Инструкция Топирамин таблетки покрытые оболочкой 100 мг флакон №100

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ТОПИРАМИН

(TOPIRAMIN)

Состав:

действующее вещество: топирамат;

1 таблетка содержит топирамата 25 мг или 100 мг или 200 мг;

другие составляющие: коповедон, лактозы моногидрат, натрия крахмальгликолят (тип А), магния стеарат, кремния диоксид коллоидный;

состав оболочки Опадри II белая (для дозировки 25 мг): гидроксипропилметилцеллюлоза, диоксид титана (Е 171), полидекстроза, триэтилцитрат, полиэтиленгликоль;

состав оболочки Опадри II желтая (для дозировки 100 мг): спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), макрогол, тальк, железа оксид желтый (Е 172);

состав оболочки Опадри II розовая (для дозировки 200 мг): спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), макрогол, тальк, железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 25 мг: белого цвета, круглые, покрытые оболочкой, с оттиском «Т» с одной стороны и с оттиском «25» с другой;

таблетки 100 мг: желтого цвета, круглые, покрытые оболочкой, с оттиском "Т" с одной стороны и с оттиском "100" с другой;

таблетки 200 мг: темно-розового цвета, круглые, покрытые оболочкой, с оттиском "Т" с одной стороны и с оттиском "200" с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоэпилептические средства. Топирамат. Код ATX N03A X11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Топирамат относится к классу сульфаматзамещенных моносахаридов. Точный механизм, по которому топирамат оказывает противосудорожное и профилактическое действие против мигрени, неизвестен. Электрофизиологические и биохимические исследования на культурах нейронов выявили три свойства, которые могут быть связаны с противоэпилептической эффективностью топирамата.

Топирамат блокирует натриевые каналы и ингибирует возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает частоту активации ГАБАА-рецепторов -аминобутиратом (ГАБА), а также увеличивает способность ГАБА индуцировать поток ионов хлора в нейроны, что свидетельствует о свойстве топирамата усиливать активность этого ингибиторного нейротрансмиттера. Это действие не блокируется флумазенилом, антагонистом бензодиазепина. К тому же топирамат не увеличивает продолжительности времени, когда ионные каналы являются открытыми, что отличает топирамат от барбитуратов, которые модулируют ГАБАА-рецепторы. Топирамат может модулировать бензодиазепин-нечувствительный подтип ГАБАА-рецепторов вследствие существенных различий в противоэпилептических свойствах топирамата и бензодиазепинов. Топирамат препятствует способности каината активировать подтип каината/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота) глутаматных рецепторов, но не оказывает явного влияния на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) среди подтипа NMDA -рецепторов. Эти эффекты топирамата зависят от концентрации в плазме крови в пределах от 1 мкмоль до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль.

Кроме того, топирамат ингибирует активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этот фармакологический эффект топирамата значительно уступает соответствующему показателю ацетазоламида – известному ингибитору карбоангидразы, поэтому эта активность топирамата не считается основным компонентом его противоэпилептической активности.

Фармакокинетика.

Фармакокинетический профиль топирамата по сравнению с другими противоэпилептическими лекарственными средствами характеризуется длительным периодом полувыведения из плазмы крови, линейностью фармакокинетики, преимущественно почечным клиренсом, отсутствием существенного связывания с белками крови и отсутствием клинически значимых активных метаболитов.

Топирамат не является мощным индуктором ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, его можно применять независимо от еды, рутинный мониторинг концентраций топирамата в плазме крови не нужен. Клинические исследования не показали достоверной связи между концентрациями в плазме крови и эффективностью или побочными реакциями.

Всасывание.

Топирамат быстро и эффективно всасывается. При пероральном применении 100 мг топирамата здоровым добровольцам средняя пиковая концентрация в плазме крови (Сmах)

1,5 мкг/мл достигалась в течение 2-3 часов (Тmах). После перорального применения топирамата с радиоактивной меткой и оценки радиоактивности мочи было установлено, что средний уровень всасывания пероральной дозы 100 мг 14 С топирамата составляет по меньшей мере 81%. Пища не оказывает клинически важного влияния на биодоступность топирамата.

Деление.

С белками плазмы крови связывается 13-17% топирамата. Показано, что участок слабой способности связываться с топираматом в/на эритроцитах достигает порога насыщения при концентрациях в плазме крови более 4 мкг/мл. Объем распределения изменяется обратно пропорционально дозе. После однократного приема дозы от 100 до 1200 мг значение среднего воображаемого объема распределения составляет 0,80-0,55 л/кг. Величина объема распределения зависит от пола: у женщин она составляет примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, связывающих с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин; данная разница не клинически важна.

Метаболизм.

У здоровых добровольцев топирамат преимущественно не подвергается метаболизму (~20%). Но у пациентов, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами с известными свойствами индуцировать ферменты, отвечающие за метаболизм лекарственных средств, метаболизм топирамата повышался до 50%. Из плазмы крови, мочи и фекалий человека было выделено и идентифицировано 6 метаболитов, образованных путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронидаций. Каждый из этих метаболитов составлял менее 3% общей радиоактивности мочи после применения 14С-топирамата. Исследования двух метаболитов, сохранивших большинство структуры топирамата, обнаружили, что они обладают небольшим или совсем не оказывают противосудорожного действия.

Вывод.

