Инструкция Топиромакс 25 таблетки покрытые пленочной оболочкой 25 мг блистер №30

действующее вещество: топирамат;

1 таблетка содержит топирамата 25 мг или 100 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; крахмал прежелатинизированный; натрия крахмалгликолят (тип А); коповидон; тальк; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат;

покрытие для нанесения оболочки Opadry II White (Топиромакс 25): полиэтиленгликоль, спирт поливиниловый, тальк, титана диоксид (Е 171);

покрытие для нанесения оболочки Opadry II Yellow (Топиромакс 100): спирт поливиниловый, полиэтиленгликоль, хинолиновый желтый (Е 104), тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 25 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с двояковыпуклой поверхностью, круглой формы;

таблетки по 100 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с двояковыпуклой поверхностью, круглой формы.

Противоэпилептические средства. Другие противоэпилептические средства. Топирамат. Код АТХ N03A X11.

Фармакодинамика.

Топирамат относится к классу сульфаматзамещенных моносахаридов. Точный механизм противосудорожного и профилактического действия против мигрени топирамата неизвестен. Выявлено три фармакологических свойства топирамата, которые могут быть связаны с его противоэпилептической эффективностью. Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает частоту активации ГАБАА-рецепторов g-аминобутиратом (ГАБА), а также увеличивает способность ГАБА индуцировать поток ионов хлора в нейроны, что свидетельствует о свойстве топирамата усиливать активность этого ингибиторного нейротрансмиттера. Это действие не блокируется флумазенилом, антагонистом бензодиазепина. К тому же, топирамат не увеличивает продолжительности времени, когда ионные каналы являются открытыми, что отличает топирамат от барбитуратов, которые модулируют ГАБАА-рецепторы.

Топирамат может модулировать бензодиазепин-нечувствительный подтип ГАБАА-рецепторов вследствие существенных различий в противоэпилептических свойствах топирамата и бензодиазепинов. Топирамат препятствует способности каината активировать подтип каинат/АМПК (α-амино- 3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота) глутаматных рецепторов, но не имеет явного влияния на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) среди подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации препарата в плазме крови от 1 мкмоль до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль. Кроме того, топирамат подавляет активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этот фармакологический эффект топирамата значительно уступает ацетазоламиду - известному ингибитору угольной ангидразы, поэтому эта активность топирамата не считается основным компонентом его противоэпилептической активности.

Фармакокинетика.

Фармакокинетический профиль топирамата, по сравнению с другими противоэпилептическими средствами характеризуется длительным периодом полувыведения из плазмы крови, линейным характером фармакокинетики, преимущественно почечным клиренсом, отсутствием существенного связывания с белками крови и отсутствием клинически значимых активных метаболитов. Топирамат не является мощным индуктором ферментов, которые метаболизируют лекарственные средства, его можно применять независимо от приема пищи, нет необходимости в мониторинге концентрации топирамата в плазме крови. Известно, что клинические исследования не показали достоверной связи между концентрациями в плазме крови и эффективностью или побочными реакциями.

Всасывание. Топирамат всасывается быстро и эффективно. При пероральном применении 100 мг топирамата здоровым добровольцам средняя пиковая концентрация в плазме крови (Cmax) 1,5 мкг/мл достигалась в течение 2-3 часов (Тmax). После перорального применения топирамата с радиоактивной меткой и оценки радиоактивности мочи было установлено, что средний уровень всасывания пероральной дозы 100 мг 14С-топирамата составляет не менее 81%. Пища не имеет клинически важного влияния на биодоступность топирамата.

Распределение. С белками плазмы крови связывается 13-17% топирамата. Показано, что участок со слабой способностью связываться с топираматом в/на эритроцитах достигает порога насыщения при концентрациях в плазме крови более 4 мкг/мл. Объем распределения изменяется обратно пропорционально дозе. После однократного приема дозы от 100 до 1200 мг значение среднего мнимого объема распределения составляет 0,80-0,55 л/кг. Величина объема распределения зависит от пола: у женщин она составляет примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин; данная разница не является клинически важной.

Метаболизм. Известно, что у здоровых добровольцев топирамат преимущественно не подвергается метаболизму (~ 20 %). Но у пациентов, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами с известными свойствами индуцировать ферменты, которые отвечают за метаболизм лекарственных средств, метаболизм топирамата повышался до 50%. Из плазмы крови, мочи и фекалий человека были выделены и идентифицированы 6 метаболитов, образованных путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронидации. Каждый из этих метаболитов составлял менее 3% от общей радиоактивности мочи после применения 14С-топирамата. Исследование двух метаболитов, сохранивших большинство структуры топирамата, показали, что они проявляют небольшой или совсем не проявляют противосудорожного эффекта.

Выведение. Основным путем выведения неизмененного топирамата (по меньшей мере 81 % от дозы) и его метаболитов у человека являются почки. Около 66 % дозы 14С-топирамата выделяется в неизмененном виде с мочой в течение 4 дней. При применении 50 мг и 100 мг топирамата 2 раза в сутки средний почечный клиренс составляет около 18 мл/мин и 17 мл/мин соответственно, что свидетельствует о канальцевой реабсорбции топирамата в почках. Эти данные согласуются с результатами исследований на крысах, которым топирамат применяли одновременно с пробенецидом и наблюдали существенное повышение почечного клиренса топирамата. После перорального применения плазменный клиренс препарата составляет 20-30 мл/мин.

Линейность. Топирамат имеет низкую межсубъектную вариабельность концентраций в плазме крови, поэтому его фармакокинетические свойства являются предсказуемыми. Фармакокинетика топирамата является линейной, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой «концентрация-время» увеличивается дозопропорционально после применения доз в диапазоне от 100 мг до 400 мг здоровым добровольцам. У пациентов с нормальной функцией почек равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 4-8 дней. Значение Сmax после многократного перорального применения 100 мг топирамата 2 раза в сутки здоровым добровольцам составляет 6,76 мкг/мл. После многократного приема доз по 50 и 100 мг 2 раза в сутки средний период полувыведения топирамата из плазмы крови составляет приблизительно 21 час.

Одновременное применение с другими противоэпилептическими лекарственными средствами. Многократное применение топирамата в дозах от 100 до 400 мг 2 раза в сутки одновременно с фенитоином или карбамазепином демонстрирует дозопропорциональный рост концентрации топирамата в плазме крови.

