Инструкция Церварикс суспензия для инъекций 1 доза шприц 0,5 мл №1

доза вакцины 0,5 мл содержит:

действующие вещества: 20 мкг вируса папилломы человека тип 16 L1 протеин; 20 мкг вируса папилломы человека тип 18 L1 протеин;

вспомогательные вещества: 3-O-дезацил-4'-монофосфорил липид А, алюминия гидроксид гидратированный; натрия хлорид; натрия дигидрофосфат дигидрат; вода для инъекций.

Суспензия для инъекций.

Основные физико-химические свойства: ЦЕРВАРИКС™, вакцина для профилактики заболеваний, вызываемых вирусом папилломы человека (ВПЧ), изготовленная с использованием технологии рекомбинантной ДНК, AS04 адъювантная, адсорбированная.

Противовирусные вакцины. Вакцина для профилактики заболеваний, вызываемых вирусом папилломы человека (типы 16, 18).

Код АТХ J07BM02.

Иммунологические и биологические свойства

Механизм действия

Как было доказано, персистенция онкогенных типов ВПЧ является причиной практически всех случаев цервикального рака шейки матки во всех регионах мира.

ЦЕРВАРИКС™ - рекомбинантная вакцина, изготовленная из высокоочищенных неинфекционных вирусоподобных частиц (ВПЧ) основного белка L1 оболочки ВПЧ 16 и 18 типов. Вирусоподобные частицы не содержат вирусной ДНК, поэтому они не могут инфицировать клетки или быть причиной рака данной локализации. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что вирусоподобные частицы основного белка L1 вакцины являются ответственными за развитие гуморального иммунного ответа и формирование клеточной иммунной памяти.

ЦЕРВАРИКС™ содержит адъювант AS04, который продемонстрировал в клинических исследованиях способность вызывать высокий и длительный уровень иммунного ответа по сравнению с вакциной, содержащей те же самые антигены с гидроксидом алюминия (Al(OH)3) в качестве адъюванта.

Инвазивный рак шейки матки включает плоскоклеточную цервикальную карциному (84 %) и аденокарциному (16 %, до 20 % в развитых странах по данным программ массовых обследований).

ВПЧ-16 и ВПЧ-18 отвечают примерно за 70% рака шейки матки, 90% рака ануса, 70% связанных с ВПЧ случаев интраэпителиальной неоплазии вульвы (VIN 2/3) и интраэпителиальной неоплазии влагалища (VaIN 2/3) и 78% связанных с ВПЧ случаев анальной (AIN 2/3) интраэпителиальной неоплазии высокой степени во всех регионах мира. Другие онкогенные типы ВПЧ (ВПЧ-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68) также могут вызвать аногенитальный рак. ВПЧ-16, -18, -45 и -31 - это 4 наиболее распространенные типы, обнаруженные в плоскоклеточной цервикальной карциноме (примерно 76 %) и аденокарциноме (примерно 91 %).

Данные клинических исследований

Доказательства анамнестического ответа (иммунной памяти)

Назначение бустерной дозы в среднем через 6,8 лет после первой вакцинации вызвало анамнестический иммунный ответ на ВПЧ-16 и ВПЧ-18 (при определении методом ELISA и методом нейтрализации псевдовириона) на 7-й день. Через 1 месяц после введения провоцирующей дозы, средний геометрический титр превышал такой, который наблюдался через месяц после первичного курса вакцинации.

Анамнестический ответ был получен также и на сопутствующие типы ВПЧ-31 и ВПЧ-45 (методом ELISA).

Профилактическая эффективность

Клиническая эффективность у женщин от 15 до 25 лет

Эффективность вакцины ЦЕРВАРИКС™ была оценена в 2 контролируемых двойных слепых рандомизированных клинических исследованиях (HPV-001/007 и HPV-008) с привлечением всего 19 778 человек женского пола в возрасте от 15 до 25 лет.

Клинические исследования HPV-001/007 проводились в Северной и Латинской Америке. В исследованиях HPV-023 наблюдались пациенты из бразильской когорты исследований 001/007. Критериями включения в исследование были: отсутствие ДНК онкогенных ВПЧ типов (ВПЧ-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66 и -68) в исследуемых образцах шейки матки, серонегативность относительно антител к вирусам ВПЧ-16 и ВПЧ-18 и цитологические показатели в норме. Такие характеристики были у представителей популяции, не инфицированной онкогенными типами ВПЧ до вакцинации.

Клинические исследования HPV-008 проводились в Северной Америке, Латинской Америке, Европе, Азиатско-Тихоокеанском регионе и Австралии. Полученные до вакцинации образцы тестировались на наличие ДНК онкогенных ВПЧ (ВПЧ-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66 и -68), проводился также серологический тест на наличие антител к вирусам ВПЧ-16 и ВПЧ-18. Женщины проходили вакцинацию независимо от основных цитологических показателей, ВПЧ и ДНК - статуса. Такие характеристики были у представителей популяции, включавшей женщин с подтвержденным инфицированием ВПЧ в прошлом и/или в настоящее время.

Как и в любых исследованиях профилактической эффективности, лица, первично инфицированные ВПЧ определенного типа, не привлекались к оценке эффективности этого типа.

Цервикальная интраэпителиальная неоплазия 2-й (CIN) и 3-й (CIN2+) степеней использовалась в исследованиях как суррогатный маркер цервикального рака. Персистентная инфекция, которая длилась не менее 6 месяцев, также считалась суррогатным маркером цервикального рака. Хотя цервикальная интраэпителиальная неоплазия 1-й (CIN) степени не является суррогатным маркером цервикального рака, это заболевание требует медицинского наблюдения.