Основным путем выведения неизмененного топирамата (не менее 81% дозы) и его метаболитов у человека являются почки. Около 66% дозы 14С топирамата выделяется в неизмененном виде с мочой в течение 4 дней. При применении 50 мг и 100 мг топирамата 2 раза в сутки средний клиренс почек составляет около 18 мл/мин и 17 мл/мин соответственно, что свидетельствует о канальцевой реабсорбции топирамата в почках. Эти данные согласуются с результатами исследований на крысах, которым топирамат применяли одновременно с пробенецидом и наблюдали существенное повышение почечного клиренса топирамата. После перорального применения плазменный клиренс составляет 20-30 мл/мин.

Топирамат имеет низкую межсубъектную вариабельность концентраций в плазме крови, поэтому его фармакокинетические свойства предсказуемы. Фармакокинетика топирамата линейна, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой «концентрация-время» увеличивается дозопропорционально после применения доз в диапазоне от 100 мг до 400 мг здоровым добровольцам. У пациентов с нормальной почечной функцией равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 4-8 дней. Значение Сmax после многократного перорального применения 100 мг топирамата 2 раза в день здоровым добровольцам составляет 6,76 мкг/мл. После многократного приема доз по 50 и 100 мг 2 раза в сутки средний период полувыведения топирамата из плазмы крови составляет примерно 21 час.

Многократное применение топирамата в дозах от 100 до 400 мг 2 раза в сутки одновременно с фенитоином или карбамазепином демонстрирует дозопропорциональный рост концентрации топирамата в плазме крови.

У больных с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (СLCR ≤ 70 мл/мин). Как следствие, для заданной дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек ожидаются более высокие равновесные концентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией. Пациентам с известными нарушениями функций почек может потребоваться больше времени для достижения равновесных концентраций после приема каждой дозы. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функций почек рекомендуется половина обычной начальной и поддерживающей доз.

Топирамат эффективно выводится из плазмы крови путем гемодиализа. Продолжительное время гемодиализа может привести к снижению концентрации топирамата ниже уровня, необходимого для поддержания противосудорожного эффекта. Во избежание быстрых снижений концентрации топирамата в плазме крови во время гемодиализа может потребоваться дополнительная доза. При отборе следует учесть: 1) длительность диализного периода; 2) скорость используемой клиренса диализной системы; 3) значение почечного клиренса топирамата у пациента, находящегося на диализе.

У пациентов с нарушениями функций печени от средней до тяжелой степени клиренс топирамата снижается в среднем до 26%. Поэтому пациентам с нарушениями функции печени следует применять топирамат с осторожностью.

У пациентов пожилого возраста, не имеющих заболеваний почек, плазменный клиренс топирамата не меняется.

Дети (до 12 лет).

Фармакокинетика топирамата у детей, как и у взрослых, которым применяют топирамин в качестве дополнительной терапии, линейна, с клиренсом, независимым от дозы и с равновесными концентрациями в плазме крови, которые повышаются пропорционально дозе. Однако дети имеют более высокий уровень клиренса и более короткий период полувыведения. Следовательно, концентрации топирамата в плазме крови для одних и тех же доз в расчете на килограмм массы тела могут быть ниже для детей по сравнению с взрослыми. Как и у взрослых, противоэпилептические лекарственные средства, индуцирующие печеночные ферменты, уменьшают равновесные концентрации топирамата в плазме крови.

Клинические свойства.

Показания.

Как монотерапия для лечения взрослых и детей от 6 лет с парциальными приступами с или без вторично генерализованных приступов и первично генерализованных тонико-клонических приступов.

Как дополнительная терапия для лечения взрослых и детей от 2 лет с парциальными приступами с или без вторично генерализованных приступов и первично генерализованных тонико-клонических приступов и лечения приступов, ассоциированных с синдромом Леннокса-Гасто.

Для профилактики приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки возможностей альтернативного лечения. Топирамат не рекомендован для лечения острых состояний.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Профилактика мигрени у беременных и женщин репродуктивного возраста, если они не применяют эффективные методы контрацепции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Воздействие топирамата на другие противоэпилептические препараты.

Сочетание приема топирамата с лечением другими противоэпилептическими препаратами (фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, фенобарбиталом, примидоном) не влияет на значение их равновесных концентраций в плазме крови, за исключением отдельных пациентов, у которых одновременное применение топирамата и фенитоина может с крови. Это может быть связано с подавлением специфической полиморфной изоформы фермента (CYP2C19). Таким образом, у каждого пациента, принимающего фенитоин и имеющего клинические признаки или симптомы интоксикации, необходимо контролировать уровень фенитоина в плазме крови.

Исследование фармакокинетических взаимодействий у пациентов, больных эпилепсией, показало, что одновременное применение топирамата в дозах от 100 до 400 мг/сут с ламотриджином не влияет на равновесные концентрации ламотриджина в плазме крови. Кроме того, не было обнаружено изменений в равновесных концентрациях топирамата в плазме крови во время или после отмены лечения ламотриджином (средняя доза – 327 мг/сут).

Топирамат ингибирует фермент CYP2C19 и может взаимодействовать с другими веществами, метаболизируемыми этим ферментом (например с диазепамом, имипрамином, моклобемидом, прогуанилом, омепразолом).

Воздействие других противоэпилептических препаратов на топирамат.

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрацию топирамата в плазме крови. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина во время лечения топираматом может потребовать изменения доз последнего. Дозу следует титровать до достижения требуемого терапевтического эффекта.

Добавление или отмена вальпроевой кислоты не приводит к терапевтически значимым изменениям концентрации топирамата в плазме крови и соответственно не требует изменения доз препарата.

Результаты указанных взаимодействий представлены в таблице 1.

Таблица 1.