Нарушение функции почек. У больных с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (СLCR £ 70 мл/мин). Как следствие, для заданной дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек ожидаются более высокие равновесные концентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Пациентам с известными нарушениями функций почек может потребоваться больше времени для достижения равновесных концентраций после приема каждой дозы. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функций почек рекомендуется половина от обычной начальной и поддерживающей доз. Топирамат эффективно выводится из плазмы крови путем гемодиализа. Удлиненное время гемодиализа может вызвать снижение концентрации топирамата ниже уровня, необходимого для поддержания противосудорожного эффекта. Во избежание быстрых снижений концентрации топирамата в плазме крови во время гемодиализа может потребоваться дополнительная доза. При подборе дозы следует учитывать: 1) продолжительность диализного периода; 2) скорость клиренса диализной системы, используемой; 3) значение почечного клиренса топирамата у пациента, находящегося на диализе.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функций печени от средней до тяжелой степени клиренс топирамата снижается в среднем до 26%. Поэтому пациентам с нарушениями функции печени топирамат следует применять с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста, не имеющих заболеваний почек, плазменный клиренс топирамата не меняется.

Фармакокинетика у детей в возрасте до 12 лет.

Фармакокинетические свойства топирамата у детей, как и у взрослых, выявленные при изучении дополнительной терапии, имеют линейный характер с дозонезависимым клиренсом и постоянными уровнями концентрации в плазме крови, которые повышаются пропорционально дозе. Однако дети имеют более высокий уровень клиренса и более короткий период полувыведения. Следовательно, уровни концентрации топирамата в плазме крови для одних и тех же доз в миллиграммах на 1 кг массы тела могут быть ниже для детей по сравнению с таковыми у взрослых. Как и у взрослых, противоэпилептические лекарственные средства, которые индуцируют печеночные ферменты, уменьшают стабильные уровни концентрации топирамата в плазме крови.

Монотерапия для лечения взрослых и детей старше 6 лет с парциальными эпилептическими приступами с или без вторично генерализованных приступов и с первично генерализованными тонико-клоническими приступами.

Дополнительная терапия для лечения взрослых и детей в возрасте от 2 лет с парциальными эпилептическими приступами с или без вторично генерализованных приступов, или с первично генерализованными тонико-клоническими приступами и лечение при приступах, ассоциированных с синдромом Леннокса-Гасто.

Профилактика приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки возможностей альтернативного лечения.

Топирамат не рекомендован для лечения острых состояний.

Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

Профилактика мигрени:

во время беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

у женщин репродуктивного возраста, которые не используют высокоэффективные средства контрацепции (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Эпилепсия:

в период беременности, если нет соответствующего альтернативного лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

у женщин репродуктивного возраста, которые не используют высокоэффективные средства контрацепции. Единственным исключением являются женщины, для которых нет соответствующей альтернативы, но которые планируют беременность и полностью проинформированы о рисках приема топирамата во время беременности (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Влияние топирамата на другие противоэпилептические препараты.

Одновременный прием топирамата и других противоэпилептических препаратов (фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, примидона) не влияет на значение их постоянных концентраций в плазме крови, за исключением отдельных больных, у которых одновременный прием топирамата и фенитоина может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента (CYP2C19). У каждого больного, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы интоксикации, необходимо контролировать уровень фенитоина в плазме крови.

Исследование фармакокинетических взаимодействий у пациентов с эпилепсией показало, что добавление топирамата к ламотриджину не влияет на показатель постоянной концентрации ламотриджина в плазме крови при дозах топирамата от 100 до 400 мг в сутки. Кроме того, не было выявлено изменений в показателях постоянной концентрации топирамата в плазме крови в течение или после отмены лечения ламотриджином (средняя доза - 327 мг в сутки).

Топирамат ингибирует фермент CYP2C19 и может интерферировать с другими веществами, которые метаболизируются этим ферментом (например с диазепамом, имипрамином, моклобемидом, прогуанилом, омепразолом).

Влияние других противоэпилептических препаратов на лекарственное средство Топиромакс.

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации топирамата в плазме крови. Добавление (или отмена) фенитоина или карбамазепина к лечению топирамактом может потребовать изменения доз последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необходимого терапевтического эффекта.

Добавление (или отмена) вальпроевой кислоты не вызывает терапевтически значимых изменений концентрации топирамата в плазме и, соответственно, не требует изменения доз топирамата.

Влияние фенобарбитала и примидона на концентрацию топирамата не исследовали.

Таблица 1.

« = отсутствие влияния (изменение ≤ 15 %);

** = повышение концентрации у отдельных пациентов;

¯ = снижение концентрации в плазме крови;

НД = не исследовались;

ПЭП = противоэпилептический препарат.

Другие лекарственные взаимодействия.

Дигоксин. Известно, что во время исследований с применением однократной дозы площадь под кривой «концентрация-время» дигоксина в плазме крови (AUC) при одновременном приеме топирамата уменьшалась на 12 %. Клиническое значение этого наблюдения не выяснено. При назначении или отмене топирамата пациентам, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделять регулярному мониторированию концентрации дигоксина в сыворотке крови.

Средства, угнетающие центральную нервную систему (ЦНС). Последствия одновременного применения топирамата с алкоголем или другими веществами, угнетающими функции ЦНС, не изучали. Не рекомендуется принимать топирамат одновременно с употреблением алкоголя и препаратами, которые вызывают угнетение функции ЦНС.

Препараты зверобоя (Hypericum perforatum). При одновременном применении топирамата и препаратов зверобоя существует вероятность возникновения риска уменьшения плазменных концентраций топирамата и соответственно - снижение эффективности. Но клинических исследований этого потенциального взаимодействия не проводили.

Системные гормональные контрацептивы. Клиническое значение наблюдаемых изменений неизвестно. У пациенток, принимающих системные гормональные контрацептивы с лекарственным средством Топиромакс следует учитывать возможность снижения эффективности контрацепции и усиления прорывных кровотечений. Пациенток следует попросить сообщать о любых изменениях в характере кровотечений. Эффективность контрацепции может снижаться даже при отсутствии прорывных кровотечений. Женщинам, которые применяют системные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать также использовать барьерный метод контрацепции.

Препараты лития. Известно, что у здоровых добровольцев наблюдалось снижение (до 18 %) AUC лития во время одновременного применения топирамата в дозе 200 мг в сутки. У пациентов с биполярными расстройствами фармакокинетика лития оставалась неизмененной во время одновременного лечения топираматом в дозах 200 мг в сутки, тогда как при применении топирамата в дозах 600 мг в сутки наблюдалось увеличение AUC лития до 26 %. Рекомендуется проводить мониторинг уровня лития при одновременном применении с топираматом.