Эффективность вакцины против ВПЧ-16/18 у женщин, не инфицированных онкогенными ВПЧ типами (исследование HPV-001/007/023)

Результаты эффективности для гистологических конечных точек, связанные с ВПЧ-16 и/или ВПЧ-18 (ВПЧ-16/18), которые наблюдались в исследовании HPV-001/007 (в общей когорте, то есть у женщин, которые получили хотя бы одну дозу вакцины), представлены в Таблице 1.

Таблица 1

Эффективность вакцины в предотвращении случаев CIN2+ и CIN1+ ассоциированных с ВПЧ 16 и 18 типов

(1) Цервикальная интраэпителиальная неоплазия 2-го уровня и выше.

(2) Цервикальная интраэпителиальная неоплазия 1-го уровня и выше.

Эффективность против цитологических отклонений, вызванных ВПЧ-16/18 составляла 96,7% (95% ДИ (доверительный интервал): 87,3; 99,6). Эффективность против персистентной инфекции ВПЧ-16/18 инфекции составляла 98,2% (95% ДИ: 89,5; 100) и 96,9% (95% ДИ: 81,4; 99,9) для 6- и 12-месячного определения соответственно.

В исследовании HPV-023, лица (N = 437) наблюдались в течение 9,4 года (примерно 113 месяцев) после первой дозы. В вакцинированной группе новых случаев инфекции или гистопатологических заболеваний, ассоциированных с ВПЧ-16/18, не было. В группе плацебо было 4 случая 6-месячной персистентной инфекции, 1 случай 12-месячной персистентной инфекции и 1 случай CIN1+, связанные с ВПЧ-16/18.

В дескриптивном факторном анализе исследований HPV-001/007/023 эффективность против инфицирования ВПЧ-16/18 и 6-месячной персистентной инфекции составляла 91,0% (95% ДИ: 80,3; 96,5) и 96,8% (95% ДИ: 80,4; 99,9) соответственно. Несмотря на признаки того, что женщины продолжали подвергаться воздействию ВПЧ-инфекции, как наблюдалось в контрольной группе, доказательств снижения защиты у вакцинированных женщин не было.

Эффективность вакцины у женщин с доказанным наличием инфекции ВПЧ в прошлом и/или настоящем времени (исследование HPV-008)

Профилактическая эффективность против ВПЧ-16/18 у женщин, не инфицированных ВПЧ-16 и/или ВПЧ-18

В исследовании HPV-008 был проведен первичный анализ эффективности когорты, которая была вакцинирована согласно протоколу (КЗП) (когорта КЗП: включает женщин, которые получили 3 дозы вакцины и не были инфицированы соответствующим типом ВПЧ на 0-м и 6-м месяце) и общей когорты вакцинированных -1 (ЗКВ-1) (когорта ЗКВ-1: включает женщин, которые получили хотя бы одну дозу вакцины и не были инфицированы соответствующим типом ВПЧ на 0-м месяце). Обе когорты включали женщин с показателями в норме или цитологическими показателями низкого исходного уровня, исключались только женщины с цитологическими показателями (0,5 %) высокого уровня.

Кроме того, был проведен анализ эффективности на более многочисленной общей когорте вакцинированных (ЗКВ) и общей когорте вакцинированных неинфицированных (ЗКВ-Н).

В испытаниях HPV-008 около 26% женщин имели доказанную инфекцию ВПЧ-16/18 в прошлом и/или в настоящее время, а менее 1% женщин были ДНК - ВПЧ - положительными на исходном уровне в отношении типов ВПЧ-16 и ВПЧ-18.

Окончательный анализ испытания HPV-008 был инициирован событием, то есть выполнялся, когда в когорте КЗП накапливалось не менее 36 случаев CIN2+, ассоциированных с ВПЧ-16/18. Период последующего наблюдения длился в среднем 39 месяцев после первой дозы.

Анализ испытания осуществлялся в конце 4-летнего периода наблюдения (то есть через 48 месяцев после первой дозы) и включал всех лиц из общей когорты вакцинированных (ЗКВ).

В определенном протоколом анализе эффективность вакцины против CIN1+ и CIN2+, ассоциированных с ВПЧ-16/18, была статистически значимой в когортах КЗП и ЗКВ-1.

Дальнейшее исследование установило, что несколько случаев CIN3+, CIN1+ и CIN2+ имели разные онкогенные типы ВПЧ. Чтобы отличить тип (или типы) ВПЧ, которые вероятнее всего отвечают за заболевание, от типа (или типов) ВПЧ, ассоциированных временно, применялось выделение типа ВПЧ (исследовательский анализ). Выделение типа ВПЧ - это выявление типов ВПЧ с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) хотя бы в одном из двух предоставленных цитологических образцов, кроме типов, выявленных в заболевании. На основании выявления типа ВПЧ, анализ исключает случаи (в группе вакцинированных и контрольной группе), которые не считаются причинно ассоциированными с инфекциями ВПЧ-16 или ВПЧ-18, приобретенными во время исследования. Результаты, наблюдавшиеся в обоих анализах (то есть в определенном протоколом анализе и выявлении типов ВПЧ), приведены в таблице 2.

Таблица 2

Эффективность вакцины против CIN1+, CIN2+, CIN3+, ассоциированных с ВПЧ-16/18

Кроме того, во время окончательного анализа исследования в отдельных случаях продемонстрирована статистически значимая эффективность вакцины против CIN2+, ассоциированной с ВПЧ-16 и ВПЧ-18, в обеих когортах и каждом анализе.

