20 мг/мл. Стандартная доза подкожного применения составляет 20-100 мг/м2 поверхности тела в зависимости от показаний и режима дозирования.

Для интратекального введения препарата и при лечении высокими дозами нельзя использовать растворители, содержащие бензиловый спирт (см. раздел «

Особенности применения»

).

Дозировка для взрослых

1. Индукция ремиссии

a./ Длительное применение

Рекомендуемая доза для инъекции болюса составляет 2 мг/кг массы тела в сутки в течение 10 дней. Количественный анализ крови следует проводить ежедневно. При отсутствии терапевтического эффекта и появлении признаков токсичности дозу можно увеличить до 4 мг/кг массы тела в сутки. Применение такой дозы можно продолжать до появления терапевтического ответа или признаков токсичности. При применении вышеприведенной дозы токсические симптомы наблюдаются почти у всех пациентов.

Дозу 0,5-1 мг/кг массы тела в сутки можно вводить путем инфузии не более 24 часов. У большинства пациентов удовлетворительный результат наблюдается уже после первого часа инфузии. Через 10 дней дозу можно увеличить до 2 мг/кг массы тела в сутки и применять до появления признаков токсичности или до достижения ремиссии.

б./ Прерывистая терапия

Цитозар вводят внутривенно в течение 5 дней подряд в дозах 3-5 мг/кг массы тела в сутки. Лечение повторяют после перерыва, продолжающегося от 2 до 9 дней. Такой режим лечения следует продолжать до появления признаков токсичности или достижения ремиссии.

Появления признаков восстановления костного мозга можно ожидать через 7-64 дня (в среднем 28 дней). Стандартную дозу можно постепенно увеличить, если нет признаков токсичности и не наблюдается ремиссия при стандартном режиме дозирования.

2. Поддерживающая дозировка

Ремиссию, достигнутую с применением цитарабина и/или других препаратов, можно поддерживать, применяя 1-2 внутривенных или подкожных введения препарата Цитозар в неделю в дозе 1 мг/кг массы тела.

3. Лечение высокими дозами

При химиотерапии высокими дозами Цитозар вводят из расчета 2-3 г/м2 поверхности тела путем внутривенной инфузии продолжительностью 1-3 часа каждые 12 часов в течение 1-6 дней.

Химиотерапия высокими дозами должна проводиться с особой осторожностью только медицинским персоналом, имеющим опыт такого лечения.

Суммарная переносимая доза может быть более высокой, если пациенты получают препарат путем быстрых внутривенных инъекций, а не медленных инфузий. Этот феномен связан с быстрой инактивацией препарата и кратковременностью воздействия высоких концентраций на чувствительные и опухолевые клетки после быстрого введения. Нормальные и опухолевые клетки похожим образом отвечают на эти различные способы применения препарата, поэтому четких клинических преимуществ какого-либо из этих способов не обнаружено.

4. Интратекальное применение при лейкозном менингите

Применение препарата Цитозар в виде монотерапии путем интратекального введения или в комбинации с метотрексатом (15 мг/м2) и гидрокортизоном (15 мг/м2) зависит от конкретного случая (фокальное поражение центральной нервной системы при лейкозе может не отвечать на интратекальное лечение препаратом Цитозар®). , поэтому применение лучевой терапии более целесообразно).

Дозы цитарабина, применяемые при монотерапии с интратекальным введением, находятся в пределах от 5 до 75 мг/м2 и обычно составляют 30 мг/м2 каждые 4 дня, пока показатели спинномозговой жидкости не достигнут нормы (с последующим дополнительным лечением). Дозировка зависит от типа и тяжести неврологической симптоматики, а также от эффективности предварительной терапии.

По литературным данным (клинические случаи), Цитозар вводили интратекально в комбинации с метотрексатом и гидрокортизоном.

Для приготовления раствора цитарабина для интратекального введения не следует использовать растворители, содержащие бензиловый спирт (см. раздел

«Особенности применения»

).