Рисперидон. Известно, что исследования взаимодействия, которые проводили с применением разовых доз с участием здоровых добровольцев и многократных доз с участием пациентов с биполярными расстройствами, показали схожие результаты. При одновременном применении с топираматом в возрастающих дозах 100, 250 и 400 мг в сутки наблюдалось снижение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) рисперидона, назначенного в дозах 1-6 мг в сутки, до 16 % и 33 % для дозировок 250 и 400 мг топирамата в сутки соответственно. Однако различия в AUC для общих активных метаболитов при применении только рисперидона или в комбинации с топираматом не являются статистически значимыми. Наблюдались минимальные изменения в фармакокинетике активных метаболитов (рисперидон + 9-гидроксирисперидон), и никаких изменений не наблюдалось относительно 9-гидроксирисперидона. Также не наблюдались клинически значимые изменения в фармакокинетике активных метаболитов как рисперидона, так и топирамата. После дополнения топирамата (250-400 мг в сутки) к терапии рисперидоном (1-6 мг в сутки) наблюдалось повышение частоты проявлений побочных реакций по сравнению с периодом лечения до включения топирамата (90 % и 54 % соответственно). Самыми частыми побочными реакциями после включения топирамата к лечению рисперидоном были: сонливость, парестезии и тошнота.

Гидрохлоротиазид. Известно, что в исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций гидрохлоротиазида (25 мг каждые 24 часа) и топирамата (96 мг каждые 12 часов) при монотерапии и одновременном применении. Результаты исследования показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида показатели Cmax и AUC топирамата увеличиваются на 27% и 29% соответственно. Клиническое значение этих изменений неизвестно. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать корректировки дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значительным изменениям при сопутствующей терапии топираматом. Исследования показали снижение уровня калия в сыворотке крови при применении топирамата или гидрохлоротиазида, которое было более существенным при применении топирамата и гидрохлоротиазида в комбинации.

Метформин.

В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций метформина и топирамата в плазме крови при монотерапии метформином и одновременном применении метформина и топирамата. Результаты исследования показали, что средние значения Cmax и AUC0-12h метформина увеличивались на 18% и 25% соответственно, тогда как среднее значение CL/F уменьшалось на 20% при применении метформина одновременно с топираматом. Топирамат не влиял на tmax метформина. Клиническое значение влияния топирамата на фармакокинетику метформина неизвестно. При пероральном применении клиренс топирамата из плазмы крови снижается при одновременном применении с метформином. Уровень изменения клиренса неизвестен. Клиническое значение влияния метформина на фармакокинетику топирамата неизвестно.

В случаях назначения или отмены топирамата пациентам, которые лечатся метформином, следует регулярно контролировать их диабетический статус.

Пиоглитазон.

В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций топирамата и пиоглитазона в плазме крови при монотерапии пиоглитазоном и одновременном применении пиоглитазона и топирамата. Наблюдалось снижение AUCτ,ss пиоглитазона на 15% без изменений Cmax,ss. Результат не является статистически значимым. Кроме того, наблюдалось снижение Cmax,ss и AUCτ,ss активного гидроксиметаболита на 13% и 16% соответственно и снижение Cmax,ss и AUCτ,ss активного кетометаболита на 60%. Клиническое значение этих результатов не установлено. При одновременном назначении пациентам топирамата и пиоглитазона необходимо регулярно контролировать их диабетический статус.

Глибенкламид. В исследовании взаимодействия у пациентов с сахарным диабетом II типа оценивали фармакокинетику равновесных концентраций глибенкламида в дозе 5 мг в сутки при монотерапии и одновременном применении с топираматом в дозе 150 мг в сутки. Наблюдалось снижение AUC24 глибенкламида на 25% при одновременном применении с топираматом. Системное влияние активных метаболитов 4-транс-гидроксиглибенкламида (М1) и 3-цис-гидроксиглибенкламида (М2) снижалось на 13 % и 15 % соответственно. Одновременное лечение глибенкламидом не влияло на равновесные концентрации топирамата.

При одновременном назначении топирамата и глибенкламида необходимо регулярно контролировать диабетический статус пациентов.

Другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, способствующие развитию нефролитиаза.

Одновременное применение топирамата и других препаратов, вызывающих возникновение нефролитиаза, может повышать риск образования конкрементов в почках. Во время лечения топираматом следует избегать применения таких препаратов, поскольку они могут вызывать физиологические изменения, которые приводят к нефролитиазу.

Вальпроевая кислота. Одновременное применение топирамата вместе с вальпроевой кислотой вызывало гипераммониемию с или без энцефалопатии у пациентов, которые хорошо переносили монотерапию указанными препаратами. В большинстве случаев симптомы исчезали после прекращения приема одного из препаратов. Указанное побочное действие не связано с фармакокинетическим взаимодействием.

Сообщали о случаях гипотермии, определенной как непроизвольное снижение температуры тела до < 35 оС, ассоциированной с одновременным применением вальпроевой кислоты и топирамата как с гипераммониемией, так и без нее. Эта побочная реакция у пациентов, которые применяют топирамат и вальпроевую кислоту одновременно, может возникнуть как в начале лечения топираматом, так и после увеличения суточной дозы.

Варфарин. Сообщалось о снижении протромбинового времени/международного нормированного отношения (ПТЧ/МНО) у пациентов, получавших топирамат в сочетании с варфарином. Поэтому МНО следует тщательно контролировать у пациентов, которые одновременно получали топирамат и варфарин.

Дополнительные исследования фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств.

Для оценки возможных вариантов фармакокинетического взаимодействия топирамата с другими лекарственными средствами были проведены дополнительные клинические исследования. Изменения показателей Cmax и AUC в результате взаимодействия приведены в таблице 2. В первой колонке указано лекарственное средство, применяемое во время сопроводительной терапии. Во второй колонке описаны изменения в концентрации лекарственного средства, применяемого во время сопроводительной терапии, при добавлении топирамата. В третьей колонке (концентрация топирамата) указано влияние одновременного применения лекарственного средства на концентрацию топирамата.

Таблица 2

Резюме результатов дополнительных клинических исследований фармакокинетических взаимодействий лекарственных средств

аВиражена в процентах изменение значения Cmax в плазме крови или AUC по сравнению с монотерапией.