Также оценивалась эффективность вакцины против персистенции инфекции в течение 6 и 12 месяцев и цитопатологии (≥ наличие атипичных плоских клеток неясного значения (клеток ASCUS)), ассоциированных с ВПЧ-16/18. Эффективность вакцины против каждой конечной точки была статистически значимой в обеих когортах.

Окончательный анализ исследования:

6-месячная персистенция инфекции: 94,3 % (91,5; 96,3) в когорте КЗП и 90,2 % (87,3; 92,6) в когорте ЗКВ-1;

12-месячная персистенция инфекции: 91,4 % (86,1; 95,0) в когорте КЗП и 85,3 % (79,9; 89,4) в когорте ЗКВ-1;

цитологические отклонения (≥ наличие клеток ASCUS): 89,0 % (84,9; 92,1) в когорте КЗП и 86,7 % (82,8; 89,8) в когорте ЗКВ-1.

Анализ на конечной стадии исследования:

6-месячная персистенция инфекции: 94,3 % (92,0; 96,1) в когорте КЗП и 91,0 % (88,5; 93,0) в когорте ЗКВ-1;

12-месячная персистенция инфекции: 92,9 % (89,4; 95,4) в когорте КЗП и 88,2 % (84,5; 91,2) в когорте ЗКВ-1;

цитологические отклонения (≥ наличие клеток ASCUS): 90,7 % (87,8; 93,1) в когорте КЗП и 88,6 % (85,6; 91,0) в когорте ЗКВ-1.

Во время окончательного анализа в обеих когортах наблюдалась статистически значимая эффективность вакцины против VIN1+ (вульварной интраэпителиальной неоплазии первой степени и более высоких степеней заболевания) или VaIN1+ (вагинальной интраэпителиальной неоплазии 1-й степени и более высоких степеней заболевания), ассоциированных с ВПЧ-16/18: 80,0 % (96,1 % ДИ: 0,3; 98,1) в когорте КЗП и 83,2 % (96,1 % ДИ: 20,2; 98,4) в когорте ЗКВ-1. В анализе конечного этапа исследования эффективность вакцины против VIN1+ или VaIN1+, ассоциированных с ВПЧ-16/18, составляла 75,1% (95% ДИ: 22,9; 94,0) в когорте КЗП и 77,7% (95% ДИ: 32,4; 94,5) в когорте ЗКВ-1.

Было выявлено 2 случая VIN2+ или VaIN2+, связанные с ВПЧ-16 или ВПЧ-18 в группе вакцинации, и 7 случаев в контрольной группе в когорте КЗП. Целью исследования не была демонстрация разницы между вакциной и контрольной группой для этих конечных точек.

Нет доказательств защиты от заболевания, вызванного типами ВПЧ, к которым лица были ДНК - ВПЧ положительными на момент включения в исследование. Однако лица, которые до вакцинации уже были инфицированы одним из типов ВПЧ, содержащихся в вакцине, были защищены от клинических заболеваний, вызываемых другим типом ВПЧ.

Общее влияние вакцины на тяжесть заболеваний, вызванных ВПЧ

Общая эффективность вакцины, независимо от типа ДНК ВПЧ в поражениях и стратифицирована по исходному статусу ДНК ВПЧ и серостатусом, оценивалась в исследовании HPV-008.

В когортах ЗКВ и ЗКВ-Н, которые включали всех вакцинированных женщин, была продемонстрирована эффективность вакцины против CIN3+, CIN2+ и CIN1+ (таблица 3). В этих когортах также было продемонстрировано влияние вакцины ЦЕРВАРИКС™ на уменьшение количества случаев применения локальной терапии на шейке матки (процедура петлевой электроэксцизии, конизация ножевая или лазерная) (таблица 3).

Когорта ЗКВ-Н - это подгруппа когорты ЗКВ, включавшая женщин с нормальными показателями цитологии, которые на исходном уровне были ДНК - ВПЧ - отрицательными по 14 онкогенными типами ВПЧ (ВПЧ-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68) и серонегативными по ВПЧ-16 и ВПЧ-18.

Таблица 3

Эффективность вакцины независимо от ДНК ВПЧ типа в заболевании, независимо от первичного серостатуса

Профилактическая эффективность против инфицирования онкогенными типами ВПЧ, отличными от ВПЧ-16 и ВПЧ-18

В исследовании HPV-008 эффективность вакцины против 12 онкогенных типов ВПЧ, которые не содержатся в вакцине (ВПЧ-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68), оценивалась в когортах КЗП и ЗКВ-1.

В окончательном анализе исследования была продемонстрирована статистически значимая эффективность вакцины против CIN2+ для всех типов ВПЧ вместе (ВПЧ-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68), за исключением типов ВПЧ-16 и -18, которая составляла 54,0% (ДИ 96,1%: 34,0; 68,4) в когорте КЗП 46,0 % (ДИ 96,1 %: 27,0; 60,3) в когорте ЗКВ-1. В анализе конечной стадии исследования эффективность вакцины против CIN2 + для всех типов ВПЧ вместе, за исключением типов ВПЧ 16 и 18, составляла 46,8% (ДИ 95%: 30,7; 59,4) в когорте КЗП и 40,8% (ДИ 95%: 25,5; 53,1) в когорте ЗКВ-1.

В окончательном анализе исследования статистически значимая эффективность вакцины против 6-месячной персистенции инфекции и против CIN2+ наблюдалась по таким отдельным типам ВПЧ:

6-месячная персистентная инфекция: типы 31, 33, 45 в когорте КЗП; типы 31, 33, 45, 51 в когорте ЗКВ-1.