Пациенты с почечной недостаточностью

Цитозар следует с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью. Рекомендуется снизить дозу в зависимости от состояния функции почек. Токсичные реакции со стороны ЦНС после лечения высокими дозами Цитозара являются более вероятными для пациентов с почечной недостаточностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью

В случае печеночной недостаточности Цитозар следует назначать с осторожностью и в меньших дозах. Значительная часть препарата выводится печенью. Токсические реакции со стороны ЦНС после лечения высокими дозами Цитозара являются более вероятными для пациентов с печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста хуже переносят токсические побочные эффекты, поэтому следует усилить контроль за их состоянием из-за возможного развития лейкопении, тромбоцитопении и анемии. При необходимости следует назначить поддерживающее лечение. Лечение высокими дозами пациентов в возрасте от 60 лет и старше следует проводить при оценке соотношения риска и ожидаемой пользы.

Дети

Нет четких данных по безопасности применения препарата детям. Схемы дозировки для детей аналогичны схемам лечения взрослых. Сообщалось о возникновении отсроченного прогрессирующего восходящего паралича, приводившего к летальным случаям, у детей с острым миелоцитарным лейкозом после интратекального и внутривенного введения цитарабина в стандартных дозах в комбинации с другими препаратами.

Приготовление раствора

Порошок по 100 мг во флаконах с растворителем в ампулах по 5 мл.

Растворители, которые можно использовать для разведения порошка, содержащегося во флаконе:

5 мл 0,9% раствор бензилового спирта (прибавляемый к флакону растворитель); вода для инъекций; раствор хлорида натрия 0,9%; раствор глюкозы 5%.

Используя ампулу с растворителем (прилагается к флакону с порошком), необходимо приготовить раствор с концентрацией 20 мг/мл (100 мг цитарабина растворить в 5 мл растворителя). Приготовленный раствор следует вводить немедленно.

Приготовленный раствор можно разбавить 0,9% р-ром хлорида натрия или 5% р-ром глюкозы. Раствор можно разбавлять до концентрации цитарабина 0,5 мг/мл. С микробиологической точки зрения, раствор следует вводить немедленно.

Раствор для интратекального введения не должен содержать бензилового спирта (прибавляемый к флакону с порошком растворитель содержит бензиловый спирт), поэтому для приготовления раствора следует использовать 5-10 мл 0,9% раствора хлорида натрия (или в соответствии с рекомендациями: лактатный раствор Рингера , спинномозговую жидкость пациента без добавления растворителей, такой раствор следует вводить немедленно после приготовления).

Порошок по 1000 мг во флаконах:

Растворители, которые можно использовать для разведения порошка, содержащегося во флаконе:

вода для инъекций; раствор хлорида натрия (0,9%); раствор глюкозы (5%).

Раствор следует разбавлять до концентрации цитарабина 0,5 мг/мл. С микробиологической точки зрения, раствор следует вводить немедленно.

Раствор для интратекального введения не должен содержать бензилового спирта, поэтому для приготовления раствора следует использовать 5-10 мл 0,9% раствора хлорида натрия (или в соответствии с рекомендациями: лактатный раствор Рингера, спинномозговую жидкость пациента без добавления растворителей, такой раствор следует вводить немедленно после приготовления).

Перед применением готовый раствор необходимо проверить с целью исключения наличия нерастворенных частиц или изменения окраски.

Цитозар можно одновременно применять с метотрексатом, другими противоопухолевыми препаратами, но не рекомендуется смешивать их в одном шприце или инфузионной системе.

Исследования химической и физической стабильности показали, что раствор Цитозар® 20 мг/мл (при применении в качестве растворителя 0,9% раствора бензилового спирта) остается стабильным 4 суток при температуре 2-8 ºС и 24 часа при температуре не выше 30 °С .

Побочные реакции.

Ожидаемые побочные реакции

Со стороны органов кровеносной и лимфатической системы

Поскольку Цитозар имеет токсическое влияние на костный мозг, возможны клеточные изменения костного мозга и периферической крови. При применении препарата возможно развитие анемии, лейкопении, тромбоцитопении, мегалобластоза, а также снижение количества ретикулоцитов.

Инфекции и инвазии

Инфекции: вирусные, бактериальные, грибковые, паразитические или сапрофитные инфекции любой локализации могут быть связаны с применением Цитозар в монотерапии или в комбинации с другими иммунодепрессивными препаратами в дозах, влияющих на клеточный или гуморальный иммунитет. Эти инфекции могут быть слабо выражены, но могут быть тяжелыми и даже летальными.