« - отсутствие влияния на Cmax и AUC (не более 15% от исходных данных).

НД - не исследовалась.

*DEA - дезацетилдилтиазем, DEM - N-диметилдилтиазем.

bAUC флунаризина выросла на 14% у пациентов, принимавших только флунаризин. Увеличение влияния может быть связано с его накоплением при достижении состояния равновесных концентраций.

Программа предотвращения беременности.

Топирамат может вызвать серьезные врожденные пороки развития и задержку роста плода при его применении женщинами во время беременности.

Некоторые данные свидетельствуют о повышенном риске нарушений развития нервной системы у детей, подвергшихся воздействию топирамата внутриутробно, в отличие от детей, которые не подверглись воздействию этого лекарственного средства (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Женщины репродуктивного возраста

Перед началом лечения топираматом женщин репродуктивного возраста необходимо обследовать на беременность. Пациентка должна быть полностью проинформирована и понимать риски, связанные с применением топирамата во время беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Это включает необходимость консультации со специалистом, если женщина планирует беременность, чтобы обсудить переход на альтернативные методы лечения до прекращения контрацепции, а также немедленного обращения к специалисту, если она забеременела или считает, что может забеременеть.

Дети женского пола.

Врач, назначающий препарат, должен убедиться в том, что родители/опекуны детей женского пола, принимающих топирамат, понимают необходимость обратиться к специалисту после того, как у ребенка наступит менархе. В это время пациентке и родителям/опекунам следует предоставить исчерпывающую информацию о рисках, связанных с внутриутробным воздействием топирамата, а также о необходимости использования высокоэффективных средств контрацепции, как только это станет целесообразным. Необходимость продолжения терапии топираматом следует переоценить, а также рассмотреть альтернативные варианты лечения.

Для медицинских работников и пациентов (или родителей/опекунов) доступны образовательные материалы по этим мерам.

При необходимости быстрой отмены топирамата рекомендовано клиническое наблюдение за состоянием пациента (см. раздел «способ применения и дозы» для дополнительной информации).

Как и при применении других противоэпилептических препаратов, у некоторых пациентов может наблюдаться рост частоты приступов или появление новых типов приступов при применении топирамата. Эти явления могут быть следствием передозировки, снижения концентраций в плазме крови противоэпилептических препаратов, которые применяют одновременно, прогрессирования заболевания или парадоксальным эффектом.

Достаточная гидратация очень важна при применении топирамата для снижения риска развития нефролитиаза. Употребление достаточного количества жидкости до и во время физических нагрузок или воздействия высоких температур может уменьшить риск температурозависимых побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции»).

Олигогидроз.

Сообщали о случаях олигогидроза (уменьшение потоотделения), ассоциированные с применением топирамата. Уменьшение потоотделения и гипертермия (повышение температуры тела) могут возникать главным образом у маленьких детей, которые подвергаются воздействию высоких температур окружающей среды.

Расстройства настроения/депрессия.

Сообщали о повышении частоты случаев расстройств настроения и депрессии во время лечения топираматом.

Суицид / суицидальные мысли.

Сообщали о случаях появления суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, которые лечились противоэпилептическими препаратами по нескольким показаниям. Известно, что метаанализ плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов показал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм развития этого явления неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска в связи с применением топирамата.

Поэтому рекомендуется отслеживать признаки суицидальных мыслей и поведения пациентов с назначением соответствующего лечения. Пациентам (и лицам, которые за ними ухаживают) следует обращаться за консультацией к врачу при первом появлении суицидальных мыслей и поведения.

Нефролитиаз.

Некоторые пациенты, особенно со склонностью к нефролитиазу, могут иметь повышенный риск образования камней в почках и появления связанных с этим симптомов, таких как почечная колика, почечная боль или боль в боку. Факторами риска развития нефролитиаза являются образование камней в прошлом, нефролитиаз в семейном анамнезе, гиперкальциурия. Ни один из этих факторов риска не может в достаточной степени предвидеть возникновение камней во время приема топирамата. Кроме того, риск дополнительно повышается у пациентов, принимающих сопутствующие препараты, способствующие развитию нефролитиаза.

Нарушение функций почек.

Пациентам с нарушениями функции почек (CLCR ≤ 70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью ввиду того, что плазменный и почечный клиренсы топирамата снижены у таких пациентов. Рекомендации по дозировке пациентам с известным нарушением функции почек приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Нарушение функций печени.

Пациентам с нарушениями функции печени топирамат следует назначать с осторожностью вследствие возможности снижения клиренса топирамата.

Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома.

При применении топирамата сообщали о случаях синдрома острой миопии, ассоциированной со вторичной закрытоугольной глаукомойСимптомы включают резкое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. Офтальмологический осмотр может выявить миопию, уменьшение глубины передней камеры глаза, гиперемию (покраснение глаз) и повышенное внутриглазное давление. Также может наблюдаться мидриаз. Описанный синдром может быть связан с супрацилиарным выпотом, что вызывает смещение хрусталика и радужной оболочки и развитие вторичной закрытоугольной глаукомиЯк правило, симптомы возникали в течение первого месяца лечения топираматом. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, что редко наблюдается у пациентов в возрасте до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома, связанная с применением топирамата, наблюдалась как у детей, так и у взрослых. Лечение предусматривает скорейшую отмену топирамата и принятие соответствующих мер для снижения внутриглазного давления.

Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии соответствующего лечения может привести к серьезным осложнениям, включая постоянную потерю зрения.

Следует определить, можно ли назначать топирамат пациентам с нарушениями зрения в анамнезе.

Дефекты поля зрения.

У пациентов, получавших лечение топираматом, наблюдались дефекты поля зрения, которые не зависели от повышенного внутриглазного давления. Сообщали, что во время клинических исследований большинство таких случаев имело обратный характер и исчезало после прекращения лечения. При появлении визуальных дефектов в любое время в течение терапии следует рассмотреть необходимость отмены препарата.

Метаболический ацидоз.

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (то есть снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови ниже нормы при отсутствии респираторного алкалоза). Снижение концентрации бикарбонатов в сыворотке крови является следствием угнетения топираматом карбоангидразы в почках. В большинстве случаев снижение концентрации бикарбонатов происходит в начале приема препарата, хотя данный эффект может проявиться в любое время в течение лечения топираматом. Уровень снижения концентрации, как правило, небольшой или умеренный (в среднем на 4 ммоль/л при применении взрослым пациентам в дозе 100 мг в сутки и около 6 мг/кг массы тела в сутки при применении детям). В некоторых случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации ниже уровня 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или меры лечения, приводящие к развитию ацидоза (например заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых лекарственных средств), могут быть дополнительными факторами, усиливающими влияние топирамата на снижение концентрации бикарбонатов.