CIN2+: типы 31, 51, 58 в когорте КЗП; типы 31, 33, 35, 51 в когорте ЗКВ-1.

В анализе конечной стадии исследования наблюдалось большее количество случаев и более низкая граница ДИ 95% выше нуля для типов 31, 33, 45 и 51 относительно 6-месячной персистенции инфекции и CIN2+ в когортах КЗП и ЗКВ-1. Для CIN2+ низшая граница ДИ 95 % выше нуля также наблюдалась для типа ВПЧ-39 в когорте КЗП и типа ВПЧ-66 в когорте ЗКВ-1.

Клиническая эффективность у женщин в возрасте от 26 лет

Эффективность ЦЕРВАРИКС™ оценивалась в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании фазы III (HPV-015) с привлечением в целом 5778 женщин в возрасте 26 -72 лет (в среднем 37 лет). Это исследование проводилось в Северной Америке, Латинской Америке, Азиатско-Тихоокеанском регионе и Европе. Окончательный анализ был осуществлен после завершения исследования через 7 лет после введения первой дозы ЦЕРВАРИКС™.

Первичной конечной точкой была комбинация вирусологической и гистопатологической конечных точек: 6-месячная персистирующая инфекция и/или CIN1+, связанные с ВПЧ-16/18. Первичные анализы эффективности проводились на когорте КЗП для определения эффективности и ЗКВ, которые включали субпопуляцию до 15% женщин с инфекцией или заболеванием, связанным с ВПЧ, в анамнезе. Эффективность вакцины после завершения исследования, приведена в таблице 4.

Таблица 4

Эффективность вакцины после завершения исследования HPV-015

Клиническая эффективность против анальной превалирующей инфекции у женщин в возрасте 18-25 лет

Исследование эффективности против анальной превалирующей инфекции с визитом на 4 году. Эффективность вакцины против ВПЧ-16/18 и против невакцинных типов ВПЧ-31/33/45 представлена в таблице 5. Инфекцию шейки матки у тех же женщин оценивали с целью сравнения.

Таблица 5.

Эффективность против анальной и цервикальной превалирующей инфекции с ВПЧ-16/18 и ВПЧ-31/33/45 в исследовании ВПЧ-009.

Иммуногенность, индуцированная вакциной

Гуморальный иммунный ответ на ВПЧ-16 и ВПЧ-18 измерялся с помощью типоспецифического иммуносорбентного ферментного анализа ELISA, данные которого коррелировали с тестами нейтрализации (включая тест на основе нейтрализации псевдовириона, разработанный Национальным институтом рака США). В клинических исследованиях было продемонстрировано трансудацию антител из сыворотки в цервикальную слизистую оболочку.

Иммуногенность, индуцированная тремя дозами вакцины ЦЕРВАРИКС™, оценивалась у 5 000 женщин в возрасте от 9 до 55 лет и у более 800 мужчин в возрасте от 10 до 18 лет.

По данным клинических исследований в 99,9% первично серонегативных лиц состоялась сероконверсия к обоим типам ВПЧ-16 и -18 через месяц после третьей дозы. Средний геометрический титр (GMT) поствакцинального иммуноглобулина был намного выше титр, который наблюдался у женщин, которые были ранее инфицированы, но освободились от ВПЧ - инфекции (естественное инфицирование). Предварительно серопозитивные и серонегативные лица достигали похожих титров после вакцинации.

Иммуногенность у лиц женского пола в возрасте от 15 до 25 лет

В клиническом исследовании HPV 001/007 иммунный ответ против ВПЧ-16 и ВПЧ-18 изучалась в течение 76 месяцев после первой дозы вакцины у лиц женского пола, которым на момент вакцинации исполнилось 15-25 лет. В исследовании HPV-023 изучение иммунного ответа в подгруппе популяции из исследования HPV-001/007 продолжалось до 9,4 года после первой дозы.

В исследовании HPV-023 100% женщин были серопозитивными в отношении обоих типов, ВПЧ-16 и ВПЧ-18, по данным анализа ELISA или теста на основе нейтрализации псевдовириона (PBNA), до 9,4 года после первой вакцинации.

Средний геометрический титр (GMT) поствакцинального иммуноглобулина против ВПЧ-16 и ВПЧ-18 имел самый высокий уровень на 7-й месяц и уменьшался до уровня плато с 18-го месяца и, с несущественными отклонениями, до конца периода наблюдения (113 месяцев). На 113-м месяце средние геометрические титры как для ВПЧ-16, так и для ВПЧ-18 были все еще в 10 раз выше, чем титры, наблюдавшиеся у женщин, которые ранее были инфицированы, но освободились от ВПЧ (естественное инфицирование), а 100 % женщин были серопозитивными по обоим антигенам.

В исследовании HPV-008 иммуногенность до 48-го месяца была подобна иммунному ответу, наблюдавшемуся в исследовании HPV-001/007. Аналогичный кинетический профиль наблюдался с нейтрализующими антителами.

Сравнение данных эффективности вакцины ЦЕРВАРИКС™, продемонстрированной у лиц женского пола в возрасте от 15 до 25 лет и других возрастных групп

По данным совокупного анализа (HPV-029, -030 и -048) в 99,7% и 100% девочек в возрасте 9 лет после третьей дозы (на 7-й месяц) состоялась сероконверсия к типам ВПЧ-16 и 18 соответственно, а средние геометрические титры были в 1,4 и 2,4 раза выше по сравнению с возрастными группами женского пола от 10 до 14 лет и от 15 до 25 лет соответственно.