Синдром цитарабина

Синдром цитарабина был описан в работах Кастбери. Он характеризуется лихорадкой, миалгией, болью в костях, изредка болью в грудной клетке, макулопапулезной сыпью, конъюнктивитом и общей слабостью. Обычно он наблюдается через 6-12 ч после применения препарата. Доказана эффективность кортикостероидов для лечения и профилактики этого синдрома. Если определено, что симптоматика подвергается лечению, следует назначить кортикостероиды и не прекращать лечение Цитозаром.

Стандартный режим дозировки

При лечении с помощью стандартных схем дозирования цитарабина в комбинации с другими препаратами пациенты сообщали о боли в животе (перитоните) и колите с положительной реакцией на скрытую кровь с сопутствующими нейтропенией и тромбоцитопенией. Пациенты реагировали на консервативное медикаментозное лечение.

У детей с острым миелоцитарным лейкозом сообщали об отсроченном прогрессирующем восходящем параличе, приводившем к летальным исходам, после интратекального и внутривенного введения цитарабина в стандартных дозах в комбинации с другими препаратами.

Инфекции и инвазии: пневмония, сепсис, воспаление подкожной клетчатки в месте инъекции.

Со стороны органов кровеносной и лимфатической системы: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, мегалобластоз, ретикулоцитопения.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия, аллергический отек.

Со стороны обмена веществ и питания: анорексия.

Со стороны нервной системы: нейротоксичность, неврит, головокружение, головные боли.

Со стороны органов зрения: конъюнктивит (может сопровождаться сыпью).

Со стороны сердца: перикардит.

Со стороны сосудов: тромбофлебит.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: осложненное дыхание, боль в горле.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит, образование язв в пищеводе, боль в животе, диарея, эзофагит, тошнота/рвота, воспаление или покрытие язвами слизистой полости рта или анального участка.

Со стороны гепатобилиарной системы: печеночная дисфункция, желтуха.

Заболевание кожи и подкожной ткани: покрытие кожи язвами, алопеция, появление веснушек, сыпь, зуд, крапивница.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек, задержка мочевыделения.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата: боль в груди, лихорадка, реакции в месте введения (боль и воспаление в месте подкожного введения).

Интратекальный ввод

Интратекальное введение препарата Цитозар может привести к системной токсичности, поэтому показан тщательный надзор за системой кроветворения. Может потребоваться корректировка антилейкозной терапии. Значительно выраженная токсичность возникает редко. К побочным реакциям, наиболее часто возникающим при интратекальном введении, относятся тошнота, рвота и лихорадка. Эти реакции выражены слабо и исчезают сами по себе. Сообщалось о развитии параплегии. Сообщалось о развитии некротической лейкоэнцефалопатии с судорогами или без них; в некоторых случаях пациентам вводили интратекальный метотрексат и гидрокортизон, а также применяли облучение ЦНС. Сообщалось об изолированном нейротоксическом действии. Двое пациентов в состоянии ремиссии, которых лечили с помощью комбинированной системной химиотерапии, профилактического облучения ЦНС и интратекального введения цитарабина, потеряли зрение. При одновременном применении Цитозар интратекально и внутривенно в течение нескольких дней существует риск возникновения токсических реакции со стороны спинного мозга, однако, при лечении серьезных заболеваний опасных для жизни, врач по своему усмотрению назначает дальнейшее интратекальное и внутривенное применение Цитозар.

Схемы с применением высоких доз

Инфекции и инвазии: сепсис, абсцесс печени.

Расстройства нервной системы: запятая или нарушение функции головного мозга и мозжечка, в том числе изменение личности, сонливость и судороги; периферические моторные и сенсорные нейропатии

Расстройства зрения: токсическое воздействие на роговицу, геморрагический конъюнктивит.

Расстройства сердечной деятельности: кардиомиопатия с летальным исходом.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: респираторный дистресс-синдром у взрослых, отек легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: некроз кишечника, некротический колит, образование язв в ЖКТ (в том числе кистозный пневматоз кишечника, приводящий к перитониту).

Гепатобилиарные расстройства: повреждение печени с гипербилирубинемией.

Заболевание кожи и подкожной ткани: кожная сыпь с последующей десквамацией, алопеция.

У некоторых пациентов в месте инъекции или инфузии возникал тромбофлебит, некоторые пациенты сообщали о боли и воспалениях в местах подкожных инъекций. Однако в большинстве случаев препарат переносится хорошо.