Хронический метаболический ацидоз повышает риск образования почечных камней и потенциально может привести к возникновению остеопении.

У детей хронический метаболический ацидоз может привести к замедлению роста. Влияние топирамата на осложнения, связанные с костной тканью, систематически не исследовалось ни у детей, ни у взрослых пациентов.

В зависимости от основного заболевания, при лечении топираматом рекомендуется осуществлять соответствующие исследования, включая уровень бикарбонатов в сыворотке крови. В случае наличия симптомов или признаков (например дыхание Куссмауля, одышка, анорексия, тошнота, рвота, чрезмерная утомляемость, тахикардия или аритмия), указывающих на метаболический ацидоз, рекомендуется исследование уровня бикарбонатов в сыворотке крови. При возникновении и прогрессировании метаболического ацидоза рекомендуется уменьшить дозу или прекратить применение топирамата (путем снижения дозы).

Пациентам с факторами риска появления метаболического ацидоза топирамат следует назначать с осторожностью.

Нарушение когнитивных функций.

Когнитивные нарушения при эпилепсии обусловлены многими факторами и могут быть связаны с основной причиной заболевания, непосредственно эпилепсией или противоэпилептическим лечением. В литературных источниках есть сообщения о случаях ухудшения когнитивных функций у взрослых, получавших лечение топираматом, которые требовали снижения дозы или отмены лечения препаратом. Однако существующие данные исследований влияния топирамата на когнитивные функции у детей недостаточны, связь требует дальнейшего изучения.

Гиперамонемия и энцефалопатия.

Сообщалось о гиперамонемии с энцефалопатией или без нее при лечении топираматом (см. раздел «Побочные реакции»). Риск развития гиперамонемии при применении топирамата зависит от дозы. О развитии гиперамонемии сообщают чаще, когда топирамат применяют одновременно с вальпроевой кислотой (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентам, у которых развивается непонятная вялость или изменения психического состояния, связанные с монотерапией топираматом или дополнительной терапией, рекомендуется рассмотреть вопрос о гипераммониемической энцефалопатии и определение уровня аммиака в крови.

Особенности диеты. Если у пациента во время применения топирамата уменьшается масса тела, может быть рекомендована поддерживающая диета или усиленное питание.

Препарат содержит лактозу, поэтому не рекомендован пациентам с недостаточностью лактазы, галактоземией или синдромом нарушения всасывания глюкозы или галактозы.

Беременность.

Риск связан с эпилепсией и применением противоэпилептических лекарственных средств.

Женщинам репродуктивного возраста, а особенно женщинам, планирующим беременность, и беременным женщинам, следует получить консультацию специалиста относительно потенциальных рисков для плода, вызванных как судорогами, так и противоэпилептическим лечением. При планировании беременности следует пересмотреть необходимость лечения противоэпилептическими лекарственными средствами. Женщинам, получающим противоэпилептические средства, следует избегать внезапного прекращения лечения, поскольку это может привести к обострению приступов и вызвать серьезные последствия как для женщины, так и для плода. При возможности следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку при комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами риск возникновения врожденных пороков выше.

Риск, связанный с применением топирамата. Топирамат продемонстрировал тератогенное влияние на мышей, крыс и кроликов. У крыс топирамат проникает через плацентарный барьер.

У человека топирамат проникает через плаценту, и подобные концентрации определяются в пуповине и материнской крови.

Клинические данные реестра беременностей свидетельствуют, что новорожденные, подвергшиеся внутриутробному воздействию топирамата как монотерапии, имеют:

Серьезные врожденные пороки развития и задержку роста плода

повышенный риск развития врожденных пороков (в частности врожденное расщепление губы/неба, гипоспадия и аномалии различных систем организма) вследствие применения топирамата во время и триместра беременности. Данные по беременности Североамериканского реестра противоэпилептических лекарственных средств (NAAED) указывают на почти в 3 раза выше частоту случаев возникновения пороков развития (4,3%) по сравнению с контрольной группой, которая не принимала противоэпилептических препаратов (1,4%). Данные обсервационного популяционного реестрового исследования, проведенного в Скандинавских странах, свидетельствуют о 2-3-кратном увеличении частоты серьезных врожденных пороков развития (до 9,5%) по сравнению с контрольной группой, которая не принимала ПЭП (3,0%). Кроме того, данные других исследований указывают на повышение риска тератогенных эффектов при комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами по сравнению с их применением в качестве монотерапии. Как сообщается, риск зависит от дозы; эффекты наблюдались при применении всех доз. У женщин, получавших топирамат и у которых родился ребенок с врожденными пороками развития, выявляется повышенный риск врожденных пороков развития в последующих беременностях при действии топирамата.

Увеличение частоты случаев рождения детей с малой массой (<2500 граммов) по сравнению с контрольной группой.

Увеличение частоты случаев задержки внутриутробного роста плода (SGA; определяют при массе тела новорожденного ниже 10-го процентиля с поправкой на гестационный возраст и стратификацией по полу). В Североамериканском реестре беременных, принимающих противоэпилептические препараты, риск SGA у детей женщин, получающих топирамат, составлял 18% по сравнению с 5% у детей женщин без эпилепсии, которые не получают ПЭП. Отдаленные последствия SGA младенцев не установлены.

Расстройства нервного развития

Данные двух обсервационных популяционных реестровых исследований, проведенных на основе почти одинакового набора данных в скандинавских странах, свидетельствуют о том, что распространенность расстройств аутистического спектра, интеллектуальной недостаточности или синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) у почти 300 детей, матери которых страдают эпилепсией и использовали топирамат во время беременности, была в 2-3 раза выше, чем у детей матерей с эпилепсией, которые не принимали ПЭП во время беременности. Третье обсервационное когортное исследование, проведенное в США, не выявило повышенной кумулятивной частоты этих последствий до 8-летнего возраста у примерно 1000 детей, матери которых страдают эпилепсией и использовали топирамат во время беременности, по сравнению с детьми матерей с эпилепсией, которые не получали ПЭП.