В двух клинических исследованиях (HPV-012; HPV-013), проведенных с участием девочек и подростков в возрасте от 10 до 14 лет, у всех лиц после третьей дозы (на 7-й месяц) состоялась сероконверсия к обоим типам ВПЧ-16 и ВПЧ-18, а средние геометрические титры были как минимум вдвое выше по сравнению с лицами женского пола в возрасте от 15 до 25 лет.

В клиническом исследовании (HPV-070), проведенном с участием девушек в возрасте от 9 до14 лет, которые придерживались графика 2-й дозы (0, 6 месяцев или 0, 12 месяцев), все лица были серопозитивными к обоим типам ВПЧ-16 и 18 через один месяц после второй дозы. Иммунный ответ после 2 доз у девушек в возрасте от 9 до 14 лет оказался не меньше, чем иммунный ответ после 3 доз у женщин в возрасте от 15 до 25 лет.

На основании данных по иммуногенности был сделан вывод об эффективности вакцины ЦЕРВАРИКС™ у девушек в возрасте от 9 до 14 лет.

Продолжительность иммунного ответа у женщин в возрасте от 26 лет

В исследовании фазы III (HPV-015) с привлечением женщин в возрасте от 26 лет сероконверсия у всех пациенток состоялась через месяц после третьей дозы. За период наблюдения 84 месяца, а именно через 78 месяцев после завершения полного курса вакцинации, 99,3% и 95,9% первично серонегативных женщин оставались серопозитивными к ВПЧ-16 и ВПЧ-18 соответственно. Титры антител достигли пика на 7 месяце, затем постепенно снижались до 18 месяца и стабилизировались до 84 месяца.

В другом клиническом исследовании (HPV-014), проведенном среди женщин в возрасте от 15 до 55 лет (229 - в возрасте 15-25 лет, 226 - в возрасте 26-45 лет и 211 - в возрасте 46-55 лет), все женщины были серопозитивные к обоим типам ВПЧ-16 и ВПЧ-18 после третьей дозы (в месяц 7). Однако, титры антител были ниже у группы пациенток в возрасте от 26 до 55 лет по сравнению с женщинами в возрасте от 15 до 25 лет. Пациентки (142 - в возрасте 15-25 лет, 172 - в возрасте 26-45 лет и 156 - в возрасте 46-55 лет), которые закончили исследование HPV-014 и получили 3-дозную схему вакцинации, проходили наблюдение в течение 10 лет в продленном исследовании HPV-060. Через десять лет после введения первой дозы 100% пациенток в группе от 15 до 25 лет, 99,2% пациенток в группе от 26 до 45 лет и 96,3% пациенток в группе от 46 до 55 лет все еще были серопозитивными к ВПЧ-16, а 99,2%, 93,7% и 83,8% - к ВПЧ-18 соответственно. Во всех возрастных группах титры антител оставались в 5-32 раза выше для ВПЧ-16 и в 3-14 раз выше для ВПЧ-18, чем у женщин, которые освободились от ВПЧ-инфекции (естественное инфицирование).

Сравнение иммуногенности вакцины ЦЕРВАРИКС™ и вакцины для профилактики заболеваний, вызываемых ВПЧ типов 6, 11, 16, 18

У девушек в возрасте от 9 до 14 лет.

Сравнительное исследование с использованием вакцины ЦЕРВАРИКС™ по 2-дозной схеме на 0 и 6 месяце введения и вакцины для профилактики заболеваний, вызываемых ВПЧ 6, 11, 16, 18 типов по 2-дозной схеме введения на 0 и 6 месяца и по стандартной 3-дозной схеме введения на 0, 2 и 6 месяца (исследование HPV-010) среди женщин в возрасте от 9 до 14 лет, продемонстрировало по методу ELISA большую эффективность иммунного ответа, вызванного вакциной ЦЕРВАРИКС™ для нейтрализующих антител к обоим типам ВПЧ-16 и ВПЧ-18 (таблица 6).

Таблица 6

Оценка большей эффективности иммунного ответа против типов ВПЧ-16 и ВПЧ-18 с использованием вакцины ЦЕРВАРИКС™ (2-дозная схема введения в 0 и 6 месяцев) по сравнению с вакциной для профилактики заболеваний, вызываемых ВПЧ 6, 11, 16, 18 типов (2-дозная схема введения в 0 и 6 месяцев и 3-дозная схема введения в 0, 2 и 6 месяцев) через 1 и 6 месяцев после последней дозы (общая группа вакцинированных).

У женщин в возрасте от 18 до 45 лет.

Сравнительное исследование не меньшей эффективности с использованием коммерческой вакцины для профилактики заболеваний, вызываемых ВПЧ типов 6, 11, 16, 18 (исследование HPV-010) среди женщин в возрасте 18 - 45 лет продемонстрировало не меньшую эффективность иммунного ответа, вызванного вакциной ЦЕРВАРИКС™ для нейтрализующих антител к обоим типам ВПЧ-16 и ВПЧ-18 во всех возрастных группах в течение максимум трех лет после первой вакцинации (таблица 7).

Таблица 7

Оценка не меньшей эффективности* с точки зрения титров нейтрализующих антител между вакциной ЦЕРВАРИКС™ и вакциной для профилактики заболеваний, вызываемых ВПЧ типов 6, 11, 16, 18, к ВПЧ-16 и ВПЧ-18 в месяц 7 и месяц 60 (КЗП) в исследовании HPV-010

Иммуногенность у ВИЧ-инфицированных женщин

Безопасность и иммуногенность вакцины ЦЕРВАРИКС™ оценивались в двух клинических исследованиях:

1. В исследовании HPV-020, проведенном в Южной Африке, 22 пациентки неинфицированные ВИЧ и 42 ВИЧ-инфицированные пациентки (клиническая стадия ВОЗ 1; когорта КЗП на иммуногенность) получали ЦЕРВАРИКС™.