У десяти пациентов, которым применяли экспериментальную программу терапии, включающей промежуточные дозы цитарабина (1 г/м2) независимо от применения других химиотерапевтических средств (meta-AMSA, даунорубицин, VP-16), развился диффузный интерстициальный пульмонит, причина которого осталась невыясненной. однако он мог быть связан с терапией цитарабином.

В редких случаях сообщалось о высыпании на коже, приводивших к десквамации. Полная алопеция является более распространенной реакцией на терапию высокими дозами, чем стандартная программа лечения.

При применении терапии высокими дозами запрещается использовать растворитель, содержащий бензиловый спирт.

Сообщалось, что после экспериментальной терапии высокими дозами цитарабина по поводу рецидивов лейкоза наблюдался синдром внезапного респираторного дистресса, быстро прогрессировавший до отека легких и кардиомегалии, которая определялась рентгенологическим методом. Зафиксирован летальный случай.

Передозировка.

Не существует антидота, который можно использовать при передозировке цитарабина. Неприемлемое ускорение необратимого нейротоксического действия и летальный случай были зафиксированы после осуществления 12 инфузий продолжительностью по 1 часу каждые 12 часов в разовой дозе 4,5 г/м2. В случае передозировки следует прекратить лечение Цитозаром и назначить лечение направленное на угнетение деятельности костного мозга (полное переливание крови и тромбоцитов, антибиотики).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Нарушение фертильной функции

Из-за потенциально возможного развития отклонений во время терапии цитотоксическими препаратами, особенно в течение I триместра, для пациенток, которые беременны или могут забеременеть во время приема Цитозар, необходимо выполнить оценку потенциального риска для плода и целесообразности сохранения беременности. Есть определенный, но значительно меньший риск, если терапию начать в течение ІІ или ІІІ триместров. Хотя существуют случаи рождения здоровых детей женщинами, получавшими лечившихся цитарабином на протяжении всех трех триместров, за такими детьми необходим дальнейший медицинский надзор.

Мужчины должны применять средства контрацепции для предупреждения оплодотворения во время лечения и не менее 6 месяцев после лечения. Перед началом лечения пациентов следует сообщить о существующей возможности хранения спермы, поскольку существует риск возникновения необратимого бесплодия после лечения Цитозаром.

Беременность

Исследования по применению препарата беременным женщинам не проводились. Для некоторых видов животных цитарабин является тератогенным веществом. Этот препарат следует назначать беременным женщинам или женщинам, которые могут быть беременными, только в случаях, когда потенциальная польза для матери больше потенциального риска для плода. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется предотвращать возникновение беременности, то есть применять соответствующие средства контрацепции.

У женщин, применявших цитарабин в период беременности (в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами), рождались здоровые дети. Некоторые дети были недоношены или родились с низкой массой тела. За некоторыми детьми проводили наблюдение в течение периода от 6 недель до 7 лет после воздействия препарата и не выявлено никаких патологий. Один ребенок умер через 80 дней от гастроэнтерита.

Сообщалось о 2 случаях врожденных патологий, в частности когда плод испытал влияние системной терапии цитарабином в течение I триместра беременности. Указанные патологии включают дефекты дистальных отделов верхних и нижних конечностей и деформацию конечностей и ушей.

Сообщалось о развитии панцитопении, лейкопении, анемии, тромбоцитопении, отклонении уровня электролитов, преходящей эозинофилии, повышении уровня IgM и гиперпирексии, сепсиса и летальных исходов в течение неонатального периода у детей, подвергшихся влиянию цитарабина. Некоторые из этих детей были недоношены.

Кормление грудью

Неизвестно, экскретируется ли препарат в грудное молоко. В связи с тем, что многие лекарства экскретируются в грудное молоко и из-за потенциального риска развития побочных реакций, вызванных цитарабином, необходимо прекратить кормление грудью или прекратить применение лекарства, принимая во внимание пользу использования препарата для матери.

Дети.

Препарат применяют в педиатрической практике.

Особые меры безопасности.