Назначение при эпилепсии. Топирамат противопоказан в период беременности, если нет соответствующего альтернативного лечения (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Женщина репродуктивного возраста должна быть полностью проинформирована о рисках применения топирамата во время беременности и понимать их. Это включает обсуждение рисков неконтролируемой эпилепсии для беременности.

Если женщина планирует беременность, следует приложить усилия для перехода на соответствующее альтернативное лечение до отмены контрацепции.

Если женщина забеременела во время приема топирамата, ее следует немедленно направить к специалисту для переоценки лечения топираматом и рассмотрения альтернативных вариантов лечения.

Если топирамат применяют во время беременности, пациентку следует направить к специалисту для обследования и консультирования по беременности. Следует проводить тщательный пренатальный скрининг.

Назначение для профилактики мигрени. Топирамат противопоказан для профилактики мигрени у женщин в период беременности (см. разделы «Особенности применения», «Противопоказания»).

Женщины репродуктивного возраста

Топирамат противопоказан женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют эффективные средства контрацепции. Единственным исключением являются женщины с эпилепсией, для которых нет соответствующей альтернативы, но которые планируют беременность и полностью проинформированы о рисках, связанных с приемом топирамата во время беременности (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Во время лечения и по меньшей мере в течение 4 недель после прекращения лечения топираматом следует использовать по крайней мере один из высокоэффективных методов контрацепции (например, внутриматочную спираль) или две дополнительные формы контрацепции, включая барьерный метод (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Женщинам репродуктивного возраста следует рассмотреть альтернативные методы лечения.

Перед началом лечения топираматом женщинам репродуктивного возраста следует провести тест на беременность.

Пациентка должна быть полностью проинформирована и понимать риски, связанные с применением топирамата во время беременности. Это включает необходимость консультации специалиста, если женщина планирует беременность, и немедленного обращения к специалисту, если она забеременела или считает, что может быть беременной и принимает топирамат.

Для женщин, больных эпилепсией, следует также учитывать риск неконтролируемой эпилепсии для беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Для детей женского пола см. раздел «Особенности применения».

Период кормления грудью

Известно, что во время исследований на животных было обнаружено выделение топирамата в грудное молоко. Экскрецию топирамата в грудное молоко человека не изучали во время контролируемых исследований. Ограниченные наблюдения предполагают, что топирамат проникает в грудное молоко в значительных количествах. Эффекты, которые наблюдались у новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, включают диарею, сонливость, раздражительность и неадекватное увеличение массы тела.

Поскольку большинство лекарственных средств проникает в грудное молоко, необходимо решить вопрос о целесообразности прекращения кормления грудью или прекращения приема препарата, учитывая степень его важности для матери (см. раздел «Особенности применения»).

Фертильность.

Исследования на животных не выявили вредного влияния топирамата на фертильность. Влияние топирамата на фертильность человека не установлено.

Топирамат имеет незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Топирамат действует на центральную нервную систему и может вызывать возникновение сонливости, головокружения и другие подобные симптомы. Он также может вызвать зрительные нарушения и/или помутнение зрения. Указанные побочные эффекты достаточно слабо или умеренно выражены, но могут быть потенциально опасными для пациентов, которые управляют автомобилем, или для тех, кто работает с техникой, особенно в случае, когда пациент еще не имеет индивидуального опыта применения препарата.

Лечение следует начинать с минимальной дозы, в дальнейшем постепенно подбирая эффективную дозу. Дозу препарата и уровень ее повышения следует подбирать в соответствии с эффектом лечения. Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Мониторинг концентрации топирамата в плазме крови не является необходимым для оптимизации лечения препаратом. В редких случаях для достижения оптимального клинического эффекта лечения сопроводительная терапия фенитоином с топираматом может потребовать корректировки дозы фенитоина. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина во время сопроводительной терапии топираматом может потребовать корректировки дозы препарата.

Противоэпилептические препараты, включая топирамат, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность возникновения приступов и повышения частоты приступов независимо от наличия случаев приступов или эпилепсии в анамнезе. Суточные дозы снижать на 50-100 мг с недельным интервалом у взрослых больных эпилепсией и на 25-50 мг у взрослых, получавших топирамат в дозах до 100 мг в сутки для профилактики мигрени. Детям отмену топирамата проводить постепенно в течение 2-8 недель.

Дети женского пола, женщины репродуктивного возраста.

Лечение топираматом должно быть начато и контролироваться врачом, который имеет опыт лечения эпилепсии или мигрени.

У детей женского пола, женщин репродуктивного возраста следует рассмотреть альтернативные варианты лечения. Потребность в лечении топираматом в этих группах населения должна пересматриваться как минимум раз в год (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Эпилепсия.

Монотерапия.

При отмене сопутствующих противоэпилептических препаратов с целью перехода на монотерапию топираматом необходимо учитывать возможное влияние этого шага на частоту приступов. Если из соображений безопасности нет необходимости в срочной отмене сопутствующих противоэпилептических средств, рекомендуется последовательное уменьшение их дозы примерно на одну треть от предыдущей дозы в течение 2 недель. После прекращения приема лекарственных средств со свойствами индукторов ферментов, отвечающих за метаболизм лекарственных средств, уровни топирамата увеличиваются. В таких ситуациях при наличии клинических показаний дозу топирамата можно снизить.

Взрослые. Дозу следует титровать в зависимости от клинического ответа. Лечение следует начинать с приема 25 мг топирамата на ночь в течение недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 25-50 мг с недельным или двухнедельным интервалом и принимать ее за два приема. Если пациент не успевает приспособиться к увеличению дозы, можно применить менее значительные увеличения дозы или большие интервалы между увеличениями.

Рекомендуемый уровень начальной целевой дозы лекарственного средства Топиромакс при монотерапии у взрослых - от 100 мг до 200 мг в сутки, распределенную на 2 приема, а максимальная рекомендуемая доза составляет 500 мг в сутки. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии хорошо переносят монотерапию лекарственным средством Топиромакс в дозе 1000 мг в сутки. Указанные рекомендации по дозировке могут быть пригодными для всех взрослых пациентов, включая пациентов пожилого возраста, при отсутствии у них заболеваний почек.

Дети в возрасте от 6 лет.

Дозу для детей следует титровать в зависимости от клинического ответа. Лечение детей в возрасте от 6 лет следует начинать с приема 0,5-1 мг/кг массы тела топирамата на ночь в течение первой недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 0,5-1 мг/кг массы тела в сутки с недельным или двухнедельным интервалом; суточную дозу можно разделять на 2 приема. Если ребенок не может приспособиться к режиму подбора дозы, можно применить менее значительное увеличение дозы или более длительные интервалы между увеличениями.