2. Исследование HPV-019, сравнительное исследование вакцины ЦЕРВАРИКС™ и четырехвалентной вакцины против ВПЧ было проведено среди 289 женщин (КЗП = 157) неинфицированных ВИЧ и среди 257 ( КЗП= 166) ВИЧ-инфицированных женщин в возрасте 15-25 лет в Бразилии, Эстонии, Индии и Таиланде. На этапе включения в исследование, ВИЧ-инфицированные женщины в обоих исследованиях должны были:

быть бессимптомными независимо от их предыдущей клинической стадии ВИЧ;

иметь неопределяемую вирусную нагрузку (то есть вирусная нагрузка <400 копий/ мл) по крайней мере в течение шести месяцев в случае антиретровирусной терапии (АРТ) (в исследовании HPV-020) или в течение по крайней мере одного года в случае высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) (в исследовании HPV-019);

не иметь диагностированный активный туберкулез (ТБ) и не быть на терапии туберкулеза;

иметь количество клеток CD4> 350 клеток/ммЗ (только в исследовании HPV-019).

В обоих исследованиях сероконверсия на 7-м месяце у ВИЧ-инфицированных пациенток, получавших ЦЕРВАРИКС™, составляла 100% для обоих антигенов в КЗП. В исследовании HPV-019 серопозитивность через 24 месяца после вакцинации ЦЕРВАРИКС™ составляла 100% для антител против ВПЧ-16 и> 96% для антител против ВПЧ-18 с уровнем средней геометрической концентрации (СГК) более чем в 12 раз, чем ответ на естественную инфекцию ВПЧ. В обоих исследованиях СГТ антител у ВИЧ-инфицированных оказался ниже, чем у ВИЧ-отрицательных субъектов (неперекрывающий 95% доверительный интервал). В исследовании HPV-019 вакцина ЦЕРВАРИКС™ имела преимущество относительно иммунных ответов (соотношение нейтрализующих антител СГТ) в отношении антигенов ВПЧ-16 и ВПЧ-18 по сравнению с четырехвалентной вакциной против ВПЧ на 7-м месяце у ВИЧ-инфицированных пациенток. Клиническая значимость этих наблюдений неизвестна. Не существует данных клинической эффективности по защите от стойких инфекций или предраковых поражений среди ВИЧ-инфицированных женщин. Наблюдаемый профиль реактогенности и безопасности ЦЕРВАРИКС™ у ВИЧ-инфицированных женщин соответствовал известному профилю безопасности у здоровых женщин (см. раздел «Побочные реакции»).

Иммуногенность у мужчин в возрасте от 10 до 18 лет.

Иммунногенность у мужчин оценивали по результатам 2 клинических исследований HPV-011 (N=173) и HPV-040 (N=556). Полученные данные показали сопоставимую иммуногенность у мужчин и женщин. В исследовании HPV-011 все мужчины были серопозитивными к обоим типам ВПЧ-16 и ВПЧ-18 и уровни GMT были не ниже тех

Вакцина ЦЕРВАРИКС™ показана для профилактики персистентной инфекции, предопухолевых поражений аногенитальной зоны (шейки матки, вульвы, влагалища и ануса) и рака шейки матки и ануса, вызываемых определенными онкогенными типами вируса папилломы человека (ВПЧ) (см. раздел «Особенности применения» и «Иммунологические и биологические свойства»), у лиц женского и мужского пола с 9-летнего возраста.

ЦЕРВАРИКС™ нельзя назначать лицам с известной повышенной чувствительностью к действующим веществам или к любому компоненту вакцины (см. раздел «Состав»).

Тяжелые осложнения от предыдущей дозы вакцины ЦЕРВАРИКС™ в виде анафилактической реакции.

Во всех клинических исследованиях не принимали участия лица, получившие иммуноглобулин или препараты крови в течение 3 месяцев до введения первой дозы вакцины.

Применение с другими вакцинами

ЦЕРВАРИКС™ может одновременно применяться с любой из следующих вакцин: вакциной для профилактики дифтерии, столбняка и коклюша (ацеллюлярный компонент) с уменьшенным содержанием антигенов (dTpa), инактивированной полиовирусной вакциной (IPV) и комбинированной вакциной dTpa-IPV, конъюгированной вакциной против столбняка (MenACWY-TT) менингококковой инфекции серотипов A, C, W-135,Y, вакциной (инактивированной) для профилактики гепатита А (HepA), вакциной (рекомбинантной) для профилактики гепатита В (HeрВ) и комбинированной вакциной для профилактики гепатитов А и В (HepA-HepB).

Применение вакцины ЦЕРВАРИКС™ одновременно с вакциной ТВИНРИКС™ (комбинированной вакциной для профилактики гепатитов А и В) не выявило клинически значимого взаимовлияния на выработку антител к антигенам папилломавируса человека и гепатита А. Средний геометрический титр антител к гепатиту В был ниже при одновременном применении, но клиническая значимость этого наблюдения неизвестна, поскольку показатели серопротекции остались неизмененными. Количественное отношение вакцинированных, у которых уровень антител к гепатиту В ≥ 10мМО/мл, составило 98,3% при одновременной вакцинации, и 100% при вакцинации вакциной ТВИНРИКС™ отдельноПодобные результаты наблюдались при одновременном применении ЦЕРВАРИКС™ с вакциной ЭНДЖЕРИКС™-В, когда 97,9% вакцинированных достигли уровня антител к гепатиту B ≥ 10 мМЕ/мл, по сравнению со 100% при вакцинации вакциной ЭНДЖЕРИКС™-В отдельно.