Поскольку препарату Цитозар присуще токсическое действие, при работе с препаратом необходимо соблюдать следующие рекомендации:

· персонал должен обладать навыками разведения, введения препарата и обращения с ним;

· беременным женщинам запрещено работать с препаратом;

· персонал должен носить защитную одежду (очки, медицинские халаты и одноразовые перчатки и маски);

· для разбавления раствора следует отвести специальный участок (желательно с ламинарным воздушным потоком);

· рабочая поверхность должна быть защищена поглощающей бумагой с пластмассовой основой одноразового использования;

· все материалы, которые использовались при разведении, введении препарата или уборке (включая перчатки), необходимо утилизировать в соответствии с действующими требованиями;

· в случае случайного попадания на кожу или в глаза пораженное место следует немедленно промыть большим количеством воды, водой с мылом или раствором бикарбоната натрия, а также обратиться к врачу;

· разлитый раствор необходимо смыть буферным раствором с pH 7-8 (например, фосфатно-буферным раствором).

Особенности применения.

В период индукции ремиссии больные должны находиться в учреждениях с лабораторным и реанимационным оборудованием, достаточным для контроля переносимости препарата, защиты и поддержания состояния пациента при токсическом действии препарата. Основным токсическим эффектом препарата Цитозар является угнетение деятельности костного мозга и развитие лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Менее серьезные проявления токсичности включают тошноту, рвоту, диарею, боль в животе, образование язв в полости рта и нарушение функции печени.

Перед назначением препарата Цитозар необходимо сравнить потенциальную пользу для больного и риск развития токсических явлений. Перед проведением оценки польза/риск или перед началом терапии врач должен ознакомиться с нижеприведенными рекомендациями.

Со стороны органов кровеносной и лимфатической систем

Цитозар является потенциально вредным для костного мозга. Степень вредного воздействия зависит от дозировки и приема. В случае медикаментозного угнетения деятельности костного мозга лечение следует начинать с осторожностью после оценки возможных рисков и ожидаемой пользы. Лечение следует проводить под тщательным контролем. В начале лечения необходимо ежедневно контролировать уровень лейкоцитов и тромбоцитов в крови. После исчезновения бластных клеток в периферической крови рекомендуется проводить постоянный мониторинг костного мозга, так как угнетение его деятельности может привести к тяжелым, иногда летальным исходам (инфекционные осложнения вследствие гранулоцитопении и другие нарушения иммунной системы, вторичные кровоизлияния вследствие тромбоцитопении).

За пациентами, которые применяют Цитозар, следует внимательно наблюдать. Рекомендуется часто определять количество лейкоцитов и тромбоцитов. Если медикаментозное угнетение деятельности костного мозга приводит к снижению уровня лейкоцитов в крови ниже 50000/мм3, полиморфноядерных гранулоцитов ниже 1000/мм3 следует рассмотреть вариант приостановки или изменения лечения. После прекращения лечения количество клеток периферической крови может снижаться в течение 5-7 дней, достигая самого низкого уровня на 12-24 день после прекращения применения препарата. Лечение можно продолжить только после появления отчетливых признаков восстановления костного мозга (по результатам повторных анализов костного мозга). В медицинском учреждении должно быть оборудование для лечения потенциально летальных осложнений подавления костного мозга.

Печеночная и/или почечная функция

Очевидно, печень нейтрализует значительную часть применяемой дозы цитарабина. В частности, токсические реакции со стороны ЦНС после лечения высокими дозами цитарабина более вероятны для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Пациентам с почечной или печеночной недостаточностью следует с осторожностью принимать препарат, возможно в меньших дозах.

Синдром лизиса опухоли

Как и другие цитотоксические средства, Цитозар может вызвать гиперурикемию вследствие быстрого разрушения неопластических клеток. Поэтому в течение лечения следует регулярно проверять уровень мочевой кислоты в крови и при необходимости назначать поддерживающую терапию (например, применение рекомбинантной урат-оксидазы, аллопуринола, увеличение количества употребляемой жидкости).

Анафилактические реакции

При лечении цитарабином наблюдались анафилактические реакции. Сообщалось об анафилактической реакции, которая возникла сразу после введения препарата и привела к нарушению кровообращения и дыхания, что требовало реанимации.