Рекомендуемый уровень начальной целевой дозы лекарственного средства Топиромакс при монотерапии у детей в возрасте от 6 лет составляет 100 мг в сутки в зависимости от клинического ответа (около 2 мг/кг массы тела в сутки для детей в возрасте 6-16 лет). В случае необходимости применения меньших доз следует принимать другие препараты топирамата с возможностью такой дозировки.

Дополнительная терапия эпилепсии (парциальные приступы с наличием или отсутствием вторичной генерализации, первичные генерализованные тонико-клонические приступы или приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса-Гасто).

Взрослые. Лечение начинается с приема 25-50 мг препарата на ночь в течение недели. Были сообщения о применении более низких начальных доз, однако они не изучались систематически. В дальнейшем с недельным или двухнедельным интервалом дозу можно увеличивать на 25-50 мг и разделять ее на 2 приема. При подборе дозы необходимо руководствоваться терапевтическим эффектом. У некоторых пациентов эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз в сутки.

Минимальная эффективная доза - 200 мг. Поддерживающая доза составляет от 200 до 400 мг в сутки, принимать в два приема.

Приведенные рекомендации по дозировке могут быть пригодными для всех взрослых пациентов, включая людей пожилого возраста, при условии отсутствия у них заболеваний почек (см. раздел «Особенности применения»).

Дети в возрасте от 2 лет.

Рекомендуемая суточная доза лекарственного средства Топиромакс для дополнительной терапии составляет в среднем 5-9 мг/кг массы тела, распределенная на 2 приема. Лечение начинать с подбора дозы путем приема 25 мг (или меньше, принимая за основу дозировку 1-3 мг/кг массы тела в сутки) на ночь в течение недели. В дальнейшем с недельным или двухнедельным интервалом дозу можно увеличивать на 1-3 мг/кг массы тела в сутки и принимать ее в два приема до достижения терапевтического эффекта. При подборе дозы следует руководствоваться терапевтическим эффектом. Известно, что в клинических исследованиях хорошо зарекомендовала себя доза 30 мг/кг массы тела в сутки.

Мигрень.

Взрослые.

Для профилактики приступов мигрени у взрослых рекомендуемая суточная доза топирамата составляет 100 мг, распределенная на 2 приема. Следует начинать с приема 25 мг вечером в течение недели. В дальнейшем дозу увеличивать на 25 мг в сутки с интервалом в неделю после каждого повышения дозы. Можно применить менее значительное увеличение дозы или более длительные интервалы между увеличениями, если пациент плохо переносит указанный режим подбора дозы.

У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе топирамата 50 мг. Известно, что в клинических исследованиях пациенты получали суточные дозы топирамата до 200 мг в сутки. Такая дозировка может быть эффективной для некоторых пациентов, однако рекомендуется назначать его с осторожностью вследствие предотвращения повышения частоты возникновения побочных эффектов. При подборе дозы следует руководствоваться терапевтической эффективностью.

Особые группы пациентов.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек (CLCR ≤ 70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью, поскольку плазменный и почечный клиренс топирамата у таких пациентов снижен. Таким пациентам необходимо больше времени для достижения стабилизации состояния после приема каждой дозы. Рекомендуется половина обычной начальной и поддерживающей дозы.

Топирамат выводится из плазмы крови во время гемодиализа. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности в дни проведения гемодиализа рекомендуется применять дополнительную дозу топирамата, которая составляет примерно половину суточной дозы. Дополнительную дозу следует распределить на 2 приема и применить перед началом процедуры гемодиализа и после завершения процедуры. Дополнительная доза может варьировать в зависимости от характеристик оборудования для проведения гемодиализа, которое используется.

Нарушение функции печени. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени топирамат следует назначать с осторожностью, учитывая сниженный клиренс топирамата.

Пациенты пожилого возраста. Для лечения пациентов пожилого возраста нет необходимости в коррекции дозы при отсутствии у них нарушений функции почек.

Дети

Монотерапия эпилепсии. Применять детям от 6 лет.

Дополнительная терапия (парциальные приступы с или без вторичной генерализации, первичные генерализованные тонико-клонические приступы или приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса-Гасто). Применять детям в возрасте от 2 лет.

Мигрень. Топирамат не рекомендован для лечения или профилактики мигрени у детей из-за недостаточности данных по безопасности и эффективности.

Сообщалось о случаях передозировки топираматом.

Симптомы и признаки передозировки: судороги, сонливость, нарушение речи и зрения, диплопия, нарушение мышления, нарушение координации, летаргия, ступор, артериальная гипотензия, боль в животе, ажитация, головокружение и депрессия. В большинстве случаев клинические проявления не были тяжелыми, но были зарегистрированы летальные случаи вследствие передозировки при применении в комбинации нескольких лекарственных средств, включая топирамат.

Передозировка топирамата может вызывать тяжелый метаболический ацидоз (см. «Особенности применения»).

Лечение. При острой передозировке топирамата, если с момента приема прошло немного времени, необходимо сразу промыть желудок или спровоцировать рвоту. В ходе исследования in vitro было установлено, что активированный уголь адсорбирует топирамат. При необходимости проводить симптоматическую терапию пациентам рекомендуется употреблять много жидкости. Эффективным путем выведения топирамата из организма является гемодиализ.

Наиболее частыми побочными реакциями являются анорексия, снижение аппетита, брадифрения, депрессия, нарушение экспрессивной речи, бессонница, нарушение координации движений, нарушение концентрации внимания, головокружение, дизартрия, искажение вкуса, гипестезия, летаргия, нарушение памяти, нистагм, парестезия, сонливость, тремор, диплопия, размытость зрения, диарея, тошнота, усталость, раздражительность и уменьшение массы тела.

По частоте нежелательные реакции классифицированы следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000) и неизвестно (не может быть установлено из доступных данных).

Инфекции и инвазии: очень часто - назофарингит*.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия; нечасто - эозинофилия, лейкопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения; редко - нейтропения*.

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность; неизвестно - аллергический отек*.

Нарушения метаболизма и питания: часто - анорексия, снижение аппетита; нечасто - гипокалиемия, метаболический ацидоз, повышение аппетита, полидипсия; редко - гиперхлоремический ацидоз, гиперамонемия*, гиперамонемическая энцефалопатия*.