Если ЦЕРВАРИКС™ вводится одновременно с другими вакцинами для инъекционного введения, препараты обязательно нужно вводить в разные инъекционные участки.

Применение с гормональными контрацептивами

Примерно 60% женщин, получавших ЦЕРВАРИКС™ в клинических исследованиях, применяли гормональные контрацептивы. Свидетельств того, что гормональные контрацептивы могут влиять на эффективность вакцины ЦЕРВАРИКС™, нет.

Применение с системными иммуносупрессивными препаратами

Как и при применении других вакцин, может ожидаться, что у больных, которые лечатся иммуносупрессивными препаратами, адекватная реакция на вакцину может быть не получена.

В соответствии со стандартами медицинской практики, рекомендуется перед прививкой собирать анамнез пациента (особенно относительно наличия последствий предыдущей прививки и возможного возникновения побочных реакций) и проводить клиническое обследование.

Как и при применении других инъекционных вакцин, места проведения прививок должны быть обеспечены медицинскими средствами и лекарственными препаратами для оказания медицинской помощи в случае возникновения редких проявлений анафилактических реакций. Поэтому пациенты должны быть под наблюдением не менее 30 минут после вакцинации.

Синкопе (обморок) может возникать после или даже до вакцинации как психогенный ответ на инъекцию иглой. Это может сопровождаться несколькими неврологическими симптомами, такими как визуальное расстройство, парестезии и тонико-клонические движения конечностей во время восстановления. Поэтому важно обеспечить условия для избежания возможного травматизма пациента при потере сознания.

Введение вакцины ЦЕРВАРИКС™ следует отложить для лиц с лихорадкой. Однако присутствие незначительных инфекций, таких как простуда, не должно приводить к отложению вакцинации.

ЦЕРВАРИКС™ ни в коем случае нельзя вводить внутрисосудисто или внутрикожно. Данные относительно подкожного введения вакцины ЦЕРВАРИКС™ отсутствуют.

Как и для других вакцин, применяемых внутримышечно, ЦЕРВАРИКС™ нужно назначать с осторожностью пациентам с тромбоцитопенией или любым нарушением свертываемости крови, поскольку у этих лиц может возникнуть кровотечение после внутримышечного введения.

Как и для других вакцин, защитный иммунный ответ может быть получен не у всех вакцинированных.

ЦЕРВАРИКС™ является профилактической вакциной. Она не предназначена для предотвращения прогрессирования имеющихся на момент вакцинации заболеваний, вызванных ВПЧ. ЦЕРВАРИКС™ не обеспечивает защиту против всех онкогенных типов ВПЧ (см. раздел «Иммунологические и биологические свойства»). ЦЕРВАРИКС™ обеспечивает защиту только против заболеваний вызванных ВПЧ типов 16 и 18 и в некоторой степени против заболеваний вызванных некоторыми другими онкогенными типами ВПЧ (см. раздел «Иммунологические и биологические свойства»). Поэтому, следует соблюдать соответствующие меры безопасности для предотвращения заболеваний, передающихся половым путем.

Вакцинация является первичной профилактикой и не отменяет регулярных профилактических осмотров и скрининга на рак шейки матки (SVC) (вторичной профилактики), не устраняет угрозы относительно воздействия ВПЧ и не защищает от заболеваний, передающихся половым путем.

Кроме имеющихся данных по применению вакцины ЦЕРВАРИКС™ пациенткам с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), в которых не отмечаются симптомы (см. раздел «Иммунологические и биологические свойства»), данные по применению вакцины ЦЕРВАРИКС™ пациенткам с нарушенной иммунной реакцией, например, пациенткам, которые получают иммуносупрессивное лечение, отсутствуют. Для этой группы больных ожидаемый иммунологический ответ после вакцинации может быть не получен.

Продолжительность защитной реакции полностью не установлена. Удлиненная защитная эффективность наблюдалась в течение 9,4 года после применения первой дозы. Долговременные исследования по изучению продолжительности защитной эффективности вакцины продолжаются (см. раздел «Иммунологические и биологические свойства»).

Данных по безопасности, иммуногенности и эффективности по взаимозаменяемости вакцины ЦЕРВАРИКС™ с другими ВПЧ-вакцинами не получено.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Специальных исследований по изучению применения вакцины у беременных не проводилось.

Данные относительно беременных женщин, полученные в рамках клинических испытаний, из реестров беременностей и эпидемиологических исследований, свидетельствуют о том, что применение вакцины ЦЕРВАРИКС™ не изменяет риск развития патологии у новорожденных, включая врожденные дефекты. Данных недостаточно, чтобы сделать вывод о том, влияет ли применение вакцины ЦЕРВАРИКС™ на риск самопроизвольного аборта.

Однако, в ходе программы клинических исследований, было зарегистрировано в общей сложности 10,476 беременностей, включая 5,387 беременностей у женщин вакцинированных ЦЕРВАРИКС™. В общем, результаты беременностей (например, новорожденные без патологий, новорожденные с патологиями, включая врожденные дефекты, преждевременные роды и самопроизвольные аборты) были идентичными между группами вакцинированных и невакцинированных женщин.

Влияние вакцины ЦЕРВАРИКС™ на эмбриональное/фетальное, перинатальное и послеродовое выживание и развитие оценивали у крыс. Эти экспериментальные исследования не выявили прямых или косвенных неблагоприятных эффектов на фертильность, беременность, эмбриональное развитие, роды или послеродовое развитие.