Лечение высокими дозами Цитозар®

После лечения высокими дозами цитарабина (2-3 г/м2) сообщалось о возникновении тяжелых токсических реакций, иногда с летальным исходом, со стороны центральной нервной системы (ЦНС), желудочно-кишечного тракта и легких (отличающихся от возникающих во время приема стандартных доз препарата Цитозар. К таким реакциям относятся: обратимое повреждение роговицы и геморрагический конъюнктивит, которых можно избежать или свести к минимуму их проявления путем профилактики глазными каплями, содержащими кортикостероиды; в большинстве случаев обратимые нарушения функции головного мозга и мозжечка, в том числе изменение личности, сонливость и кома, конвульсия; язвы кишечно-желудочного тракта с тяжелым течением, в том числе кистозный пневматоз кишечника, приводящий к перитониту; сепсис и абсцесс печени; отек легких, повреждение печени с гипербилирубинемией; некроз кишечника и некротический колит. У двух взрослых пациентов с острым нелимфоцитарным лейкозом развилась периферическая моторная и сенсорная нейропатия после консолидации высокими дозами Цитозар, даунорубицина и аспарагиназы. Пациентам, которым применяют лечение высокими дозами Цитозар, необходимо обследовать на наличие симптомов нейропатии, поскольку может потребоваться корректировка режима дозирования во избежание необратимых неврологических нарушений.

Угнетение иммунитета/повышенная предрасположенность к инфекциям

Введение живых или аттенуированных вакцин пациентам, иммунитет которых ослаблен вследствие приема химиотерапевтических препаратов, в том числе цитарабина, может привести к развитию серьезных или летальных инфекций. Пациентам, получающим цитарабин, следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Возможно введение инактивированных или убитых вакцин, однако ответ на такие вакцины может быть слабее.

Вирусные, бактериальные, грибковые, паразитические или сапрофитные инфекции любой локализации могут быть связаны с применением препарата Цитозар в виде монотерапии или в комбинации с другими иммуносупрессивными средствами в дозах, подавляющих клеточный или гуморальный иммунитет. Эти инфекции могут быть слабо выражены, но могут быть тяжелыми и даже летальными.

После повторного введения препарата в течение нескольких часов может возникнуть тошнота или рвота. Таких реакций можно избежать, если препарат вводить путем инфузии.

У пациентов, которым применяли лечение Цитозаром в комбинации с другими препаратами, наблюдался острый панкреатит.

Бензиловый спирт, содержащийся в растворителе для этого препарата (порошок Цитозар по 100 мг и растворитель для приготовления раствора для инъекций) может привести к развитию летального гаспинг-синдрома у недоношенных детей. Его запрещено применять у недоношенных детей и новорожденных. Может вызвать токсические или аллергические реакции у младенцев и детей младше 3 лет.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть препарат считается почти не содержащим натрия.

Канцерогенность препарата Цитозар была доказана в ходе исследований с привлечением животных. Подобное действие не может быть исключено при длительном применении цитарабина людям.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Цитозар не влияет на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами. Во время лечения цитарабином может наблюдаться дискомфорт, головокружение или тошнота.

Побочные реакции»

). В таком случае не рекомендуется управлять транспортными средствами или другими автоматизированными системами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Сочетание цитарабина с другими антибластическими средствами, миелосупрессивными веществами или лучевой терапией могут усилить цитотоксическое и иммуносупрессивное действие.

Дигоксин: у пациентов, получавших бета-ацетилдигоксин и химиотерапию, включающую циклофосфамид, винкристин и преднизон, наблюдалось обратимое снижение равновесной концентрации дигоксина в плазме крови и почечной экскреции гликозида независимо от приема цитарабина или прокарбазина. Изменений в равновесной концентрации дигитоксина не выявлено. Следовательно, следует контролировать концентрацию дигоксина в плазме крови пациентов, которым применяют подобные режимы комбинированной химиотерапии. Назначение дигитоксина таким пациентам может рассматриваться как альтернативное лечение.

Гентамицин: in vitro исследования взаимодействия между гентамицином и цитарабином выявили существование антагонизма по отношению к чувствительным штаммам K. pneumoniae. Это исследование позволяет предположить, что у больных, принимающих цитарабин и гентамицин для лечения инфекций, вызванных K. Pneumoniae, отсутствие быстрого терапевтического эффекта может свидетельствовать о необходимости повторной оценки антибактериальной терапии.