Психические нарушения: очень часто - депрессия; часто - брадифрения, бессонница, нарушение экспрессивной речи, тревожность, спутанность сознания, дезориентация, агрессия, нарушение настроения, взволнованность, перепады настроения, депрессивное настроение, злость, необычное поведение; нечасто - суицидальные мысли, попытка самоубийства, галлюцинации, психотические нарушения, слуховые галлюцинации, зрительные галлюцинации, апатия, нарушение спонтанной речи, нарушение сна, аффективная лабильность, снижение либидо, беспокойство, плач, дисфемия, эйфорическое настроение, паранойя, персеверация, паническая атака, плаксивость, нарушение способности читать, первичная бессонница, уплощение эмоционального аффекта, необычное мышление, потеря либидо, равнодушие, интрасомническое расстройство, отвлечение, раннее пробуждение, панические реакции, приподнятое настроение; редко - мания, расстройства панического типа, ощущение отчаяния*, гипомания.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, парестезии, сонливость; часто - нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, амнезия, когнитивные расстройства, нарушение умственной деятельности, расстройства психомоторных функций, конвульсии, нарушение координации, тремор, летаргия, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение равновесия, дизартрия, интенционный тремор, седация; нечасто - угнетение сознания, большой эпилептический приступ, дефект поля зрения, комплексные парциальные приступы, нарушение речи, психомоторная гиперактивность, синкопе, сенсорные нарушения, слюнотечение, гиперсомния, афазия, повторяемость речи, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, плохое качество сна, ощущение жжения, нарушение чувствительности, паросмия, мозжечковый синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агезия, дисграфия, дисфазия, периферическая нейропатия, пресинкопе, дистония, ощущение «ползания мурашек»; редко - апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на раздражители.

Со стороны органов зрения: часто - диплопия, затуманивание зрения, расстройства зрения; нечасто - снижение остроты зрения, скотома, острая миопия*, необычные ощущения в глазах*, сухость глаз, фотофобия, блефароспазм, усиление слезоотделения, фотопсия, мидриаз, пресбиопия; редко - односторонняя слепота, кратковременная слепота, глаукома, нарушение аккомодации, измененное визуальное восприятие глубины, мерцающая скотома, отек век*, ночная слепота, амблиопия; неизвестно - закрытоугольная глаукома*, макулопатия*, расстройства движения глаз*, отек конъюнктивы*, увеит.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: часто - вертиго, тинит, боль в ушах; нечасто - глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная глухота, ощущение дискомфорта в ушах, нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - брадикардия, синусовая брадикардия, пальпитация.

Со стороны сосудов: нечасто - приливы, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, гипертермия; редко - феномен Рейно.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто - диспноэ, эпистаксис, заложенность носа, ринорея, кашель*; нечасто - диспноэ при физической нагрузке, параназальная синусовая гиперсекреция, дисфония.

Со стороны пищеварительного тракта: очень часто - тошнота, диарея; часто - рвота, запор, боль в верхней части живота, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, ощущение дискомфорта в желудке, парестезия слизистой оболочки полости рта, гастрит, дискомфорт в животе; нечасто - панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в нижней части живота, гипестезия слизистой оболочки полости рта, кровоточивость десен, вздутие живота, ощущение дискомфорта в эпигастрии, боль при пальпации живота, гиперсекреция слюны, боль в полости рта, запах изо рта, глосодиния.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко - гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - алопеция, зуд, сыпь; нечасто - ангидроз, гипестезия лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулярные высыпания, обесцвечивание кожи, аллергический дерматит, отек лица; редко - синдром Стивенса-Джонсона*, мультиформная эритема*, необычный запах кожи, периорбитальный отек*, локализованная крапивница; неизвестно - токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, мышечные спазмы, миалгия, мышечные подергивания, мышечная слабость, мышечно-скелетная боль в грудной клетке; нечасто - отек суставов*, мышечно-скелетная скованность, боль в боку, мышечная утомляемость; редко - ощущение дискомфорта в конечностях*.

Со стороны мочевыводящей системы: часто - дизурия, нефролитиаз, частое мочеиспускание (поллакиурия), нефрокальциноз*; нечасто - конкременты в моче, гематурия, недержание мочи, инконтиненция, позывы к мочеиспусканию, почечная колика, почечная боль; редко - камни в мочевыводящих путях, почечноканальцевый ацидоз*.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - эректильная дисфункция, половая дисфункция.

Общие нарушения: очень часто - повышенная утомляемость; часто - пирексия, астения, раздражительность, расстройства походки, необычные ощущения, недомогание; нечасто - гипертермия, ощущение жажды, гриппоподобное состояние*, вялость, похолодание конечностей, ощущение опьянения, ощущение тревожности; редко - отек лица.

Исследования: очень часто - уменьшение массы тела; часто - увеличение массы тела*; нечасто - наличие кристаллов в моче, аномальный результат теста «тандем-хода», сниженное количество лейкоцитов, увеличение уровня печеночных ферментов; редко - снижение уровня бикарбоната в крови.

Социальное поведение: редко - неспособность к обучению.

*Побичные реакции, отмеченные в постмаркетинговом периоде (спонтанные сообщения). Их частота была вычислена на основе данных клинических исследований.

Врожденные пороки развития и ограничения роста плода (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Особенности профиля безопасности у детей.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у детей в ≥ 2 раза чаще, чем у взрослых, в ходе вдвойне слепых контролируемых исследований: снижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, расстройства поведения, агрессия, апатия, первичная бессонница, суицидальные мысли, нарушение концентрации внимания, летаргия, нарушение циркадного ритма сна, плохое качество сна, усиление слезоотделения, синусовая брадикардия, необычные ощущения, нарушение походки.

Нежелательные реакции, которые наблюдались только у детей в ходе вдвойне слепых контролируемых исследований: эозинофилия, психомоторная гиперактивность, вертиго, рвота, гипертермия, пирексия и неспособность к обучению.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Топиромакс 25: по 10 таблеток в блистере; по 1 или 3 блистера в картонной пачке.

Топиромакс 100: по 10 таблеток в блистере; по 1 или 3 блистера в картонной пачке.

По рецепту.

ООО «Фарма Старт», Украина.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8.

В случае возникновения побочных эффектов и вопросов по безопасности применения лекарственного средства просим обращаться в отдел фармаконадзора ООО «АСИНО УКРАИНА» по адресу: бульвар Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124, тел/факс: +38 044 281 2333.