Женщинам, которые забеременели или пытаются забеременеть, рекомендуется отложить вакцинацию до завершения беременности.

Лактация

В клинических исследованиях влияние вакцины ЦЕРВАРИКС™ на детей в случае ее применения матерям, которые кормили детей грудным молоком, не изучалось.

ЦЕРВАРИКС™ следует назначать в период кормления грудью только тогда, когда возможная польза от вакцинации будет превышать возможный риск.

По данным серологических исследований на крысах можно предположить перенос антител к ВПЧ 16 и ВПЧ 18 через грудное молоко во время лактации. Однако неизвестно, экскретируются ли индуцированные вакциной антитела в грудное молоко человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования о влиянии вакцины ЦЕРВАРИКС™ на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако некоторые побочные реакции могут временно влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Вакцина ЦЕРВАРИКС™ показана для внутримышечной инъекции в область дельтовидной мышцы (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Разовая доза вакцины составляет 0,5 мл и является одинаковой для детей и взрослых.

График вакцинации зависит от возраста человека.

Начиная с 9-летнего возраста и до 14 лет на момент первой инъекции, ЦЕРВАРИКС™ можно применять в соответствии с двухдозовым или трехдозовым графиком.

Начиная с 15-летнего возраста рекомендуется только трехдозовый график вакцинации.

Независимо от возраста лица в случае введения второй дозы в период до 5 месяцев после первой дозы, всегда назначается третья доза.

Хотя необходимость введения бустерной дозы не установлена, после применения такой дозы наблюдался анамнестический ответ (см. раздел «Иммунологические и биологические свойства»).

Лицам, получившим первую дозу вакцины ЦЕРВАРИКС™, рекомендовано завершить курс прививки вакциной ЦЕРВАРИКС™ (см. раздел «Особенности применения).

Прививки на территории Украины осуществляется согласно требованиям действующих приказов Министерства здравоохранения Украины в области вакцинопрофилактики.

Дети.

Вакцина ЦЕРВАРИКС™ не рекомендуется для применения детям в возрасте до 9 лет в связи с ограниченными данными по безопасности и иммуногенности в этой возрастной группе (см. раздел «способ применения и дозы»).

Сообщений о случаях передозировки не было.

Данные клинических исследований

В клинических исследованиях примерно 45 000 доз вакцины ЦЕРВАРИКС™ было введено примерно 16 000 женщин в возрасте от 9 до 72 лет и около 7 800 доз было введено примерно 2 600 мужчинам в возрасте от 10 до 18 лет. Эти субъекты находились под наблюдением для оценки безопасности применения вакцины.

Самой распространенной реакцией, наблюдавшейся после введения вакцины, была боль в месте инъекции, которая возникала после введения 78% всех доз. Большинство этих реакций имели умеренную или низкую степень проявления и быстро исчезали.

Побочные реакции, которые могут быть связаны с вакцинацией, распределены по частоте на следующие группы:

Очень часто (≥ 1/10)

Часто (≥ 1/100 - < l/10)

Нечасто (≥ l/l 000 - < l/100)

Редко (≥ 1/10 000 - < l/l 000)

Инфекции и инвазии

Нечасто: инфекции верхних дыхательных путей.

Нарушение нервной системы

Очень часто: головная боль.

Нечасто: головокружение.

Желудочно-кишечные нарушения

Часто: желудочно-кишечные нарушения, включая тошноту, рвоту, диарею и боль в животе.

Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани

Часто: зуд/зуд, высыпания, крапивница.

Нарушение скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень часто: миалгия.

Часто: артралгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень часто: реакции в месте введения, включая боль, покраснение, отек, усталость.

Часто: лихорадка (≥ 38 °C).

Нечасто: другие реакции в месте введения, такие как уплотнение, местная парестезия.

Данные постмаркетингового применения

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы

Нечасто: лимфаденопатия.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко: аллергические реакции (включая анафилактические и анафилактоидные реакции), ангионевротический отек (отек Квинке).

Нарушения со стороны нервной системы

Редко: обморок или вазовагальная реакция на инъекционное введение, что иногда сопровождается тонико-клоническими движениями (см. раздел «Особенности применения»).

Отчетность о побочных реакциях.

Отчетность о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение.

Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения между пользой и риском связанным с применением лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых побочных реакциях.

5 лет. Дата окончания срока хранения вакцины указана на этикетке и упаковке.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С (в холодильнике). Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света и недоступном для детей месте.

Не замораживать. Не использовать, если вакцина была заморожена.

ЦЕРВАРИКС™ следует применить сразу после извлечения из холодильника.

Однако, в случае временного хранения вакцины вне холодильника, экспериментальные данные показали, что монодоза вакцины остается стабильной, когда хранится при температуре от 8 до 25 °С до 3-х суток, при температуре от 25 до 37 °С - до 1 суток.

Вакцину ЦЕРВАРИКС™ необходимо транспортировать согласно правилам холодовой цепи.

Несовместимость

Из-за отсутствия исследований совместимости, этот лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

По 0,5 мл (1 доза) суспензии для инъекций в предварительно наполненном шприце (стекло типа 1) с поршнем и колпачком (бутиловая резина) в комплекте с иглой или во флаконе (стекло типа 1) с пробкой (бутиловая резина).

По 1 предварительно наполненному шприцу с иглой (в блистере) или по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

ГлаксоСмитКляйн Биолоджикалз С.А., Бельгия / GlaxoSmithKline Biologicals S.A., Belgium.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Рю де л'Инститю, 89 1330 г. Риксенсарт, Бельгия / Rue de l'Institut, 89 1330 Rixensart, Belgium.