Фторцитозин: клинические данные свидетельствуют о возможном снижении эффективности фторцитозина при одночастом применении с Цитозаром. Это может быть связано с потенциально конкурентным ингибированием его накопления.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Как аналог пиримидинового нуклеозида (отличающегося от обычного цитидина или дезоксицитидина ДНК или РНК в сахарной части молекулы, он содержит арабинозу вместо рибозы или дезоксирибозы), цитарабин является антибластическим средством, подавляющим синтез ДНК. Также он обладает антивирусными и иммуносупрессорными свойствами. Подробное изучение механизма цитотоксичности in vitro указывает, что основным действием цитарабина является угнетение синтеза дезоксицитидина (как антиметаболит, зависящий от клеточного цикла, он угнетает синтез ДНК во время S-фазы митоза), хотя угнетение цитидиловых киназ и включение соединения к играть роль в цитостатическом и цитотоксическом действии препарата. Благодаря своему цитотоксическому действию, цитарабин вызывает дозозависимое разрушение клеток в пролиферирующих тканях.

Основным токсическим действием, ограничивающим дозу цитарабина, которая наблюдается у всех исследованных видов, является миелосупрессия, проявляющаяся мегалобластозом, ретикулоцитопенией, лейкопенией и тромбоцитопенией. К другим органам-мишеням относятся печень, почки и мозг. Сообщалось о том, что цитарабин наносил значительное повреждение хромосом, включая хроматидные разрывы, а также злокачественную трансформацию клеток грызунов в культуре. Цитарабин характеризуется эмбриотоксическими и тератогенными свойствами и вызывает пери- и постнатальную токсичность у разных видов. О проведении официальных исследований репродуктивной токсичности препарата не сообщалось, однако после применения препарата у мышей наблюдались аномалии структуры головок сперматозоидов.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетические свойства

Цитарабин неэффективен при пероральном приеме (только приблизительно 20% дозы при оральном применении всасывается в желудочно-кишечном тракте). Процесс элиминации из крови носит двухфазный характер: начальная фаза распределения (приблизительно 10 минут) и вторая фаза выведения (1-3 часа).

Распределение

Относительно равномерный уровень в сыворотке крови достигается путём непрерывной внутривенной инфузии.

После внутривенной инъекции цитарабина его концентрация в спинномозговой жидкости остается значительно ниже уровня в плазме крови. Однако через 2 ч непрерывной инфузии концентрация препарата в спинномозговой жидкости может достигнуть 40% уровня плазмы крови.

Биотрансформация

После парентерального введения препарат быстро метаболизируется главным образом печенью и, возможно, почками. Цитарабин дезаминируется до арабинофуранозилурацила. После введения однократной высокой дозы у большинства пациентов в течение 15 минут уровень препарата в крови падает до уровня, практически не поддающегося измерению. У некоторых пациентов уже через 5 минут после инъекции уровень циркулирующего препарата был таким, который невозможно обнаружить. В конце фазы выведения уровень неактивного метаболита (1-бета-D-арабиноза-урацил) в плазме крови составляет 80%. Во время интратекального введения период полувыведения цитарабина из ликвора составляет около 2 часов. Метаболизм препарата минимальный, поскольку в этом месте концентрации дезаминазы низкие.

Выведение из организма

После введения человеку только 5,8% введенной дозы выводится из организма в неизмененном виде с мочой в течение 12-24 часов; 90% выводится в виде дезаминированного препарата.

Фармацевтические свойства.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый лиофилизат; растворитель: бесцветный прозрачный раствор.

Несовместимость.

Из-за физико-химической несовместимости Цитозар не следует применять вместе с гепарином, инсулином, 5-фтороурацилом, нафциллином, оксациллином, пенициллином-G и метилпреднизолона натрия сукцинатом.

Эти препараты нельзя смешивать с другими лекарствами или электролитами, кроме указанных в разделе «

Способ применения и дозы.

.

Срок годности.

5 лет.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения.

Упаковка.

По 1000 мг лиофилизата во флаконах; по 1 флакону в упаковке.

или по 100 мг лиофилизата во флаконах и по 5 мл растворителя в ампулах; по 1 флакону и по 1 ампуле в упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Октавис Италия С.П.А./Actavis Italy SpA

Местонахождение.

Виа Пастер, 10, 20014 Нервиано (Милан), Италия/Via Pasteur, 10, 20014 Nerviano (Milan), Италия.